多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南課件

應對MDR挑戰(zhàn)，

如何使用亞胺培南？多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南NOESK?APE-無法逃避Enterococcusfaecium屎腸球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----難辨梭菌Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌Enterobacterspecies腸桿菌屬多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.導致MDR致病菌感染的危險因素近90天內使用抗菌藥物治療住院時間≥5天社區(qū)/醫(yī)院科室中抗菌藥物耐藥率高伴有HCAP危險因素近90天內，住院時間≥2天居住于護理院或長期護理機構家庭靜脈輸液治療(包括抗菌藥物)30天內慢性透析家庭創(chuàng)傷護理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南耐藥菌感染顯著增加患者死亡率患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌菌血癥患者對臨床預后的影響P=0.003P<0.001多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南;lastaccessFeb12,2010可供選擇在減少

10x'20Initiative

細菌耐藥性情況越來越糟多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進展Phase1Phase2Phase3/NDA多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南應對MDR挑戰(zhàn)，

在現有藥物的基礎上，制定更有效的治療方案!選擇適當的抗生素單藥治療聯合治療增加劑量或者延長輸注時間多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南大腸桿菌和克雷伯菌屬產ESBL率不斷上升ESBL(+)%朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2010;10(6):403-413.上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測2000-2009多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南產ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產ESBL腸桿菌感染患者的院內死亡率是非產ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內死亡率數據來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南產ESBL腸桿菌感染延長住院時間產ESBL腸桿菌感染患者的住院時間比非產ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時間(天)LeeSY研究9.7基線：非產ESBL腸桿菌感染患者住院時間SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0產ESBL腸桿菌感染患者住院延長時間左邊數據來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數據來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南產ESBL腸桿菌感染增加治療費用產ESBL腸桿菌感染患者的治療費用是非產ESBL腸桿菌感染患者的2-3倍治療費用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左邊數據來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，中間數據來自LautenbachE等2001年發(fā)表的一項配對研究，右邊數據來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應采用起始充分治療多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯類是產ESBL腸桿菌感染的首選治療藥物產ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類型感染起源首選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔感染、復雜尿路感染社區(qū)獲得性感染厄他培南阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔感染、復雜尿路感染院內感染亞胺培南或美羅培南阿米卡星非復雜性尿路感染社區(qū)獲得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸非復雜性尿路感染院內感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333厄他培南多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯類藥物有效治療產ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率(n=42)(n=35)12.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333左邊數據來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，病例組為產ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導致的各部位感染(除外尿路感染)；右邊數據來自EndimianiA等2004年發(fā)表的一項研究，該研究對35例產ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進行調查多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯類藥物有效降低產ESBL腸桿菌感染患者病死率采用碳青霉烯類治療，產ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%一項前瞻性、觀察性研究，對其中71例產ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星13.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯類起始治療的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001

對97例起始充分治療患者亞群分析β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑(n=33)氨基糖苷類(n=20)環(huán)丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治療的產ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現象產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制能用于產ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南產ESBL腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率高，

替加環(huán)素治療產ESBL腸桿菌感染的臨床數據有限抗菌藥物藥物不能作為首選的原因氟喹諾酮類在全球范圍內，產CTX-M腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率高達55-100%替加環(huán)素雖然體外研究顯示，替加環(huán)素對產ESBL腸桿菌具有良好的抗菌活性但目前替加環(huán)素能用于治療產ESBL腸桿菌感染的臨床數據非常少且研究顯示，替加環(huán)素在尿液中所能達到的濃度不能有效治療產ESBL腸桿菌尿路感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南

無論我們是否愿意…日趨增加的ESBLs,AmpC氟喹諾酮耐藥導致碳青霉烯的使用…多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南選擇適當的抗生素單藥治療聯合治療增加劑量或者延長輸注時間應對MDR挑戰(zhàn)，

在現有藥物的基礎上，制定更有效的治療方案!多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南銅綠假單胞菌(4912株)對抗菌藥的敏感性CHINET2009汪復,等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%敏感率(%)鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前列N=19801株2.李耘等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):348-351數據來自Mohnarin2009年度報告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國114家醫(yī)院臨床非重復致病菌多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南指南推薦抗菌藥物聯合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯合治療方案多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南抗菌藥物聯合應用的結果汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114抗菌藥物聯合在體外或動物實驗中可以獲得四種作用無關作用：兩種抗菌藥物聯合后總的作用不超過聯合中作用較強者，即兩藥聯合后未取得效果累加作用或相加作用：兩種抗菌藥物聯合的結果，相當于兩者作用相加的總和協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯合時所得到的效果比兩藥作用相加更好拮抗作用：兩種抗菌藥物聯合時其作用互有抵消多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南不同抗菌藥物聯合方案汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114β內酰胺類氟喹諾酮類氨基糖苷類多粘菌素類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內酯類磺胺類環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑常可獲得協(xié)同作用可能導致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用?？色@得累加作用可產生累加作用多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南聯合用藥時抗菌藥物應具備的條件汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌譜應盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為重要123聯合應用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯合時在體內達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南聯合治療方案銅綠假單胞菌亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南+磷霉素鮑曼不動桿菌亞胺培南+舒巴坦亞胺培南+多粘菌素多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯合50%的菌株出現協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯合50%的菌株出現協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯合方案的部分抑菌濃度指數之和(FICIs)，FICIs=聯合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯合時乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南不動桿菌感染治療：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南與舒巴坦聯合作用最強對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數之和)=聯合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯合時乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關作用；2.0<FICIs拮抗作用多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯與舒巴坦聯合

對MDR鮑曼不動桿菌具有殺菌作用一項體外研究，采用時間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用與初始接種菌量相比，活性細菌計數減少3log10CFU/ml表示受試藥物有殺菌活性亞胺培南(1XMIC)亞胺培南(1XMIC)+舒巴坦(1XMIC)亞胺培南與舒巴坦聯合治療8h后，即可出現對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌作用，且作用可持續(xù)24h4.SongJYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:317–322多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南碳青霉烯類與舒巴坦聯合對鮑曼不動桿菌的

協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比亞胺培南與下述抗菌藥的聯合中，和頭孢哌酮/舒巴坦聯合出現協(xié)同作用的菌株最多N=40株+亞胺培南5.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南HsuehPR,etal.Unpublisheddata鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素時間(小時)菌落計數(LogCFU/mL)MIC：亞胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亞胺培南與粘菌素聯合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合

對鮑曼不動桿菌的作用最好百分比相比其他碳青霉烯類藥物，亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合出現協(xié)同作用的菌株最多，達32.5%N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合

對鮑曼不動桿菌的MIC下降幅度最大MIC下降幅度亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合后，MIC值下降3.78倍N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南美羅培南多利培南3.783.653.18KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南MDR鮑曼不動的聯合用藥方案鮑曼不動桿菌MDR或XDR菌株檢出率高，對抗菌藥物普遍耐藥，因此常需要不同抗菌藥物聯合治療相比其他抗菌藥物，碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦聯合對鮑曼不動桿菌(包括MDR或XDR鮑曼不動桿菌)的作用最好其中亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合產生的協(xié)同作用的菌株更多，達32.5%且亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯合后，MIC值下降幅度最大KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南選擇適當的抗生素單藥治療聯合治療增加劑量或者延長輸注時間應對MDR挑戰(zhàn)，

在現有藥物的基礎上，制定更有效的治療方案!多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數亞胺培南對致病菌的殺菌活性呈時間依賴性，T>MIC是評估此類藥物PK/PD的重要參數動物研究顯示，當碳青霉烯類藥物T>MIC達給藥間隔的40%時，具有較好的殺菌活性另一項對重癥感染患者的研究顯示，當血藥濃度達4ⅹMIC時，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達給藥間期40%以上隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南延長輸注時間顯著增加t>MIC時間亞胺培南延長輸注時間顯著增加t>4ⅹMIC的時間%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一項對9例懷疑有導管相關性肺炎患者進行的隨機交叉研究多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達給藥間期60%以上亞胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.結論:MIC=4mg/L致病菌感染，應使用亞胺培