從指南解析看肺真菌感染診治-2017

從指南看

肺真菌感染的診治-1-侵襲性真菌感染已越來(lái)越常見(jiàn)發(fā)病率增加：易感人群增加骨髓和實(shí)體器官移植腫瘤化療侵襲性技術(shù)如各種留置導(dǎo)管腸外應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑支持技術(shù)使原來(lái)致死性疾病或早產(chǎn)兒存活HIV/AIDS流行檢測(cè)或診斷技術(shù)提高肺真菌感染：CT、支氣管鏡與肺活檢血清抗原，PCR…接觸真菌機(jī)會(huì)增加？中央空調(diào)系統(tǒng)、舊房改建裝修（普通人群真菌感染）-2-定義：侵襲性肺部真菌感染侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染分2種類(lèi)型：原發(fā)性和繼發(fā)性引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等-3-侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)2006肺真菌病(pulmonarymycosis/fungaldiseaseofthelung) 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。

由于存在隱匿性感染，故感染不同于發(fā)病，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴(yán)格。侵襲性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、過(guò)敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。侵襲性肺部真菌感染侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染分2種類(lèi)型：原發(fā)性和繼發(fā)性引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等肺真菌病(pulmonarymycosis/fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。由于存在隱匿性感染，故感染不同于發(fā)病，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴(yán)格。侵襲性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、過(guò)敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。肺部真菌感染疾病的3種定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染---分2種類(lèi)型：原發(fā)性和繼發(fā)性---引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等肺真菌病

(pulmonarymycosis/fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變。廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。由于存在隱匿性感染，故感染不同于發(fā)病，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴(yán)格。侵襲性肺真菌病

(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、過(guò)敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。主要致病性下呼吸道真菌分類(lèi)-5-肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34中國(guó)肺真菌病前五位病原菌-6-中華結(jié)核和呼吸雜志2011;34(2):86-90.研究組織者：

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)組織研究設(shè)計(jì)：

多中心回顧性研究研究目的：

旨在了解我國(guó)主要肺真菌病的種類(lèi)、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等研究對(duì)象：

1998年1月-2007年12月期間，我國(guó)10個(gè)城市16個(gè)中心所有滿(mǎn)足診斷標(biāo)準(zhǔn)的474名肺真菌病患者我國(guó)十年肺真菌病多中心回顧性研究10年來(lái)肺念珠菌病的發(fā)病率有所上升診斷因素-7-宿主/危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主(危險(xiǎn))因素外周血中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（≥10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類(lèi)固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病；⑧創(chuàng)傷、大手術(shù)、長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)時(shí)間使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。-8-肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34肺真菌病診斷診斷級(jí)別宿主因素a

臨床證據(jù)微生物學(xué)證據(jù)組織病理學(xué)證據(jù)有臨床診斷意義有確診意義確診＋＋－＋b＋臨床診斷＋＋＋－－擬診＋＋－－－-9-注：a原發(fā)感染者可無(wú)宿主因素，b為必要條件肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌感染防治策略

-10-念珠菌屬的敏感性-11-菌屬氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS~Ra光滑念珠菌S-DD~RS-DD~RS-DD~RS-DD~RSS~IS克柔念珠菌RS-DD~RSSI~RS~IS葡萄牙念珠菌SSSSSS~RSI:中間敏感；R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴(lài)敏感;a

棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐藥是不常見(jiàn)的ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–602009IDSA指南

棘白菌素類(lèi)地位顯著提升念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性治療非中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少非中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少首選AmB、氟康唑或卡泊芬凈首選AmB或LFAmB或卡泊芬凈AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑（卡泊芬凈和其他棘白菌素在該人群中的作用尚不明確）首選棘白菌素類(lèi)或氟康唑首選棘白菌素類(lèi)或LFAmB首選棘白菌素類(lèi)或氟康唑卡泊芬凈、LFAmB或伏立康唑-12-棘白菌素類(lèi)推薦力度加大的原因：2004~2009年間發(fā)表的研究顯示1.棘白菌素類(lèi)對(duì)所有念珠菌類(lèi)都具有顯著的抗真菌活性2.棘白菌素類(lèi)念珠菌血癥治療成功率約為75%3.卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療療效與AmB相當(dāng)4.棘白菌素類(lèi)安全性良好，藥物間相互作用少20042009ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療

及確診IFI治療毒性最小的選擇-13-BritishCommitteeforStandardsinHematology.Dateforguidelinereview.2010各大指南對(duì)于卡泊芬凈在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的推薦英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH,2010)卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性治療及確診IFI的治療，毒性最小的選擇。第一屆歐洲白血病感染會(huì)議(ECIL,2007)對(duì)于得到病原學(xué)確診前的侵襲性念珠菌感染患者，卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性治療的一線(xiàn)選擇（所有人群，AI；惡性腫瘤及粒缺患者，BII；亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南2005發(fā)熱持續(xù)至5-7d而粒減預(yù)計(jì)近期仍不會(huì)改善者，建議經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用二性霉素B、伏立康唑或卡泊芬凈。IDSA侵襲性念珠菌病管理指南2009對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥，經(jīng)驗(yàn)性治療首選棘白菌素類(lèi)如卡泊芬凈或氟康唑；對(duì)于中性粒細(xì)胞減少者首選卡泊芬凈、脂質(zhì)體兩性霉素B或伏立康唑。美國(guó)《熱病》抗微生物治療指南2010對(duì)于持續(xù)發(fā)熱伴粒缺≥5天患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，推薦加用卡泊芬凈(70mg第1天，之后50mg/天，IV)或伏立康唑。肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-342007中國(guó)

肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)-14-侵襲性肺曲霉病抗真菌藥物的選擇及用法2007中國(guó)

肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)-15-念珠菌對(duì)抗真菌藥物的體外敏感率肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-342009中國(guó)兒童

侵襲性肺部真菌感染診治指南肺念珠菌?。簩?duì)于克柔和光滑念珠菌感染，如無(wú)藥物敏感試驗(yàn)的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。侵襲性肺曲霉?。嚎蛇x擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療卡泊芬凈適用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無(wú)效時(shí)的治療。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首選藥物，療程2-3周?？ú捶覂魧?duì)肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。-16-中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2009;24(12):21-2.2009中國(guó)兒童

侵襲性肺部真菌感染診治指南卡泊芬凈：適應(yīng)證為念珠菌屬和曲霉屬的感染，對(duì)隱球菌屬、鐮刀霉菌屬以及接合菌屬無(wú)活性。兒童第1天3mg/(kg·d)，之后1mg/(kg·d)，必要時(shí)，可增加劑量至2mg/(kg·d)，靜脈滴注。-17-中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2009;24(12):21-2.2011ATS

肺部真菌感染治療指南

-18-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-1282011ATS

肺部真菌感染治療指南-19-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128棘白菌素類(lèi)

ICU患者初始抗真菌治療

的指南推薦之理想選擇

-20-ICU抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療的藥物-21-類(lèi)別藥物作用機(jī)制特點(diǎn)多烯類(lèi)兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素與細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，引起鉀離子和其它成分的過(guò)分流失而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡通過(guò)腎臟代謝副作用：對(duì)腎臟代謝毒性大，低鉀/鎂血癥棘白菌素卡泊芬凈、米卡芬凈、安尼芬凈、aminocandin非競(jìng)爭(zhēng)性抑制大多數(shù)真菌細(xì)胞壁中重要物質(zhì)(1,3)-D-β葡聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁脆弱后細(xì)胞膨脹致死肝臟代謝，但是不通過(guò)CYP450途徑副作用小，藥物安全性高唑類(lèi)克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑完全抑制細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成酶P450酶中14α脫甲基酶的功能，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡肝代謝副作用：藥物間相互作用對(duì)肝代謝的影響FlückigerU,etal.SwissMedWkly2006;136:4472006瑞士指南

ICU侵襲性念珠菌血癥-22-2007中國(guó)指南

重癥侵襲性真菌感染棘白菌素類(lèi)，如卡泊芬凈與米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防有效而安全，通?？ú捶覂襞c米卡芬凈的劑量為50mg/d。對(duì)于擬診IFI重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。應(yīng)用唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)及多烯類(lèi)藥物，臨床癥狀改善明顯。目標(biāo)治療：念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感，同時(shí)也可選擇其他唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)等藥物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因?qū)Ψ颠蛴胁煌潭鹊哪退帲委煏r(shí)不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。-23-中華內(nèi)科雜志2007;46(11):960-6GueryBP,etal.IntensiveCareMed2009(35):206–214.2009德國(guó)指南

ICU侵襲性念珠菌血癥-24-侵襲性念珠菌病血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定?是否

棘白菌素類(lèi)替代：LFAB是否

棘白菌素替代：LFAB

氟康唑替代：棘白菌素類(lèi)伏立康唑兩性霉素B根據(jù)分離的念珠菌菌種調(diào)整用藥（氟康唑或替代藥物）唑類(lèi)藥物耐藥可能性大？（本地流行病學(xué)，氟康唑耐藥菌株定植，或近期接受過(guò)吡咯類(lèi)藥物治療）治療侵襲性念珠菌?。?/p>

氟康唑、兩性霉素或棘白菌素類(lèi)?-25--26-GolanY,etal.AnnInternMed.2005;143:857-69.抗念珠菌藥物的療效對(duì)照：

薈萃分析-27-0.51.02.05.010.0FavorsFluconazoleFavorsComparator研究,年份(出處)患者,nRexetal.,1994(59)206Rexetal.,2003(68)219Phillipsetal.,1997(60)103Abele-Hornetal.,1996(61)55

Overall5830.20.1OddsRatio(95%CI)GolanY,etal.AnnInternMed.2005;143:857-69.抗念珠菌藥物的療效對(duì)照：

薈萃分析薈萃分析：假設(shè)棘白菌素前通常的治療方案是兩性霉素預(yù)治療和氟康唑研究方案為對(duì)照研究棘白菌素類(lèi)藥物具有相似的療效-28-基線(xiàn)特征Rebolietal1Kuseetal2Mora-Duarteetal3平均年齡(歲)585555男性(%)516256中性白細(xì)胞減少癥(不能%)31211癌癥(%)221729移植(%)56*糖尿病(%)301220透析(%)17323*APACHE>20(%)192620部位:僅血流感染(%)899081-29-ReboliAC,etal.NEJM2007;356:2472-82.KuseER,etal.Lancet2007;369:1519–27Mora-DuarteJ,etal.NEJM2002;347:2020-9治療侵襲性念珠菌的療效

棘白菌素類(lèi)

vs.對(duì)照組作者/對(duì)照nOR95%CIMora-Duarte卡泊芬凈vs兩性霉素2241.710.97,3.02Kuse米卡芬凈vs卡泊芬凈3921.010.53,1.94Reboli阿尼芬凈vs氟康唑2201.740.98,3.07總計(jì)8361.461.10,1.94-30-5.0FavorsEchinocandinFavorsComparatorOddsRatio(95%CI)01.00.52.03.04.05.0念珠菌血流感染成功治療:mITT-31-抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶，即曲霉菌屬和念珠菌屬易感細(xì)胞的主要成分。

(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。β(1,3)-D-葡聚糖合成酶真菌細(xì)胞膜磷脂雙層真菌細(xì)胞壁β(1,3)-D-葡聚糖β(1,6)-D-葡聚糖麥角固醇棘白菌素類(lèi)藥物的作用機(jī)制-32-甘露糖蛋白卡泊芬凈提高

免疫系統(tǒng)對(duì)念珠菌的敏感性-33-甘露糖蛋白外衣隱藏了β-葡聚糖并預(yù)防誘發(fā)免疫反應(yīng)低劑量卡泊芬凈去除其外衣，使β-葡聚糖暴露Wheeleretal.PLOSPathogens2006328-399抗念珠菌療效對(duì)照：

是否都相當(dāng)呢?-34-棘白菌素氟康唑作用機(jī)制抑制葡聚糖合成酶抑制麥角固醇合成酶抗念珠菌活性殺菌抑菌耐藥罕見(jiàn)新興發(fā)現(xiàn)腎功能不全劑量調(diào)整無(wú)需調(diào)整需調(diào)整侵襲性念珠菌病:mITT

限于白色念珠菌-35-美國(guó)棘白菌素類(lèi)的適應(yīng)癥及劑量-36-1卡泊芬凈與阿尼芬凈尚無(wú)關(guān)于念珠菌引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎和腦膜炎的研究卡泊芬凈米卡芬凈食道念珠菌病的治療50mgQD150mgQD念珠菌血癥及繼發(fā)性念珠菌感染的治療:1腹內(nèi)膿腫,腹膜炎負(fù)荷量70mg,繼以50mgQD也指胸膜腔念珠菌感染的治療100mgQD中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者擬診為真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療負(fù)荷量70mg;繼以50mgQD難治性或?qū)ζ渌委熕幬?即兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、/或伊曲康唑)不耐受的侵襲性曲霉病患者的治療負(fù)荷量70mg;繼以50mgQD尚無(wú)作為侵襲性曲霉病首選治療的研究HSCT患者念珠菌感染的預(yù)防性治療50mgQD米卡芬凈vs.卡泊芬凈的MICs

2,656念珠菌株-37-Pfalleretal.JClinMicroOct20062533-3538毒性：卡泊芬凈vs.米卡芬凈-38-TomokoNetal.InternationalJHe