制藥工藝放大研究專家講座

第一節(jié)中試放大概念及影響原因制藥工藝放大研究專家講座第1頁制藥工藝放大研究專家講座第2頁制藥工藝放大研究專家講座第3頁為何要進行中試？工藝放大所產(chǎn)生影響，以及工藝放大對熱生成和熱損失率影響。熱容和Φ因子對潛在溫升影響制藥工藝放大研究專家講座第4頁工藝放大對體積和表面積影響不過，增大反應器尺寸，體積和表面積并不會以相同百分比改變。當一個化學生產(chǎn)過程進行工藝放大時，全部化學物質(zhì)量都應對應地增加。制藥工藝放大研究專家講座第5頁制藥工藝放大研究專家講座第6頁工藝放大對熱損失率影響

存在問題：體積增加量大于表面積增加量，會產(chǎn)生什么樣影響？簡單說來，在工藝放大過程中，潛在發(fā)燒量遠遠超出容器自然冷卻能力。所以，大致積反應器比小體積反應器冷卻速率慢得多?？偖a(chǎn)熱量與反應器內(nèi)物料體積有直接關(guān)系。不過，反應器自然冷卻能力卻與其表面積直接相關(guān)。*注：假設(shè)該容器沒有采取其它主動冷卻方式（冷卻夾套或冷卻盤管）。制藥工藝放大研究專家講座第7頁

當反應器內(nèi)配料溫度高于環(huán)境溫度60℃時，不一樣體積反應器冷卻速率見下表：0.30.0043233min~1.6525m3反應器1.180.016959min~2.0712.7m3反應器1.610.02343min~2.835m3反應器3.290.04721min~3.552.5m3反應器350.52min~48.41000ml燒瓶210320s~104.4100ml燒杯3855.511s~224.510ml試管熱損失*

(W/kg)冷卻速率(℃

/min)冷卻1℃所需時間(SA/V)(m-1)體積對象(*用裝有80％體積水來測量)數(shù)據(jù)起源:HarsNet制藥工藝放大研究專家講座第8頁所以，對于熱量產(chǎn)生，我們知道：反應速率（和產(chǎn)生熱量）伴隨溫度升高而增加。普通情況下，溫度每升高10K，反應速率升高1倍（對于正常合成反應來說）。分解反應速率則可能增加更多倍數(shù)（＞2）。總熱量及熱釋放率取決于反應器內(nèi)現(xiàn)有反應物料量；熱量經(jīng)過反應器表面釋放；

制藥工藝放大研究專家講座第9頁所以，伴隨反應規(guī)模擴大，產(chǎn)熱速率（與物料體積相關(guān)）將會增加，而且高于容器冷卻能力（與反應器表面積相關(guān)）。假如產(chǎn)熱速率高于熱量損失速率，反應器溫度就會升高。反應器表面冷卻速率（面積）熱量生成速率（體積）Temperature制藥工藝放大研究專家講座第10頁溫度、反應速率與自然冷卻速率關(guān)系以下列圖所表示：熱量產(chǎn)生

/V溫度對熱損失率影響熱量釋放速率熱失控熱失控冷卻速率(大致積)熱量損失

/V冷卻速率冷卻速率(小體積)T環(huán)境T臨界

(小規(guī)模)T臨界

(大規(guī)模)制藥工藝放大研究專家講座第11頁熱容影響熱容是指單位質(zhì)量物質(zhì)溫度每升高1個單位所需要熱量（假設(shè)未發(fā)生相變，壓力恒定時用CP來表示，體積恒定時用CV來表示）。為了了解熱容對化學反應過程影響，有必要定義“絕熱溫升”這個概念。絕熱意味著沒有熱量釋放到環(huán)境中去，所以，“絕熱溫升”意思就是反應物沒有任何熱量損失而出現(xiàn)溫度升高。全部反應熱都用于加熱反應物本身（絕熱溫升用△Tad來表示）。熱量沒有被環(huán)境或者反應器吸收。那么“絕熱溫升”可用下式來計算：

ΔH——反應熱(J)m——反應物質(zhì)量(g) Cp——反應物熱容(JK-1g-1)制藥工藝放大研究專家講座第12頁熱容/Φ因子影響

另外一個需要考慮原因是，反應器熱容對溫升影響；被反應器吸收熱量通慣用下式中Φ因子來表示:=反應器熱容+反應器內(nèi)各物料熱容

反應器內(nèi)各物料熱容

=1+反應器熱容

反應器內(nèi)各物料熱容

制藥工藝放大研究專家講座第13頁這可能意味著，在實際反應過程中，大約有50％熱量被用來加熱反應器了；這是個非常主要概念，因為當生產(chǎn)規(guī)模擴大時，Φ因子通常會減小。假設(shè)反應器熱容等于反應器內(nèi)各物料熱容，那么Φ＝2=1+反應器熱容

反應器內(nèi)各物料熱容=2(假如反應器和各物料含有相同熱容Cp)+反應器熱容各反應體熱容制藥工藝放大研究專家講座第14頁比如：一個容積為250mL多頸玻璃燒瓶里裝有100mL甲苯，其Φ因子值約為2（大約有50％熱量被反應器吸收）。然而，一個工業(yè)規(guī)模級反應器，其Φ因子值通常大約在1.0～1.05之間，即大約有≤5％熱量被反應器吸收。所以，當將試驗室結(jié)果應用于工業(yè)生產(chǎn)時，需要尤其地注意。

T=50K

T=100K在這種情況下，假如在250mL反應器中測得溫升為50K，那么在工業(yè)規(guī)模級反應器中測得溫升可能是100K（Φ≈1）。制藥工藝放大研究專家講座第15頁生產(chǎn)方式/生產(chǎn)規(guī)模1000ml10L100L有限放大：將生產(chǎn)規(guī)模進行簡單放大會造成工藝過程不安全。這是因為當放大后，熱量生成速率要比熱量移除速率更高1m3制藥工藝放大研究專家講座第16頁制藥工藝放大研究專家講座第17頁制藥工藝放大研究專家講座第18頁制藥工藝放大研究專家講座第19頁制藥工藝放大研究專家講座第20頁制藥工藝放大研究專家講座第21頁制藥工藝放大研究專家講座第22頁制藥工藝放大研究專家講座第23頁制藥工藝放大研究專家講座第24頁制藥工藝放大研究專家講座第25頁制藥工藝放大研究專家講座第26頁制藥工藝放大研究專家講座第27頁制藥工藝放大研究專家講座第28頁制藥工藝放大研究專家講座第29頁制藥工藝放大研究專家講座第30頁制藥工藝放大研究專家講座第31頁制藥工藝放大研究專家講座第32頁制藥工藝放大研究專家講座第33頁制藥工藝放大研究專家講座第34頁制藥工藝放大研究專家講座第35頁制藥工藝放大研究專家講座第36頁制藥工藝放大研究專家講座第37頁考慮下面這個反應：

A+BC現(xiàn)在考慮使用下面2種操作方式：工藝一將1份A和5份B在25℃溫度下加入到反應器中（間歇反應），將反應混合物加熱至75℃進行反應，反應時間為1小時。

A+B75oC工藝二將1份A和溶劑在25℃溫度下加入反應器中然后將混合物加熱至75℃以可控方式遲緩加入1.1份B，加入時間為1小時，B加料結(jié)束時反應也就停頓了。A+solventBAt75oC1hradd制藥工藝放大研究專家講座第38頁差異：在“工藝一”中，沒有使用溶劑，所以，反應混合物濃度很高。在“工藝二”中則使用了溶劑。“工藝一”中溫升會遠高于“工藝二”中溫升（因為在“工藝一”中沒有溶劑，從而總熱容低，造成溫升很高）

“工藝一”中B反應物大量過量，而在“工藝二”中僅有10％B反應物過量?！肮に囈弧迸c“工藝二”相比，很可能因B反應物大量過量而造成反應混合物熱穩(wěn)定性降低制藥工藝放大研究專家講座第39頁在“工藝一”中，全部原料都是在室溫下加入反應器內(nèi)，然后經(jīng)過加熱再進行反應在“工藝一”中，極難控制熱量產(chǎn)生速率然而“工藝二”是在反應溫度條件下，可控地添加反應物B。所以，經(jīng)過控制添加速率能夠控制反應熱生成速率因“工藝一”中反應物濃度較高，一次加料工藝特征以及大量過量反應物，其潛在危害要大于“工藝二”

結(jié)論：通常一個生產(chǎn)工藝是否安全，還主要取決于操作方式是否安全，而不但僅是該工藝所含有潛在危害。制藥工藝放大研究專家講座第40頁制藥工藝放大研究專家講座第41頁制藥工藝放大研究專家講座第42頁制藥工藝放大研究專家講座第43頁制藥工藝放大研究專家講座第44頁制藥工藝放大研究專家講座第45頁制藥工藝放大研究專家講座第46頁制藥工藝放大研究專家講座第47頁制藥工藝放大研究專家講座第48頁制藥工藝放大研究專家講座第49頁制藥工藝放大研究專家講座第50頁制藥工藝放大研究專家講座第51頁制藥工藝放大研究專家講座第52頁1產(chǎn)品概述漢字名稱：布洛芬英文名稱：Ibuprofe化學名稱：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸英文別名2-（4-Isobutylphenyl)propanoicAcid；α-Methyl-4-(isobutyl)phenylaceticacid；（±）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoicacid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylaceticAcid;Brufen，Emodin，Motrin，Rurana漢字別名:異丁苯丙酸，異丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,拔怒風，異丁苯丙酸，異丁洛芬漢語拼音：buluofe結(jié)構(gòu)式:分子式：C13H18O2分子量:206執(zhí)行標準：WS1-（X-067）-Z臨床用途：輕到中度偏頭痛發(fā)作期治療，偏頭痛預防性治療。慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛治療。奮力性和月經(jīng)性頭痛治療。其它：包含類風濕性關(guān)節(jié)。。藥品分類：神經(jīng)系統(tǒng)用藥-抗偏頭痛藥產(chǎn)品規(guī)格：1g/袋存放：紙板桶、鋁罐內(nèi)遮光、陰涼，密閉保留。制藥工藝放大研究專家講座第53頁制藥工藝放大研究專家講座第54頁制藥工藝放大研究專家講座第55頁制藥工藝放大研究專家講座第56頁4、生產(chǎn)流程圖制藥工藝放大研究專家講座第57頁制藥工藝放大研究專家講座第58頁制藥工藝放大研究專家講座第59頁制藥工藝放大研究專家講座第60頁制藥工藝放大研究專家講座第61頁制藥工藝放大研究專家講座第62頁制藥工藝放大研究專家講座第63頁制藥工藝放大研究專家講座第64頁制藥工藝放大研究專家講座第65頁77