抗菌素藥物概論專家講座

第三十七章抗菌藥品概論第一節(jié)抗菌藥品與化學(xué)療法抗菌素藥物概論第1頁抗菌藥對病原菌含有抑制其生長繁殖或殺滅作用，用于對病原菌所致感染性疾病治療前者稱抑菌藥四環(huán)素類后者稱殺菌藥青霉素類抗菌素藥物概論第2頁抗菌譜藥品抑制或殺滅病原微生物范圍窄譜抗菌藥：如異煙肼廣譜抗菌藥：四環(huán)素、氯霉素等抗菌素藥物概論第3頁抗菌活性藥品抑制或殺滅病原微生物能力體外抗菌試驗(yàn)最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）抗菌素藥物概論第4頁化學(xué)療法（化療）用化學(xué)藥品抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞抗菌素藥物概論第5頁化療藥品抗菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗癌藥抗菌素藥物概論第6頁化療指數(shù)C.I化學(xué)藥品評價指數(shù)半數(shù)致死劑量(LD50)與病原體感染動物半數(shù)有效治療劑量(ED50)之比5%致死量(LD5)與95%有效量(ED95)之比來表示抗菌素藥物概論第7頁化療指數(shù)意義化療指數(shù)越大，表明藥品治療效果越好，對機(jī)體毒性越小，臨床應(yīng)用價值越高。抗菌素藥物概論第8頁用化療藥品治療感染性疾病過程中，要注意機(jī)體、病原微生物、抗菌藥品三者之間相互關(guān)系抗菌素藥物概論第9頁機(jī)體

不良反應(yīng)體內(nèi)過程抗微生物藥抗菌作用耐藥性病原微生物抗病能力致病作用抗菌素藥物概論第10頁合理應(yīng)用抗菌藥發(fā)揮抗菌作用調(diào)動機(jī)體抗菌能力防止和降低藥品對機(jī)體不良反應(yīng)及耐藥性產(chǎn)生抗菌素藥物概論第11頁理想抗菌藥：對病菌高度選擇性細(xì)菌對其不易產(chǎn)生耐藥性對機(jī)體毒副作用小藥動學(xué)條件優(yōu)良性狀穩(wěn)定使用方便，價格低廉抗菌素藥物概論第12頁

第二節(jié)抗菌藥作用機(jī)制干擾致病菌生化代謝過程影響其結(jié)構(gòu)和功效致使其失去生長繁殖能力抑菌或殺菌抗菌素藥物概論第13頁抗菌素藥物概論第14頁一、妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成抗菌素藥物概論第15頁細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胞漿膜外有一堅(jiān)韌而有彈性細(xì)胞壁（胞壁粘肽）粘肽生物合成份胞漿內(nèi)、胞漿膜、胞漿外三個連貫過程抗菌素藥物概論第16頁細(xì)胞壁作用維持細(xì)菌正常形態(tài)和物質(zhì)交換功效保持菌體內(nèi)高滲壓，使細(xì)菌不受外環(huán)境滲透壓改變影響抗菌素藥物概論第17頁妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成在胞漿內(nèi)抑制粘肽前體物質(zhì)核苷形成（磷霉素、環(huán)絲氨酸）胞漿膜抑制十肽聚合物形成及轉(zhuǎn)運(yùn)（萬古霉素、桿菌肽）抑制細(xì)胞膜外十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻止粘肽最終形成（

-內(nèi)酰胺類）抗菌素藥物概論第18頁細(xì)菌細(xì)胞壁缺損受菌體內(nèi)高滲透壓作用，水分不停滲透,使細(xì)菌膨脹、變形，在自溶酶作用下菌體破裂、溶解而死亡.抗菌素藥物概論第19頁抗菌素藥物概論第20頁抗菌素藥物概論第21頁抗菌素藥物概論第22頁二、影響胞漿膜通透性抗菌素藥物概論第23頁胞漿膜結(jié)構(gòu)與功效類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子組成半透膜含有滲透屏障及運(yùn)輸物質(zhì)功效保護(hù)菌體所含物質(zhì)不外漏合成粘肽前體物質(zhì)，脂多糖抗菌素藥物概論第24頁增加胞漿膜通透性與G-菌胞漿膜中磷脂結(jié)合多粘菌素B、E與真菌胞漿膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合制霉菌素、兩性霉素B通透性增加，致菌體內(nèi)氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白質(zhì)等生命主要成份外漏而死抗菌素藥物概論第25頁三、影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)合成抗菌素藥物概論第26頁（一）抑制細(xì)菌核酸合成抗菌素藥物概論第27頁1.影響葉酸代謝抑制二氫葉酸合成酶與還原酶，防礙葉酸代謝磺胺類、甲氧芐氨嘧啶葉酸是核酸合成前體，由葉酸缺乏造成核酸合成受阻，抑制細(xì)菌生長繁殖?？咕厮幬锔耪摰?8頁2.抑制細(xì)菌核酸合成：抑制DNA盤旋酶，使DNA復(fù)制受阻，造成DNA降解及細(xì)菌死亡喹諾酮類抑制RNA多聚酶，從而阻斷mRNA合成利福霉素類抗菌素藥物概論第29頁（二）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與哺乳動物基本相同細(xì)菌核蛋白體為70S（30S、50S亞基），哺乳動物為80S抗菌藥對菌體核蛋白體高度選擇性抗菌素藥物概論第30頁1.對蛋白質(zhì)合成起始、終止過程產(chǎn)生抑制作用氨基苷類2.與核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰t-RNA進(jìn)入30S亞基A位四環(huán)素類3.與核蛋白體50S亞基結(jié)合，使肽鏈形成和延伸受阻大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素抗菌素藥物概論第31頁第三節(jié)細(xì)菌反抗菌藥品耐藥性

抗菌素藥物概論第32頁天然耐藥性如綠膿桿菌對多數(shù)抗菌藥不敏感抗菌素藥物概論第33頁取得性耐藥性：細(xì)菌與藥品長久接觸而產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理、生化功效改變，形成抗藥性變異菌株對藥品敏感性下降，甚至消失，造成抗菌藥療效降低或無效可經(jīng)過染色體或質(zhì)粒而傳代，轉(zhuǎn)移，傳輸和擴(kuò)散抗菌素藥物概論第34頁耐藥性產(chǎn)生機(jī)理一、產(chǎn)生滅活抗菌藥品酶水解酶：

-內(nèi)酰胺酶使青霉素類和頭孢菌素類

-內(nèi)酰胺環(huán)水解而滅活抗菌素藥物概論第35頁合成酶（鈍化酶）：氨基甙類耐藥G-桿菌產(chǎn)生此種酶作用于氨基苷類-NH2上乙酰轉(zhuǎn)移酶，使其乙酰化失效作用于-OH上磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶，使其磷酸化及腺苷化失效抗菌素藥物概論第36頁二、菌體原始靶位結(jié)構(gòu)改變30S亞基蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，而耐藥氨基苷類RNA多聚酶

-亞基改變

利福平抗菌素藥物概論第37頁三、胞漿膜通透性改變G-桿菌對青霉素固有耐藥性水通道及非特異性通道功效改變，對四環(huán)素、氨基甙類攝取降低而造成抗菌作用下降抗菌素藥物概論第38頁四、細(xì)菌代謝路徑改變金霉菌屢次接觸磺胺后，本身對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)量增加，可耐藥抗菌素藥物概論第39頁第四節(jié)抗菌藥合理應(yīng)用/viewold.asp?id=1285一.嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選取藥品抗菌譜與適應(yīng)癥肝、腎功效，感染部位等抗菌素藥物概論第40頁二.預(yù)防抗菌藥不合理應(yīng)用（預(yù)防濫用）1.各種病毒、衣原體、支原體感染，抗菌藥通常無效感冒、上呼吸道感染多是病毒性，故少用2.除病情嚴(yán)重或疑為細(xì)菌感染外，發(fā)燒不明不宜用抗菌藥抗菌素藥物概論第41頁3.除局部用藥桿菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶銀外，應(yīng)盡可能防止局部使用，預(yù)防過敏及耐藥性4.劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠抗菌素藥物概論第42頁

三、抗菌藥品預(yù)防性應(yīng)用

1.心臟病患者（風(fēng)濕性、先天性、動脈硬化等）口腔、尿路及心臟手術(shù)—青霉素2.預(yù)防風(fēng)濕熱發(fā)作—芐星青霉素、普魯卡因青霉素抗菌素藥物概論第43頁3.復(fù)雜外傷，預(yù)防氣性壞疽—青霉素4.結(jié)腸手術(shù)，預(yù)防需氧菌與厭氧菌感染—甲硝唑+慶大霉素或卡那霉素5.預(yù)防接觸性感染?？咕厮幬锔耪摰?4頁四、肝、腎功效障礙患者抗菌素合理應(yīng)用1.腎功效不良患者應(yīng)用主要經(jīng)腎排瀉藥品時，應(yīng)減量或延長給藥間隔時間；對有腎毒性藥品如兩性霉素B、萬古霉素及氨基苷類防止應(yīng)用。2.慢性肝病禁用氯霉素、紅霉素；新生兒、早產(chǎn)兒禁用氯霉素?？咕厮幬锔耪摰?5頁五.抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用目標(biāo)：1.利用協(xié)同作用提升療效2.利用拮抗作用延緩或降低不良反應(yīng)3.對混合感染可擴(kuò)大抗菌范圍抗菌素藥物概論第46頁抗菌藥依據(jù)作用性質(zhì)分類Ⅰ類：繁殖期或速效殺菌劑青霉素、頭孢菌素類Ⅱ類：靜止期殺菌劑氨基甙類、多粘菌素類Ⅲ類：速效抑菌劑四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素Ⅳ類：慢效抑菌劑磺胺類抗菌素藥物概論第47頁聯(lián)適用藥四種表現(xiàn)無關(guān)作用增強(qiáng)作用相加作用拮抗作用抗菌素藥物概論第48頁聯(lián)適用藥中相互作用Ⅰ類和Ⅱ類適用獲增強(qiáng)作用青霉素與鏈霉素或慶大霉素適用Ⅰ類和Ⅲ類適用出現(xiàn)拮抗作用青霉素與四環(huán)素及氯霉素速效抑菌藥使細(xì)菌快速處于靜止態(tài)抗菌素藥物概論第49頁聯(lián)適用藥適應(yīng)癥病因未明嚴(yán)重感染單一抗菌藥不能控制混合感染及嚴(yán)重感染長久用藥產(chǎn)生耐藥性者其它治療隱球菌腦膜炎，適用兩性霉素B及氟胞嘧啶抗菌素藥物概論第50頁第五節(jié)抗生素不良反應(yīng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心匯報(bào)指出，我國每年有１９．２萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中抗生素所造成占２／３以上?？咕厮幬锔耪摰?1頁1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)氨基甙類損害第八對腦神經(jīng)，引發(fā)耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G可致神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制。氯霉素、環(huán)絲氨酸引發(fā)精神病反應(yīng)等?？咕厮幬锔耪摰?2頁2.造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)氯霉素可引發(fā)再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素、鏈霉素等有時可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥。慶大霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引發(fā)白細(xì)胞降低?？咕厮幬锔耪摰?3頁3.肝、腎毒性反應(yīng)妥布霉素偶可致轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)頭孢菌素類大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸脂酶、血膽紅素值升高。四環(huán)素類、無味紅霉素類和抗腫瘤抗生素引發(fā)肝臟損害。多粘菌素類、氨基甙類及磺胺藥可引發(fā)腎小管損害?？咕厮幬锔耪摰?4頁4.菌群失調(diào)及其它抗生素可致菌群失調(diào)，引發(fā)維生素B族和K缺乏；可引發(fā)二重感染，如偽膜性腸炎、急性出血性腸炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引發(fā)偽膜性腸炎