藥物化學 鎮(zhèn)靜催眠藥

關于藥物化學鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)最復雜的系統(tǒng)，也就是最容易出問題的系統(tǒng)。出了問題換難以解決的系統(tǒng)。第2頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第3頁,共74頁，2024年2月25日，星期天催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥Sedative:

引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥hypnotics:

使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物兩類藥物無明顯差異，劑量不同，效應有別。抑制cns過度興奮。全球上億人睡眠障礙Insomnia

第4頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共74頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜催眠藥分類（按結構分類）巴比妥類（丙二酰脲類）苯二氮卓類酰胺及其它類第8頁,共74頁，2024年2月25日，星期天本節(jié)主要授課內容1.異戊巴比妥2.地西泮第9頁,共74頁，2024年2月25日，星期天一、巴比妥類第10頁,共74頁，2024年2月25日，星期天分類藥物顯效時間（小時）作用維持時間（小時）主要用途長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252~3抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥Iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較表第11頁,共74頁，2024年2月25日，星期天異戊巴比妥

Amobarbital巴比妥類藥物第12頁,共74頁，2024年2月25日，星期天化學名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮（5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione）對芳香環(huán)衍生物,要定位官能團和取代基位置，命名標注了加氫的位置第13頁,共74頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)巴比妥酸由德國科學家阿道夫.馮.拜爾在1864年12月6日首次合成，巴比妥：1903年兩名德國化學家埃米爾.菲舍爾和約瑟夫.馮在對狗進行實驗時發(fā)現(xiàn)巴比妥是非常有效的鎮(zhèn)靜劑。1912年，拜耳推出苯巴比妥，用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究,是二氮卓發(fā)現(xiàn)前的主要藥物第14頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質1，酸性2，水解性3，鑒別反應第15頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質－弱酸性白色結晶性粉末，無臭、味苦。脂水分配系數(shù)lgP（正丁醇-水）1.760能產生互變異構，呈弱酸性，pKa為7.8，可以形成Na鹽。引濕性：吸收空氣中的水蒸氣而引濕,--Na鹽第16頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質－水解性鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定，易水解，分解成2-異戊基丁酰脲而失去活性第17頁,共74頁，2024年2月25日，星期天水解速度與溫度水解速度與溫度有關10%溶液于35℃貯存時，在一個月內分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無變化第18頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質－鑒別試驗（銅鹽）具丙二酰脲類藥物特征反應（與銅.汞.銀反應）與銅鹽作用產生紫色絡合物（類似雙縮脲的反應），含硫巴比妥藥物則成綠色

第19頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質－鑒別試驗（銀鹽）在碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色二銀鹽沉淀。這是巴比妥類藥物的一種鑒別方法第20頁,共74頁，2024年2月25日，星期天體內代謝在肝代謝，主要是5位取代基上氧化和環(huán)的水解，產物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結合物排出體外。中等時效的藥物第21頁,共74頁，2024年2月25日，星期天臨床應用網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程抑制上行激活系統(tǒng)功能，使大腦皮層細胞興奮性下降鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥第22頁,共74頁，2024年2月25日，星期天巴比妥類藥物一般構效關系第23頁,共74頁，2024年2月25日，星期天t巴比妥藥物的構效關系巴比妥酸

第24頁,共74頁，2024年2月25日，星期天巴比妥藥物的構效關系非特異性結構藥物5位不同基團取代成不同巴比妥類藥物作用強弱和快慢作用時間長短

第25頁,共74頁，2024年2月25日，星期天解離度與藥效的關系影響進入腦內藥物的量(-血腦屏障)影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢

在生理pH7.4的條件下體內解離度第26頁,共74頁，2024年2月25日，星期天pKa與解離度第27頁,共74頁，2024年2月25日，星期天巴比妥酸易解離的解釋，可形成3個烯醇式結構第28頁,共74頁，2024年2月25日，星期天脂水分配系數(shù)與轉運藥物具有一定的脂水分配系數(shù),和集團的親水親脂性有關第29頁,共74頁，2024年2月25日，星期天脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第30頁,共74頁，2024年2月25日，星期天5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第31頁,共74頁，2024年2月25日，星期天起效快的結構特點碳數(shù)超過8，作用過強，具有驚厥作用在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。第32頁,共74頁，2024年2月25日，星期天ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快第33頁,共74頁，2024年2月25日，星期天代謝與藥物持續(xù)作用時間第34頁,共74頁，2024年2月25日，星期天不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用持續(xù)間長第35頁,共74頁，2024年2月25日，星期天短效巴比妥的結構特點5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速主要以代謝產物形式排出體外第36頁,共74頁，2024年2月25日，星期天結論,

(進入細胞的難易程度,代謝速度)解離程度脂水分配系數(shù)N原子上帶甲基2-C上的O被S取代5-位取代基被氧化的難度第37頁,共74頁，2024年2月25日，星期天合成丙二酰二乙酯在乙醇鈉的催化下與溴化異戊烷、溴乙烷縮合，再與尿素成環(huán)(P17)第38頁,共74頁，2024年2月25日，星期天二、苯二氮卓類1960年用于臨床的氯氮卓，對分子結構中活性較高的部分進行拼環(huán)等改造，開發(fā)出了副作用更小，在體內更穩(wěn)定的苯二氮卓類新藥，代表藥物：地西泮Diazepam，安定，苯甲二氮卓第39頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共74頁，2024年2月25日，星期天Diazepam化學名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜卓-2-酮第41頁,共74頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物第42頁,共74頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)-Chlordiazepoxide，結構簡化分子中氧和脒結構均非活性必要結構簡化后發(fā)現(xiàn)本品第43頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質-水解性具酰胺及烯胺結構第44頁,共74頁，2024年2月25日，星期天體外可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時，重新環(huán)合

第45頁,共74頁，2024年2月25日，星期天體內的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5位間開環(huán)進入堿性的腸道，又閉環(huán)成原藥4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度第46頁,共74頁，2024年2月25日，星期天針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關第47頁,共74頁，2024年2月25日，星期天理化性質－鑒別反應在稀鹽酸中，加碘化鉍鉀試液，產生橘紅色沉淀（BHBiI4)放置，顏色漸深第48頁,共74頁，2024年2月25日，星期天體內代謝第49頁,共74頁，2024年2月25日，星期天作用靶點放射配體結合試驗證明，腦內有地西泮的高親和力的特異結合位點苯二氮卓受體。分布以皮質為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。分布狀況與中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。苯二氮卓類能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應；還有增強GABA與GABAA受體相結合的作用。GABAA受體是氯離子通道的門控受體，由兩個α和兩個β亞單位（α2β2）構成Cl-通道。β亞單位上有GABA受點，當GABA與之結合時，Cl-通道開放，Cl-

內流，使神經(jīng)細胞超極化，產生抑制效應。在α亞單位上則有苯二氮卓受體，苯二氮卓與之結合時，并不能使Cl-

通道開放，但它通過促進GABA與GABAA受體的結合而使Cl-通道開放的頻率增加（不是使Cl-

通道開放時間延長或使Cl-流增大），更多的Cl-內流。現(xiàn)在苯二氮卓受體/GABAA受體的基因已被克隆，并在爪蟾卵上得到表達。第50頁,共74頁，2024年2月25日，星期天作用靶點增強GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應還能增強GABA與GABAA受體相結合的作用

第51頁,共74頁，2024年2月25日，星期天臨床應用有安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作用臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥第52頁,共74頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－奧沙西泮，替馬西泮。體內代謝產物，作用弱，時間短Oxazepam去甲羥安定第53頁,共74頁，2024年2月25日，星期天代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮第54頁,共74頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－硝西泮Nitrazepam安定結構改造產物催眠作用介于司可巴比妥與導眠能之間第55頁,共74頁，2024年2月25日，星期天構效關系p19第56頁,共74頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－含氮雜環(huán)：在1，2位并入咪唑環(huán)，稱為唑侖藥物，減少七元環(huán)的水解，增加了藥物與受體的親和力，三唑侖催眠作用是氟西泮的30-40倍，硝西泮的10倍Alprazolam，Triazolam阿普唑侖三唑侖第57頁,共74頁，2024年2月25日，星期天【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上選擇貨到付款第58頁,共74頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－含氮雜環(huán)Cloxazolam,氯惡唑侖4，5位并入四氫惡唑環(huán)，也叫唑侖藥第59頁,共74頁，2024年2月25日，星期天合成路線:

三氯苯嗯呢在甲苯中，a,用硫酸二甲酯進行甲基化，b,鐵還原，得到2-甲基-5-氯二苯甲酮，c,氯?；琩,與烏洛托品作用，得到地西泮第60頁,共74頁，2024年2月25日，星期天三、酰胺及其它結構類型酒石酸唑吡坦，ZolpidemTartrate新結構類型：吡啶并咪唑，副作用小，和二氮唑的受體ω2,3結合力差，和ω１結合強第61頁,共74頁，2024年2月25日，星期天如果將唑吡坦的甲基換成丙基，既為阿吡坦．變成受體ω１的部分激動劑，有抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜催眠作用弱．在Ｎ原子上連接６元雜環(huán)，則為佐匹克隆，是受體ω１的選擇性激動劑，副作用小（Ｐ２２,下）第62頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2-氨基5-甲基吡啶+4-甲基-2-溴-苯乙酮為原料，關環(huán)，取代。第63頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標明。什么是“標示氫”？標氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構體；

2）給出主要功能基的位置。第64頁,共74頁，2024年2月25日，星期天abc第65頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（三）化學命名地西泮化學名(p18)：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標示氫3H1H2H第66頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3H-or1H-1,4-Benzodiazepine第67頁,共74頁，2024年2月25日，星期天標氫和加氫的區(qū)別環(huán)系中由于官能團的引入所

產生的氫-------加氫環(huán)系中的不飽和位置----標氫格式不同第68頁,共74頁，2024年2月25日，星期天添加氫:在環(huán)系上為提供結構特征而添加的2個氫之一,結構位置的鄰位定位氫:確定環(huán)上飽和元素的位置指示主要功能基由H(),接在結構特征定位原子號后,巴比妥由定位號和H標記,在環(huán)系前,地西泮第69頁,共74頁，2024年2月25日，星期天異戊巴比妥的化學命名采用芳雜環(huán)嘧啶作母體。按照命名規(guī)則，應把最能表明結構性質的官能團酮基放在母體上。為了表示酮基(＝O)的結構，在環(huán)上碳2，4，6均應有連接兩個鍵的位置，故采用添加氫(AddedHydrogen)的表示方法。所謂添加氫，實際上是在原母核上增加一對氫（即減少一個雙鍵），表示方法是在結構特征位置的鄰位用帶括號的H表示。本例的結構特征為酮基，因有三個，即表示為2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三