藥物化學(xué) 鎮(zhèn)靜催眠藥

關(guān)于藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物——對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)分別起到興奮或抑制作用的藥物第2頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥包括512抗癲癇藥34鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗精神失常藥中樞興奮藥第3頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物在管理上有什么特殊要求嗎？？思考第4頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第7頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、掌握巴比妥類藥物的理化性質(zhì)及構(gòu)效關(guān)系2、熟悉苯二氮卓類典型藥物的理化性質(zhì)3、了解氨基甲酸酯類的理化性質(zhì)及穩(wěn)定性第9頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜催眠藥屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥鎮(zhèn)靜藥——可使病人的緊張、煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮狀態(tài)受到抑制，變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥——能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。什么是鎮(zhèn)靜催眠藥？?jī)烧卟o(wú)明確界限，而只有量的差別小劑量——鎮(zhèn)靜較大劑量——催眠第10頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮氨基甲酸酯類：甲丙氨酯第11頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、巴比妥類巴比妥類結(jié)構(gòu)通式巴比妥類典型藥物巴比妥類理化性質(zhì)巴比妥類構(gòu)效關(guān)系第12頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天巴比妥類結(jié)構(gòu)通式環(huán)丙二酰脲衍生物5-位雙取代第13頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天巴比妥類常用藥物第14頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)

弱酸性1水解性2鑒別反應(yīng)3第15頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－弱酸性烯醇互變，顯弱酸性第16頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－弱酸性與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液鈉鹽水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出巴比妥類沉淀第17頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－水解性？思考巴比妥類藥物因?yàn)榫哂惺裁唇Y(jié)構(gòu)而容易水解？第18頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－水解性環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解水解后使巴比妥類藥物母核開(kāi)環(huán)，開(kāi)環(huán)后會(huì)進(jìn)一步脫羧，生成二取代的乙酰脲，還可以進(jìn)一步發(fā)生分解，生成二取代乙酸鈉第19頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

不能預(yù)先配置，進(jìn)行加熱殺菌

須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解為避免注射劑水解失效第20頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－鑒別反應(yīng)（銅鹽）與吡啶硫酸銅作用能產(chǎn)生紫藍(lán)色絡(luò)合物，含硫顯綠色（用于區(qū)別含硫巴比妥類藥物）第21頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－鑒別反應(yīng)（銀鹽）與硝酸銀試液作用生成白色銀鹽沉淀一銀鹽溶于碳酸鈉溶液二銀鹽不溶第22頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天巴比妥類藥物一般構(gòu)效關(guān)系第23頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（IgP）體內(nèi)代謝過(guò)程理化性質(zhì)作用強(qiáng)弱和快慢與理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長(zhǎng)短與體內(nèi)代謝速度(5位取代基)

有關(guān)第24頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天以分子形式透過(guò)生物膜以離子形式產(chǎn)生作用藥物的分子和離子形式藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度（pKa）第25頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢

在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度在生理pH下，Pka越大，分子離子比越大，藥物越易吸收第26頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天pKa與解離度第27頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂水分配系數(shù)與藥效溶于水——在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂——透過(guò)細(xì)胞膜藥物應(yīng)有合適的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位第28頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第29頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好

使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用脂水分配系數(shù)與藥效第30頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天碳數(shù)超過(guò)8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用在5,5-雙取代巴比妥酸的一個(gè)氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性——起效快脂水分配系數(shù)與藥效第31頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快

脂水分配系數(shù)與藥效第32頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天巴比妥類藥物的代謝巴比妥類藥物代謝的主要途徑——5位取代基的氧化

作用時(shí)間短易代謝

作用時(shí)間長(zhǎng)不易代謝第33頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝與藥物作用時(shí)間的關(guān)系5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速

第34頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝與藥物作用時(shí)間的關(guān)系5位取代基為直鏈烷烴或苯環(huán)取代不容易發(fā)生氧化

，作用時(shí)間長(zhǎng)

第35頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天中效超短效短效第36頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系作用強(qiáng)弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長(zhǎng)短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基)有關(guān)5位雙取代基為H，無(wú)活性，碳原子總數(shù)以4-8最好；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易被氧化消除，作用時(shí)間長(zhǎng)；為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速作用時(shí)間短。第37頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天副作用：后遺效應(yīng)反跳現(xiàn)象依賴性第38頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、苯二氮卓類代表藥物：地西泮Diazepam安定，苯甲二氮卓第39頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜卓-2-酮第40頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)——氯氮卓(利眠寧)第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物第41頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)-氯氮卓的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化分子中氧和脒結(jié)構(gòu)均非活性必要結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后發(fā)現(xiàn)本品第42頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)-水解性具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆第44頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天可逆性水解（4，5位）§在體溫和酸性條件下，4、5位間開(kāi)環(huán)§在中性和堿性時(shí)，重新環(huán)合§胃內(nèi)水解，腸內(nèi)環(huán)和，不影響生物利用度第45頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天針對(duì)1,2-位水解的研究1,2位水解不可逆在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行–如-NO2或三唑環(huán)等–硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)第46頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天？思考地西泮口服后，在胃腸道發(fā)生怎樣的變化？第47頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)－鑒別反應(yīng)在稀鹽酸中，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（BHBiI4)放置，顏色漸深第48頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝第49頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用有安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作用臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥第50頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天同類藥物－奧沙西泮Oxazepam去甲羥安定第51頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮第52頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天同類藥物－硝西泮Nitrazepam安定結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物催眠作用介于司可巴比妥與導(dǎo)眠能之間第53頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天同類藥物－含氮雜環(huán)艾司唑侖（舒樂(lè)安定）阿普唑侖（佳靜安定）第54頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天非苯二氮卓類——唑吡坦第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥用酒石酸鹽第55頁(yè),共5