惡性腫瘤流行病學

惡性腫瘤流行病學

EpidemiologyofCancer哈爾濱醫(yī)科大學流行病學教研室

Departmentofepidemiology，HarbinMedicalUniversity

惡性腫瘤(Cancer)是一組嚴重威脅人類健康的疾病，由100多種不同部位腫瘤組成。近年來，惡性腫瘤的總體發(fā)病情況在世界各國多呈上升趨勢，但其中個別癌種在部分國家和人群中有所下降。估計到2015年，全世界腫瘤死亡者可達900萬，發(fā)病者可達1500萬，其中三分之二將發(fā)生在發(fā)展中國家。

現況（Status）In2015：15x106peoplesufferfromcancer2/3indevelopingcountryMotilitywillreachto9x106概述(Introduction)惡性腫瘤流行病學研究方法(Studymethodofepidemiology)全球惡性腫瘤流行狀況(Prevelence

states)我國主要惡性腫瘤流行狀況(CancerprevelenceofChina)惡性腫瘤的危險因素(Riskfactorsofcancer)惡性腫瘤的預防(Preventionofcancer)

惡性腫瘤流行病學主要研究惡性腫瘤在人群的分布及其影響因素，探索病因，制定相應的防治措施并對這些措施加以評價。概念(Concept)Definition(1)Cancerepidemiologyisthestudyofthepatternofcancerinpopulations.(2)Itsessentialaimistoidentifycausesofcancer,includingpreventable(avoidable)causesandinheritedtumorsusceptibility.(3)Itisalsoplayancriticalroleinmanyotherareasofcancerresearchincludingevaluationofscreeningeffects,cancerpreventionandcontrol(4)Currentstudiesdirectionsincludesmolecularandgeneticepidemiologyofcancer.第一節(jié)概述

(Introduction)一、基本概念

腫瘤是指生長于某種器官但卻與該靶器官不相協(xié)調的組織團塊的異常增生。1.惡性腫瘤的病理學特點

(PathologicalFeatures)

1）細胞(cell):腫瘤細胞與正常細胞的區(qū)別在于腫瘤細胞分化功(differentiation)降低或喪失，分化程度降低是惡性腫瘤的個性特征，稱為間變。

分子病理學技術包括免疫組化和DNA檢測技術的發(fā)展促進了腫瘤臨床治療、預防和病因學研究的發(fā)展。免疫組化方法通過對熒光標記的腫瘤特異性抗原抗體結合物的測定來進行腫瘤分類，區(qū)分原發(fā)或轉移性腫瘤，檢測腫瘤臨床特征和預后生物標記等。如p53蛋白的過度表達可以提示腫瘤的多耐藥特性。Molecularpathologic

Technology

andimmunechemistrymethods

DNA檢測技術的發(fā)展也促進了癌癥基因診斷技術的發(fā)展，目前已有可能通過檢測外周血或組織中的特異性基因來診斷某些癌癥DNATechnique

2）生物標志（Biomarker）指的是能代表生物結構和功能的可識別物質，對生物標志的測量可發(fā)現機體在遺傳、細胞和分子水平發(fā)生的改變。

3）腫瘤的病理分期和分級(classification)

國際抗癌聯盟根據原發(fā)腫瘤的大小及范圍（T），局部淋巴結（N）受累情況以及腫瘤轉移情況（M）3項指標對腫瘤進行病理學分期，簡稱pTNM分期。其中T描述原發(fā)腫瘤的定位和大小，N代表局部淋巴結轉移情況，M表示有無遠距離轉移。

惡性腫瘤的分級（classification）可表明惡性腫瘤的惡性程度,通常根據腫瘤細胞和組織結果的分化程度、異型程度、核分裂多寡、腫瘤的類型等來判斷，迄今沒有統(tǒng)一的分級方法。國際上現在普遍采用的是3級分類法，Ⅰ級表示高度分化，Ⅱ表示中度分化，Ⅲ表示低度分化。不同種類的腫瘤，如鱗癌、腺癌、肉瘤等其3級分類都有詳細的病理學標準。2.惡性腫瘤細胞的生物學特點

(Biologicalcharacteristics)

基因表達(geneexpression)和細胞周期(Cellcycle)的調控是某些蛋白質來完成的，負責這些蛋白質編碼的基因的自發(fā)性或遺傳獲得性突變導致了癌癥的發(fā)生。腫瘤的生物學特征

(Biologicalcharacteristics)

細胞類型核型生長接觸抑制錨定正常細胞小可控＋＋癌細胞大失控－－

腫瘤細胞具有永生性(Immortality)，侵襲性(Invasiveness)，擴散性(Spreading)腫瘤細胞的起源

(Originoftumor)單克隆起源（Monoclonaltheory）一個腫瘤的細胞群體源于一個轉化單細胞的不斷增殖而成。而這個單細胞是具有分化和增殖的干細胞（stem-cell）。對細胞群的遺傳標記分析，具有高度一致性例如：多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞k-ras具有相同的突變。腫瘤細胞群是由多個腫瘤克隆發(fā)展而來。鼠腸腫瘤細胞的基因分析(Geneticanalysis)：在腫瘤的不同區(qū)域取樣的細胞，在APC基因和Mshz

基因具有不同的缺失。多克隆起源（Polyclonaltheory）單中心發(fā)源和多中心發(fā)源單中心發(fā)源（單性灶）腫瘤源于原始的一簇細胞。從原位灶到浸潤灶轉移灶,復發(fā)灶都由第一代腫瘤細胞而來。多中心發(fā)源（多灶性）腫瘤源于不同區(qū)域的多簇細胞。原位灶，癌旁浸潤灶,對器官,系統(tǒng)器官腫瘤細胞有不同程度的異型。分子生物學實驗支持單中心起源。(OriginofSinglecenter

orMulticenter)癌基因(Oncogene)能在體外引起細胞轉化，在體內誘發(fā)腫瘤的基因.細胞內的原癌基因高度保留，從酵母到人都存在，這些基因與細胞生長，增殖，分化有關，并受到精細和嚴格的控制。原癌基因具有的生物學功能：在正常細胞中，負責調控基因表達、DNA復制、細胞分裂和細胞死亡的基因。癌基因發(fā)現

(Discoveryofoncogene)1911年Rous發(fā)現雞肉瘤病毒（RSV）能使雞胚成纖維細胞轉化，也能使雞誘發(fā)腫瘤。1976年從RVS病毒中發(fā)現了src癌基因?？寺×嗽摶颍堑谝粋€V－onc。1982年從人膀胱癌細胞中分離出了細胞癌基因ras基因。是第一個C-onc。細胞癌基因(c-onc)1976年，Bishop從Rous病毒中分離出癌基因src,并在動物正常細胞中發(fā)現有同源序列。以后在許多病毒癌基因都在細胞中都發(fā)現了它的同源序列，這些序列被稱為細胞癌基因。病毒癌基因源于細胞癌基因。癌基因致癌機制(Mechanisms)

點突變原癌基因ras

編碼189個氨基酸的蛋白是一個細胞信號傳導中起著開關作用的蛋白，當rasgene

突變時,ras

蛋白一直處于開的狀態(tài)，細胞生長。

rasproto-oncogene11261189

gly

gln

arg(GC),k-ras

oncogene癌基因的種類

(TypesofOncogene)abl

bclerbfosmycrassissrc等100多種。癌基因作用位置Genec-oncproteinv-oncproteinsrc

膜膜ras

膜膜myc

核

核fps質質和膜

abl

核質(Sitesofoncogene)癌基因的腫瘤誘發(fā)機制

(MechanismofOncogene)癌基因突變

ras的第12個密碼子突變，G－T

arg－val,ras蛋白與GTP結合，促進了細胞的生長。ras

附近插入了啟動子，啟動癌基因表達。ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因異常高表達。ras

癌基因家族

根據不同時期，不同組織的癌基因表達，將ras基因家族分為三類：H-ras11p15.5胃癌膀胱癌宮頸癌N-ras1p13.2白血病肝癌K-ras12p12.1胰腺癌肺癌結腸癌

(Familymembersofras)致癌病毒

(Cancer-inducingvirus)病毒核酸結構癌基因乳多空病毒環(huán)狀雙鏈DNAT抗原基因腺病毒線狀雙鏈DNAE1A，E1B皰疹病毒線狀雙鏈DNAEB序列反轉錄病毒單鏈RNAras,src等腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細胞周期調控有關的基因，當這些基因正常表達時，具有抑制細胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會導致細胞非正常的分裂，正常細胞有可能轉化為腫瘤細胞。1968年Harris實驗：癌細胞系X正常細胞

無惡性表型細胞正常癌細胞（染色體部分丟失）

首先發(fā)現的腫瘤抑制基因

(FirstdiscoveredTumorSuppressorGene)

視網膜母細胞瘤發(fā)現Rb基因缺失呈雜合體時，細胞是正常的，缺失純合體時細胞轉化。顯示該基因是純合隱性致癌。Rb純合缺失后致癌表明Rb基因存在時對腫瘤細胞有抑制作用，因此Rb是腫瘤抑制基因。

del(13)(q14)二、惡性腫瘤流行病學研究方法

(StudymethodsofCancerEpidemiology)經典流行病學研究方法，以人群為對象，以描述、分析和實驗流行病學方法為基本手段，描述惡性腫瘤的流行病學分布特征、尋找可疑的致癌危險因素和腫瘤病因，探索和評價人群中早期發(fā)現、預防和干預惡性腫瘤的方法，并與臨床醫(yī)學相結合，研究和評價惡性腫瘤的治療措施和效果，為惡性腫瘤防治策略的制定提供了極其重要的線索和依據。①闡明影響惡性腫瘤發(fā)病率或死亡率的地區(qū)間差別和時間趨勢的因素；②研究不同社區(qū)人群間惡性腫瘤發(fā)病率與人們生活方式和環(huán)境間的相互關系；③比較患惡性腫瘤和不患惡性腫瘤人群之間可疑危險因素的暴露情況，比較暴露和未暴露于可疑危險因素人群惡性腫瘤發(fā)病情況；惡性腫瘤流行病學的主要研究領域④對惡性腫瘤危險因素實施干預并評價干預效果；⑤對惡性腫瘤發(fā)病機制和模型進行定性和定量研究，闡明其發(fā)病機理描述流行病學研究

(Descriptiveepidemiologicstudy)

Todescribethedifferenceinoccurrenceofaparticularcancerbetweendifferentgroups(age,gender,race,country,aperiodoftimefortimetrend)andtogeneratethehypothesisforincreased/decreasedforthespecifictumortype.

建立健全的健康信息系統(tǒng)（healthinformationsystem，HIS）是完整描述惡性腫瘤分布和流行趨勢的最科學、有效的途徑。世界很多國家和地區(qū)，都將惡性腫瘤發(fā)病登記報告列為HIS的一個重要組成部分。國際癌癥研究中心的匯報《五大洲癌癥發(fā)病率》收錄了腫瘤登記工作開展較早的地區(qū)的腫瘤發(fā)病信息，目前已出版第七卷。

2004年8月9日8：56

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[2004/07/15]慢病中心修訂《中國成人慢病相關危險因素監(jiān)測方案》接近尾聲為保證中國成人慢病相關危險因素監(jiān)測的科學完善和經濟高效，中國疾控中心慢病中心在多輪專家征求意見和三輪現場試驗的基礎上，修改制定了《中國成人慢病相關危險因素監(jiān)測方案(征求意見四稿)》，并于2004年6月10日起開始第四次大規(guī)模征求國內外相關領域專家的書面意見。此次征求意見的專家，基本涵蓋了目前世界衛(wèi)生組織、美國、芬蘭、英國以及國內從事慢病監(jiān)測、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學、疾病控制、人口學等相關領域的近四十位權威學者。日前，已有二十多位專家反饋了意見，對《中國成人慢病相關危險因素監(jiān)測方案（征求意見四稿）》給予了充分的肯定，并提出了不少寶貴意見。其余專家的意見正陸續(xù)反饋到慢病中心。

慢病中心監(jiān)測組正根據專家反饋意見對監(jiān)測方案進行修改，預計月中此項工作即可完成，并將正式啟動2004年監(jiān)測工作。

專項的惡性腫瘤流行病學橫斷面研究，如江蘇啟東、海門地區(qū)的肝癌、揚中地區(qū)的胃癌和食管癌研究等，反映了這些消化系統(tǒng)癌癥在高發(fā)地區(qū)內不同時間、空間和人群間的分布，為建立和檢驗消化系統(tǒng)癌癥危險因素假設提供了可靠的背景材料。

結合腫瘤登記工作開展的腫瘤危險因素監(jiān)測、腫瘤篩檢、腫瘤的生態(tài)學研究等，對探索腫瘤危險因素和病因，早期發(fā)現、診斷、治療腫瘤患者，有效防治腫瘤具有重要意義。病例對照研究是腫瘤病因學研究的常用方法。其研究發(fā)現了大量的有價值的危險因素的線索。隊列研究包括前瞻性和回顧性隊列研究。國內外隊列研究為進一步驗證腫瘤的病因假設發(fā)揮了巨大作用。分析流行病學研究

(Analyticepidemiologicalstudy)山西子宮頸癌篩查研究隊列數據庫

中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所與美國克里夫蘭醫(yī)學中心、美國NCI合作進行。于1998年啟動，1999年在山西襄垣開始正式試驗，共計1997例婦女進入該隊列。試驗結果在法國獲“歐羅金”國際獎。2000年開始進行了更大范圍、共計九千人的篩查試驗。對子宮頸癌篩查手段進行了科學的評價，同時在病因流行病學研究亦有重要意義?？蔀閺V大臨床科研究工作者借鑒參考。

不但有助于干預或預防腫瘤的發(fā)生，而且能為腫瘤病因學研究提供有關危險因素或病因的進一步佐證。實驗流行病學研究(Experimentalepidemiologicalstudy)河南林縣食管癌化學干預試驗數據庫

八十年代開始，中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所與美國NCI合作在河南林縣開展了兩個較大規(guī)模的研究項目，包括食管癌營養(yǎng)干預試驗、早診早治及化學預防研究。營養(yǎng)干預試驗共干預人群共32902例，至今一直對干預人群進行跟蹤隨訪及定期普查；食管癌早診早治及化學預防研究于1998年啟動，研究人群2213例，經內窺鏡檢查確定食管上皮病變，對其中輕、中度不典型增生病人進行化學藥物預防研究。以上這些研究項目在國內外產生了很大的影響，不僅是食管癌防治研究極其寶貴的資源，同時也給其它疾病的防治提供經驗生物標志和腫瘤流行病學研究

隨著細胞生物學、免疫學、毒理學分子遺傳學等生命科學的發(fā)展，越來越多的分析測量技術拓展了分子標志物與傳統(tǒng)流行病學間的聯系。(Biomarkerandtumorepidemiologicalstudy)⑴內劑量（Indoses）⑵生物學效應劑量（Biologicaleffectivedose）⑶臨床前期生物學效果（Pre-clinicalbiologicaleffects）⑷易感性標志（Susceptibilitymarker）生物標志流行病學研究的方法學問題生物標志種類(TypesofBiomarker)MolecularEpidemiologyBreakingOpenthe“BlackBox”MolecularEpidemiologyInternalDose(AgentMetabolite)BiologicalEffectiveDose(Adducts)PreclinicalBiologicEffect(SCEoncogeneTSGinactivation)ExposureDisease

第二節(jié)惡性腫瘤的流行特征

(惡性腫瘤的疾病負擔)EpidemiologicalCharacteristicsofMalignancy

MeasuresofCancerFrequency:Incidencenumberofnewcasesoccurringcanbeexpressedasanabsolutenumberofcasesperyearorasarateper100,000personsperyear.incidencerateprovidesapproximationtoaverageriskofdevelopingacancerandisnecessarytocompareriskofdiseasebetweenpopulationsreductioninincidenceistheappropriatestatisticstousewhenconsideringimpactofprimarypreventionstrategiesMeasuresofCancerFrequency:Mortalitynumberofdeathsoccurringmortalityrateisthenumberofdeathsper100,000personsperyearmortalityratesmeasureaverageriskofdyingfromaspecificcancernumberofdeathsisonemeasureofoutcomeorimpactofcancer(productofincidenceandfatalityofagivencancer)Fatality,(1-survival),isprobabilitythatanindividualwithcancerwilldiefromitandisgenerallyassumedtobemostseveresequelaeofdiseasemortalityratesometimesusedasconvenientproxymeasureoftheriskofacquiringthedisease(incidence)whencomparingdifferentgroups,sinceitismorereadilyavailableBUTweneedtoassumeequalsurvivalorfatalityinthepopulationsbeingcomparedmostoftimethisassumptionisnotcorrect,soitissafertousemortalityasmeasureofoutcomeratherthanoccurrenceMeasuresofCancerFrequency:PrevalenceNOagreeddefinitionof“prevalence”ofcancernumberofpersonsinadefinedpopulationaliveatagiventimewhohavehadcancerdiagnosedatsometimeinpastoverallprevalencenotusefulforhealthcareplanningpurposesbecauseresourcerequirementsfortreatingnewlydiagnosedpatientsareverydifferentfromthoseforsupportinglong-termsurvivors,especiallysincealargeproportionoflong-termsurvivorscanbeconsideredcuredMeasuresofCancerFrequency:Prevalencepartialprevalencelimitsnumberofpatientstothosediagnosedduringfixedtimeinpastandismoreusefulprevalencemeasureofcancerburdenprevalenceforcasesdiagnosedwithin1,3,5yearsarelikelytobeofrelevancetodifferentstagesofcancertherapy:initialtreatment(1year),clinicalfollow-up(3years)andcure(5years)patientsstillalive5yearsafterdiagnosisareconsidered“cured”sincetheirdeathratesaresimilartogeneralpopulation(someexceptions,likebreastcancer)OtherMeasurements:Survivalsurvivaltimedefinedastimethatelapsedbetweendiagnosisanddeathmostbasicmeasureofpatients’survivalistheobservedsurvival5-yearobservedsurvivalispercentageofpatientsaliveafter5yearsoffollow-upfromdateofdiagnosisOtherMeasurements:RelativeSurvivaldeathsfromothercompetingcauseswilllowertheobservedsurvivalratesandprecludecomparisonbetweengroupswhereprobabilityofdeathinthegeneralpopulationvaryrelativesurvivalratecanbecalculatedtoavoidthisproblemrelativesurvivalrateisobservedsurvivalrateinapatientgroupdividedbyexpectedsurvivalofacomparablegroupinthegeneralpopulationwithrespecttoage,sex,andcalendarperiodofinvestigationOtherMeasurements:PYLLPotentialYearsofLifeLost(PYLL)measureshowmanyyearsofnormallifespanarelostduetodeathsfromcancertakesintoaccountbothnumberofdeathsandageatwhichdeathoccursAge-weightingfunctionusedtoincreasetherelativevalueofadultsinproductiveages,i.e.,1yearsavedforsomeoneat20yearsoldisvaluedmorethanforapersonaged60yearsvaryingweightingfunctionscanbegivenaccordingtoqualityoftheselife-years一、惡性腫瘤的分布(Distributionofcancer)（一）時間趨勢從世界范圍來看，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年上升，且除宮頸癌和食管癌外，所有惡性腫瘤都呈上升趨勢。據世界衛(wèi)生組織專家預測，2020年全球人口80億，癌癥新發(fā)病率將達2000萬，死亡1200萬，癌癥將是新世紀人類的第一殺手，并成為全球最大的公共衛(wèi)生問題。

過去十年間，全球癌癥的發(fā)病及死亡增長了約22%。2000年全球新發(fā)癌癥病人1010萬，死亡620萬。在各惡性腫瘤中，多數國家肺癌的發(fā)病率和死亡率都在增長，肺癌以成為全球最主要的癌癥，年發(fā)病達120萬，死亡110萬。

Inthepast10years,theprevelenceandmortalityofcancerincreasedto22%.newcaseswere10.1millionin2000,and6.2milliondied.

全球癌癥的發(fā)病順位依次為肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌。死亡順位依次為肺癌、胃癌、肝癌及結直腸癌。目前英美等國的肺癌死亡率都以達到50/10萬上下。近10年來，由于全球控煙行動的開展，歐美發(fā)達國家肺癌死亡率逐漸趨于平穩(wěn)，在年輕男性人群中，肺癌發(fā)病率更呈現出下降趨勢。

世界范圍內，美國的癌癥流行趨勢尤其受人矚目。從1990始，美國癌癥的發(fā)病率和死亡率均呈下降趨勢，在前10位癌癥中，8種下降或持平。其中男性肺癌、前列腺癌和結直腸癌發(fā)病率和死亡率均下降；女性乳腺癌死亡率也明顯下降，乳腺癌發(fā)病率的上升與早期篩檢效果有關。Thelungcancerepidemic-UKThelungcancerepidemic-CanadaTobaccoUseintheUS,1900-1999*Age-adjustedto2000USstandardpopulation.Source:Deathrates:USMortalityPublicUseTapes,1960-1999,USMortalityVolumes,1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2001.Cigaretteconsumption:UsDepartmentofAgriculture,1900-1999.PercapitacigaretteconsumptionMalelungcancerdeathrateFemalelungcancerdeathrate

按照全國腫瘤防治辦公室對我國20年惡性腫瘤率趨勢研究，我國惡性腫瘤的調整死亡率由20世紀70年代的84.58/10萬上升為20世紀90年代的94.36/10萬，上升了11.56%。上升的主要惡性腫瘤是肺癌、乳腺癌和白血病，下降的主要惡性腫瘤是宮頸癌、鼻咽癌和食管癌。其中肺癌上升了111.85%。宮頸癌下降了69.00%。宮頸癌1980年曾列世界女性惡性