肝功能不全新

關(guān)于肝功能不全新概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄第2頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖第3頁,共77頁，2024年2月25日，星期天消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能第4頁,共77頁，2024年2月25日，星期天一、肝臟疾病的常見病因和機(jī)制第5頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構(gòu)第6頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈第7頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞電鏡模式圖第8頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病第9頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能障礙第10頁,共77頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。

第11頁,共77頁，2024年2月25日，星期天水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）第12頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝硬變時肝腹水的發(fā)生機(jī)制第13頁,共77頁，2024年2月25日，星期天膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積第14頁,共77頁，2024年2月25日，星期天凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）第15頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥

kupffer細(xì)胞被激活，對肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血第16頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。

失去脂肪滴，并增殖表達(dá)平滑肌α肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng)合成大量的I型膠原纖維基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)星形細(xì)胞被活化肝纖維化第17頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附

產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害第18頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（LAL;Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用第19頁,共77頁，2024年2月25日，星期天【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。第二節(jié)肝性腦病第20頁,共77頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精神錯亂行為異?；杷杳缘?1頁,共77頁，2024年2月25日，星期天臨床分期一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激動或淡漠少言，可有撲翼樣震顫。二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主。四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。第22頁,共77頁，2024年2月25日，星期天病因和分類肝性腦病的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染晚期血吸蟲病第23頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病的分類一、根據(jù)病程急緩：

肝性腦病急性肝性腦病慢性肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病第24頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、根據(jù)毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同分類：肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病毒性物質(zhì)通過受損的肝臟時未經(jīng)有效解毒進(jìn)入體循環(huán)毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)第25頁,共77頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)外源性肝性腦病區(qū)別重癥肝炎、中毒、肝硬化病因病程急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨常不升高常升高預(yù)后不良，死亡率達(dá)80%較好內(nèi)源性外源性第26頁,共77頁，2024年2月25日，星期天肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘第27頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。◆氨中毒學(xué)說◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說◆血漿氨基酸失衡學(xué)說◆γ－氨基丁酸學(xué)說第28頁,共77頁，2024年2月25日，星期天一、氨中毒學(xué)說1、肝性腦病發(fā)作時，血、腦脊液中NH3↑2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。3、動物實驗：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦相關(guān)依據(jù)：第29頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第30頁,共77頁，2024年2月25日，星期天②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine②Kidney③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH3第31頁,共77頁，2024年2月25日，星期天氨的清除（1）肝臟內(nèi)尿素的合成：機(jī)體主要清除形式（2）腎臟排出：以銨鹽的形式鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鳥氨酸循環(huán)尿素肝腸循環(huán)第32頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（3）轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3

+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHa-酮戊二酸NH3

+

谷氨酰胺是機(jī)體一種主要的運(yùn)氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運(yùn)氨。第33頁,共77頁，2024年2月25日，星期天中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙第34頁,共77頁，2024年2月25日，星期天氨的生成與吸收增加外源性產(chǎn)氨增加內(nèi)源性產(chǎn)氨增加肝衰時，消化吸收功能降低，腸道細(xì)菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白產(chǎn)生大量的氨肝衰合并腎功能障礙引發(fā)氮質(zhì)血癥，胃腸道的尿素增加，產(chǎn)氨增加氨的清除不足肝臟清除氨的功能減弱腎臟排氨減少氨經(jīng)肌肉代謝減少肝衰時，機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝占優(yōu)勢及情緒紊亂、肌肉腦活動增強(qiáng)，產(chǎn)氨增多鳥氨酸循環(huán)缺乏能量供應(yīng)催化鳥氨酸循環(huán)的酶活力下降腸腔內(nèi)的氨經(jīng)門-體分流直接進(jìn)入體循環(huán)肝功不全并堿中毒，腎排酸減少，NH3生成NH4+減少，NH3排泄減少，血氨增高慢性肝病，肌肉組織大量消耗，肌肉代氨減弱，血氨增高第35頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟肝臟清除氨的功能減弱

第36頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑第37頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門-體分流↑第38頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流NH3↑↑第39頁,共77頁，2024年2月25日，星期天氨對腦組織的毒性作用1.干擾腦組織的能量代謝：（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸?，ATP產(chǎn)生?。（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生?。（3）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生?。（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗?。第40頁,共77頁，2024年2月25日，星期天草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺

＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶ANH3↑丙酮酸脫羧酶↓第41頁,共77頁，2024年2月25日，星期天興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少（乙酰膽堿、谷氨酸）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、γ-氨基丁酸）2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變第42頁,共77頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)氨酶草酰乙酸谷氨酰胺丙酮酸乙酰輔酶A膽堿＋丙酮酸脫羧酶NH3↑××乙酰膽堿琥珀酸γ-氨基丁酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸NADHNAD谷氨酸脫羧酶↑↓↑↓NH3↑↓NH3↑晚期，氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶第43頁,共77頁，2024年2月25日，星期天3氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞第44頁,共77頁，2024年2月25日，星期天4.氨對大腦邊緣系統(tǒng)的刺激：大腦邊緣系統(tǒng)由丘腦周圍的大腦皮質(zhì)及下丘腦組成。與人的情緒，性格有關(guān)。氨對該區(qū)域的刺激作用可解釋肝性腦病的病人精神上的異常。第45頁,共77頁，2024年2月25日，星期天氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性第46頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

(falseneurotransmitter,FNT)由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。第47頁,共77頁，2024年2月25日，星期天腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第48頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去鉀腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺第49頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine第50頁,共77頁，2024年2月25日，星期天FNT形成的機(jī)制(mechanismofFNTsynthesis)第51頁,共77頁，2024年2月25日，星期天gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第52頁,共77頁，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyramine（酪胺）Phenylethylanine（苯乙胺）第53頁,共77頁，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting門-體分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第54頁,共77頁，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶第55頁,共77頁，2024年2月25日，星期天FNT引起腦病的機(jī)制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？第56頁,共77頁，2024年2月25日，星期天FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震顫第57頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸第58頁,共77頁，2024年2月25日，星期天提出依據(jù)肝性腦病患者支鏈氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）較正常人顯著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善第59頁,共77頁，2024年2月25日，星期天中心論點(diǎn)胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA第60頁,共77頁，2024年2月25日，星期天載體血漿氨基酸失衡與肝性腦病第61頁,共77頁，2024年2月25日，星期天與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展第62頁,共77頁，2024年2月25日，星期天假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善第63頁,共77頁，2024年2月25日，星期天（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障第64頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用第65頁,共77頁，2024年2月25日，星期天毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調(diào)

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

第66頁,共77頁，2024年2月25日，星期天當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要第67頁,共77頁，2024年2月25日，星期天綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GA