細(xì)胞凋亡與缺血性神經(jīng)元損傷的研究

關(guān)于細(xì)胞凋亡與缺血性神經(jīng)元損傷的研究腦缺血致細(xì)胞凋亡的生化級聯(lián)反應(yīng)

腦缺血糖、氧減少，能量衰竭谷氨酸釋放膜去極化谷氨酸受體激活鈣超載

線粒體損害蛋白磷酸化蛋白分解脂質(zhì)分解NOS活性增高過氧化基因表膜受體和離子細(xì)胞骨架膜破壞炎癥介質(zhì)達(dá)改變通道改變蛋白破壞caspase激活大量自由基膜血管功能紊亂蛋白合成膜、脂質(zhì)、DNA氧化損害細(xì)胞凋亡第2頁,共12頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞凋亡的四個(gè)階段凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞清除第3頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡介導(dǎo)途徑細(xì)胞凋亡的介導(dǎo)途徑線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑線粒體膜通透性損傷、外膜破裂、跨膜電位下降、線粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔（MPT）開發(fā)，細(xì)胞色素C被釋放到胞質(zhì)中、激活Caspase-9，后者再激活Caspase-3，引起級聯(lián)反應(yīng)。死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑細(xì)胞內(nèi)外的許多信號刺激導(dǎo)致相應(yīng)配體結(jié)合死亡受體如Fas、TNFR等，胞外跨膜的死亡配體結(jié)合靶細(xì)胞上的相應(yīng)受體(TNF-R1、Fas和DRs)后，啟動(dòng)凋亡級聯(lián)反應(yīng)。第4頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理（一）與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因和抑癌基都參于對細(xì)胞凋亡的凋控。其中研究較多的有bcl-2c-myc、p53、Ice、Fas/APO-1等。一、p53其產(chǎn)物為腫瘤抑制蛋白，過量表達(dá)，可終止細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；并能降低內(nèi)源性BCL－2蛋白表達(dá)和抑制其功能，并可提高細(xì)胞內(nèi)Bax蛋白的表達(dá)，使BCL－2/Bax蛋白比例改變，促進(jìn)細(xì)胞凋亡第5頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理（二）

二、bclbcl-2細(xì)胞凋亡抑制基因，名稱來源于B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。bcl-2能夠編碼bcl-2α（26KD）和bcl-2β（22KD）兩種蛋白質(zhì)，是膜的整合蛋白，主要存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。分為兩類，一類抗凋亡的如：bcl-2,bcl-w,bcl-xl,bcl-1，bcl-2；另一類促進(jìn)凋亡，如：bax,bak,bad,bid,bim。大多數(shù)bcl存在胞質(zhì)中，線粒體上的PT孔開啟，便向線粒體中轉(zhuǎn)位，激活caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡第6頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理（三）

三、fasfas又稱作APO-1，屬TNF受體和NGF受體家族。fas基因編碼產(chǎn)物為分子量45KD的跨膜蛋白。Fas蛋白與Fas配體組成Fas系統(tǒng)，與接頭蛋白、Caspase-8前體結(jié)合，啟動(dòng)caspase的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。第7頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理（四）四、ICE蛋白酶家族ICE又稱為Caspase，caspase基因編碼合成的蛋白屬于半胱氨酸蛋白水解酶，能選擇性降解蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基質(zhì)蛋白、DNA修復(fù)有關(guān)的酶、信號蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等。Caspase-8致caspase級聯(lián)反應(yīng)，激活Caspase-3、6、7。caspase－3基因是多種凋亡途徑的共同下游效應(yīng)部分，可降解脫氧核糖酸酶（CAD）的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出CAD，CAD進(jìn)入細(xì)胞核，在核小體連接部位降解DNA。第8頁,共12頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞凋亡的其他相關(guān)因素NO在缺血性腦損傷有雙重性作用，缺血早期有保護(hù)作用，晚期有神經(jīng)毒作用。再灌注損傷導(dǎo)致一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表達(dá)增加，促進(jìn)抑癌基因P53的表達(dá)，增加cGMP和神經(jīng)酰氨的含量，誘導(dǎo)線粒體通透性變化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞色素C釋入胞質(zhì)(cytochromeC，CytC)可激活“死亡基因”Caspase一3，并促進(jìn)DNA片段化。第9頁,共12頁，2024年2月25日，星期天凋亡因子的級聯(lián)反應(yīng)Fas與配子形成三聚體caspase8，9激活線粒體損傷cycCBaxSMACPro-caspase活化Cas