抗癌藥物發(fā)展策略XX

抗癌藥物發(fā)展策略-XX2024/3/26抗癌藥物發(fā)展策略XX一、概述二、新型抗腫瘤藥物（實例）三、靶向藥物的現(xiàn)實和展望抗癌藥物發(fā)展策略XX一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命的疾病?？鼓[瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產(chǎn)生替代。抗癌藥物發(fā)展策略XX抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢

到2010年，分子靶向藥物的市場份額將突破40%!美羅華（Rituxan），該藥物主要是用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年銷售額為22億美元。其他的“重磅炸彈”還包括：銷售額為12億美元的赫賽?。℉erceptin）、24億美元的阿瓦斯?。ˋvastin）

抗癌藥物發(fā)展策略XX傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯抗癌藥物發(fā)展策略XX腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼??？拱┧幬锇l(fā)展策略XXSixEssentialAlterations

inCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargetsforclassicaldrugs?Targetsfornoveldrugs?Hanahan&Weinberg,Cell100:57(2000)抗癌藥物發(fā)展策略XX靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病抗癌藥物發(fā)展策略XX針對機(jī)制的抗癌藥物尋找癌基因及抑癌基因生長因子及其受體蛋白激酶及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋白細(xì)胞周期分化血管形成、轉(zhuǎn)移細(xì)胞程序性死亡抗癌藥物發(fā)展策略XXCancerMolecularPathways抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制劑CI—1033不可逆的酪氨酸激酶抑制劑；DKI166

同時抑制EGFR和Her-2雙功能酪氨酸激酶抑制劑；GW572016EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制劑；LY317615蛋白激酶cb抑制劑；TNP—470一種血管內(nèi)皮抑制素；Su6668

、Su11248、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑；SCH663、R115777

法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑抗癌藥物發(fā)展策略XX抗體藥物抗體藥物是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物。由于其特異性高，性質(zhì)均一，可針對特定靶點向制備，抗體藥物應(yīng)用于各種疾病治療、特別是腫瘤治療的前景備受關(guān)注。

抗癌藥物發(fā)展策略XX單克隆抗體是近幾年研發(fā)的熱點和全球批準(zhǔn)上市最多的一類生物技術(shù)藥物，占在研生物技術(shù)藥品的31%。美國FDA已批準(zhǔn)了24個抗體藥物上市。全球有200多家公司正在研發(fā)335個治療用單抗藥物，其中100多個已進(jìn)入臨床研究?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX全球抗體藥物市場增長迅猛，1999年銷售額僅12億美元，2004年飆升到105億美元，年均復(fù)合增長超過50%，成為生物制藥增長最快的領(lǐng)域。2007年，單抗類藥物的聯(lián)合銷售額超過240億美元，預(yù)計2007-2012年間的年銷售額增長率將為14%。而同一時期，傳統(tǒng)小分子藥物銷售額的增長要慢得多，特別是到2010-2012年間，小分子藥物受到仿制藥競爭增長率預(yù)計僅為0.6%年銷售額最大的利妥昔單抗已超過33億美元。預(yù)計2010年全球抗體藥物年銷售額可望達(dá)到800億美元.抗癌藥物發(fā)展策略XXRituxan

是1997年第一個獲FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物，用于

治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin

于1998年獲批準(zhǔn)，主要用于HER-2/neu陽性的乳腺癌。Mylotarg（2000）用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病。近年來，先后獲批準(zhǔn)用于治療腫瘤的抗體藥物還有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，為數(shù)眾多的治療腫瘤的抗體藥物正在進(jìn)行臨床前與臨床研究。抗癌藥物發(fā)展策略XXAntibodies抗癌藥物發(fā)展策略XX抗腫瘤單抗藥物一般包括兩類，一是抗腫瘤單抗；二是抗腫瘤單抗偶聯(lián)物，或稱免疫偶聯(lián)物(immunoconjugate)。免疫偶聯(lián)物分子由單抗與“彈頭”藥物兩部分構(gòu)成。單抗所針對的靶標(biāo)通常為腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原或特定的受體。用作“彈頭”的物質(zhì)主要有三類，即放射性核素、藥物和毒素；其與單抗連接分別構(gòu)成放射免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素

抗癌藥物發(fā)展策略XX抗體藥物用于治療腫瘤出現(xiàn)的問題主要涉及免疫學(xué)與藥理學(xué)兩方面。免疫學(xué)方面的問題主要是小鼠單抗制備的抗體藥物在人體往往導(dǎo)致HAMA反應(yīng)。藥理學(xué)方面的問題主要是到達(dá)腫瘤的藥量不足?？贵w藥物研究的發(fā)展趨向主要包括：（1）研究與應(yīng)用新的分子靶點。（2）抗體的人源化。XenoMouse

（3）抗體藥物的高效化。（4）抗體藥物分子的小型化。（5）研究具有抗體功能的融合蛋白。

抗癌藥物發(fā)展策略XX抗體藥物是發(fā)現(xiàn)與研制新型藥物的極為豐富的資源。（1）功能基因組和蛋白質(zhì)組的研究進(jìn)展，將為發(fā)現(xiàn)和研制新藥提供各種新的分子靶點，針對新靶點可以研制新的抗體藥物。（2）天然藥物特別是微生物藥物的的研究進(jìn)展，將為研制抗體藥物提供可以和抗體進(jìn)行“組裝”的生物活性分子，構(gòu)建新的抗體藥物。（3）與組合化學(xué)、微生物組合生物合成研究的結(jié)合，將可獲得為數(shù)眾多、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的生物活性分子，用于制備新的抗體藥物?？鼓[瘤抗體藥物的研制與應(yīng)用有巨大潛力與廣闊前景。

抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX二、新型抗腫瘤藥物（實例）抗癌藥物發(fā)展策略XX（一）信號傳導(dǎo)阻滯劑傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體通路G蛋白連接受體通路TGF-

通路TNF通路Wnt通路Integrin傳導(dǎo)通路Hedgehog傳導(dǎo)通路信號傳導(dǎo)異常與腫瘤發(fā)生增殖失控凋亡受阻侵襲與轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略XX受體酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）抗癌藥物發(fā)展策略XX生長因子受體表皮生長因子受體家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表達(dá)常見于上皮細(xì)胞腫瘤；胰島素受體家族：胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、胰島素相關(guān)受體(IRR),血液細(xì)胞腫瘤中此類受體高表達(dá)；血小板衍生的生長因子受體家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，腦腫瘤、血液細(xì)胞腫瘤中高表達(dá)；成纖維細(xì)胞生長因子受體家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化細(xì)胞生長因子等，在血管生成方面起重要作用；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體：VEGFR，血管生成的重要的正性調(diào)控因子?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX人類腫瘤細(xì)胞表面EGFR過度表達(dá)的發(fā)生率

——————————————————————————非小細(xì)胞肺癌40~80%頭頸部癌80~100%前列腺癌40~80%乳腺癌14~91%胃癌33~74%卵巢癌35~70%

——————————————————————————抗癌藥物發(fā)展策略XXEGFR家族(或稱HER家族)由4個成員組成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)。它們在結(jié)構(gòu)上均由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜親脂片段和胞內(nèi)酪氨酸激酶域構(gòu)成。EGFR是一種分子量約為170kD的糖蛋白,廣泛分布于人體各組織的細(xì)胞膜上,它的跨膜區(qū)為單向一次性的,故也稱為單次跨膜受體。它的胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸激酶段和ATP結(jié)合位點,對調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化至關(guān)重要。抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX當(dāng)配體與EGFR結(jié)合,形成二聚體復(fù)合物,表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而活化?；罨腅GFR-TK主要與以下3條信號傳導(dǎo)途徑偶聯(lián):①絲裂原活化蛋白激酶2細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK-ERK)途徑:依賴Ras-GTP激活MAPK系統(tǒng),MAPK進(jìn)入胞核誘導(dǎo)特異性轉(zhuǎn)錄因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列結(jié)合,啟動DNA復(fù)制,導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化。②磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)2抗凋亡激酶(AKT)途徑:產(chǎn)生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PI3P)第二信使,通過PI3K激活下游的AKT和多個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,抑制細(xì)胞凋亡。③活化下游的VEGF,促進(jìn)微血管網(wǎng)的生成。抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX原癌基因ras家族編碼是與細(xì)胞增殖和生長有關(guān)的一些重要細(xì)胞信號途徑的上游產(chǎn)物。Ras癌基因點突變經(jīng)常發(fā)生在許多人體實體腫瘤中，如30%-40%的甲狀腺癌、超過50%的結(jié)腸癌和超過90%的胰腺癌，這表明了Ras在細(xì)胞信號傳遞和人體腫瘤發(fā)病過程中的重要性。胞漿中的Ras蛋白沒有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性,需最終定位在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面，才能被活化。這一過程需要FTase對Ras蛋白進(jìn)行修飾，即切掉Ras蛋白尾端的4個氨基酸組成的CAAX結(jié)構(gòu)，加上15個氨基酸組成的法尼基基團(tuán)(異戊二烯基)。1、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其抑制劑(FTIs)作用機(jī)制：抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XXFTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，從而抑制腫瘤的生長。目前研制的FTIs共有三大類:(1)CAAX肽類似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可與CAAX膚競爭性結(jié)合FTase，從而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)類似物，如R115777和手霉素(manumycin)等，通過與FPP競爭性結(jié)合FTase，而抑制FTase的活性;(3)CAAX肽,FPP雙底物抑制劑，如BMS185878和BMS186511等，可與CAAX膚及FPP競爭性結(jié)合FTase，抑制FTase的活性

抗癌藥物發(fā)展策略XX臨床實驗?zāi)壳坝腥NFTIs在進(jìn)行臨床試驗,包括SCH66336("Sarasar"Lonafarnib)、R115777("Zarnestra"Tipifarnib)和BMS214662Ⅱ期臨床研究顯示FTI-R115777對進(jìn)展期乳腺癌的治療有效。FTIs的I,II,Ⅲ期臨床資料來看，單藥治療進(jìn)展期實體瘤的效果并不理想，需與其他藥物聯(lián)合使用，而不能單獨(dú)做一線抗腫瘤藥。FTI可作為放射增敏劑、血管生成抑制劑，并與其他抗癌藥物有協(xié)同作用對于Ras突變率很低的乳腺腫瘤，F(xiàn)TIs不論單藥還是聯(lián)合化療藥物或TAM對乳腺癌治療都有效?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX優(yōu)缺點：優(yōu)點：毒副作用低。缺點：腫瘤細(xì)胞對FTIs可產(chǎn)生耐藥性。但這種現(xiàn)象不是由于法尼基轉(zhuǎn)移酶亞基的突變或細(xì)胞內(nèi)藥物積蓄濃度的變化以及多藥耐藥基因的擴(kuò)增等原因?qū)е碌?，迄今為止對FTIs耐藥的發(fā)生率及機(jī)制還不十分清楚?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX2、c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑Glivec,格列衛(wèi)【藥物種類】小分子化合物，結(jié)構(gòu)為C30H35N7SO4?！景悬c】c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑?！咀饔脵C(jī)制】與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的結(jié)合位點，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。【適應(yīng)癥】2002年美國FDA和歐盟批準(zhǔn)上市治療CML?！鹃_發(fā)公司】Novatis

抗癌藥物發(fā)展策略XXc-kit受體屬Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，在人體許多正常細(xì)胞表面都有表達(dá)，與其配體干細(xì)胞因子結(jié)合后受體酪氨酸激酶功能區(qū)被激活，產(chǎn)生自身磷酸化，完成細(xì)胞內(nèi)外的信呼傳導(dǎo)，對這些細(xì)胞的分化發(fā)育以及功能維持起重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細(xì)胞表面有c-kit受體的異常高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)了其編碼基因的活化突變，推測突變與腫瘤的發(fā)生存在著一定的聯(lián)系?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX約有95%的慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)病人體內(nèi)有一種異常的“費(fèi)城染色體”,它是9號和22號染色體長臂末端易位形成,從而有BCR/ABL融合蛋白的表達(dá),其翻譯產(chǎn)物酪氨酸激酶P210,活性異常高。本品能特異性抑制該酶活性,而治療各期CML,亦可抑制c-kit(為干細(xì)胞因子受體),ARG(ABl相關(guān)基因)和血小板生長因子受體(PDGFR)酪氨酸激酶活性而治療胃腸間質(zhì)瘤(GIST)。抗癌藥物發(fā)展策略XXSTI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec抗癌藥物發(fā)展策略XX格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天抗癌藥物發(fā)展策略XX結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

抗癌藥物發(fā)展策略XX胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）對常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達(dá)c-kit抗癌藥物發(fā)展策略XXImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugsImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”抗癌藥物發(fā)展策略XX3、EGFR酪氨酸激酶的抑制劑

Iressagefitibin--吉非替尼【藥物種類】高特異性的表皮生長因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶的抑制劑。分子量為447,屬苯胺喹唑啉類?！景悬c】ZD-1839【作用機(jī)制】它明顯抑制EGFR跨膜細(xì)胞表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化,從而阻止細(xì)胞增殖,促進(jìn)凋亡。本品亦能抑制腫瘤新生血管生成?！具m應(yīng)癥】2003年被美國FDA批準(zhǔn)治療對標(biāo)準(zhǔn)含鉑類和紫杉醇方案耐藥的NSCLC。晚期晚期非小細(xì)胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）三線藥物治療?！鹃_發(fā)公司】阿斯利康抗癌藥物發(fā)展策略XX4、抗-HER2的單克隆抗體

赫賽汀(herceptin,trastuzumab)【藥物種類】人源化的抗-P185HER2的單克隆抗體【靶

點】HER2抗原【作用機(jī)制】與HER2結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。HER-2是一種跨膜的人類表皮細(xì)胞生長因子受體，在相當(dāng)一部分惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化上起了關(guān)鍵性的作用。HER-2過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤的形成并使癌細(xì)胞更具有侵襲性和耐藥性。HER-2受體作為靶向治療已引起廣泛注意.通過腫塊免疫組化的測定,在25－30％的原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)有HER-2基因的表達(dá),目前國外多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,其最主要付反應(yīng)是心臟毒性.【適應(yīng)癥】乳癌【開發(fā)公司】基因泰克(Genentech)抗癌藥物發(fā)展策略XXProductionofanti-HER2

monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcells抗癌藥物發(fā)展策略XXHerceptin?:Humanised

anti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicity抗癌藥物發(fā)展策略XXDr.HerbertBoyer1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生長激素抑制素(Somatostatin)胰島素

Dr.HerbertBoyer加州大學(xué)的生化學(xué)家、DNA重組領(lǐng)域的奠基人抗癌藥物發(fā)展策略XX5、CD20單克隆抗體利妥西單抗(Rituxan)rituximab，美羅華

【藥物種類】是一個由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合的對CD20抗原特異嵌合性單抗。【靶

點】CD20【作用機(jī)制】CD20是B細(xì)胞的特異表面分子,與細(xì)胞生長和分化有關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥的惡性淋巴瘤細(xì)胞復(fù)敏,也能抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡?！具m應(yīng)癥】1997年第一個獲FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤?！鹃_發(fā)公司】IDEC

400mg／支的價格大約為21000元人民幣。2003年Rituxan的銷售額達(dá)16.1億美元

抗癌藥物發(fā)展策略XXRituximab－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略XX6、艾比特思（Erbitux）【通用名】Cetuximab【藥物種類】嵌合單克隆抗體。【靶點】EGRFRHER1【作用機(jī)制】Cetuximab與EGRFR競爭結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡?！具m應(yīng)癥】FDA2004年2月批準(zhǔn)為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥?！鹃_發(fā)公司】Imclone、Bristol-Myerssguibb抗癌藥物發(fā)展策略XX7、Mylotarg（Gemtuzumabozogamicin）【藥物種類】【藥物種類】抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin的偶聯(lián)物【靶點】CD33【作用機(jī)制】90%的幼稚白血病粒細(xì)胞表達(dá)CD33(骨髓干細(xì)胞不表達(dá))?？笴D33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)結(jié)合,作為“彈頭”藥物，calicheamicin對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用?！具m應(yīng)癥】2000年,美國FDA批準(zhǔn)使用于60歲以上的急性粒細(xì)胞性白血病患者,在治療前患者的白血病原始細(xì)胞計數(shù)少于30000/mL。據(jù)報道，以calicheamicin為“彈頭”，可分別與靶抗原各不相同的抗體進(jìn)行連接，制備用于治療不同腫瘤的抗體藥物。這表明，特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)，可以作為一種技術(shù)平臺，制備系列化的抗體藥物。

抗癌藥物發(fā)展策略XX8、ZEVALIN【藥物種類】放射免疫制劑【靶點】CD20【作用機(jī)制】使用了專門攻擊B細(xì)胞表面的CD20蛋白質(zhì)分子的單克隆抗體，同時攜帶有放射性元素釔-90。由于淋巴瘤細(xì)胞對放射線較為敏感，釔-90所釋放的射線可以與單克隆抗體聯(lián)合，形成“交叉火力”，深入腫瘤內(nèi)部殺死細(xì)胞，比僅僅使用單克隆抗體殺死腫瘤更加有效。單獨(dú)使用的抗體，藥力難以到達(dá)腫瘤深部?！具m應(yīng)癥】2002年被FDA批準(zhǔn)治療NHL?！鹃_發(fā)公司】先靈公司歷史意義：它是用于治療NHL的FDA批準(zhǔn)的第一個放射性免疫治療的單抗藥物，放射免疫療法是一個很有前景的治療癌癥的方法，利用單抗的專一性和同位素放射的殺傷性可快速有效的殺傷癌細(xì)胞。抗癌藥物發(fā)展策略XXZevalin的作用機(jī)制ADCCCDC巨噬細(xì)胞吞噬射線的短距離殺傷Y-90具有放射作用釋放β射線作用距離5mm半衰期64.1小時抗癌藥物發(fā)展策略XX（二）、血管生長抑制劑

20世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。這為靶向血管的抗腫瘤研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。實體腫瘤生長必須依賴持續(xù)和廣泛的血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。針對血管形成的某些因子及其關(guān)鍵步驟進(jìn)行干預(yù)，可切斷腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移途徑，對腫瘤的治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX血管生成的調(diào)節(jié)

Hanahan等于1996年提出了血管生成的開關(guān)平衡假說，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道的信息傳遞等使局部微環(huán)境發(fā)生變化之因素的作用而合成和釋放上述因子。當(dāng)二者之間的平衡被打破,血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子濃度下降時，即發(fā)生血管生成。1.血管生成因子

現(xiàn)在研究最多的是bFGF和VEGF，二者具有協(xié)同作用。

2.血管生成抑制因子

現(xiàn)已識別的血管生長抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子－4、金屬蛋白酶組織抑制劑等?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX1、以VEGF或VEGFR為靶點

阿瓦斯汀

Avastin

【通用名】Bevacizumab【藥物種類】人源性的抗VEGF單抗

【靶點】VEGF（抗原）【作用機(jī)制】Bevacizumab與VEGF結(jié)合，阻斷腫瘤血管為細(xì)胞信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長，抑制腫瘤細(xì)胞?！具m應(yīng)癥】2004年2月上市FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)、直腸癌的一線用藥。【開發(fā)公司】基因泰克（Genentech）2005銷售額4-5億美金抗癌藥物發(fā)展策略XXAVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略XX2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(metalloproteinase

inhibitiors

MMPI)

Marimastat

(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成的MMPI，也是最早進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗的口服MMPI。Marimastat是一類異羥酸衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于間質(zhì)組織膠原酶降解的膠原分子起始段，能可逆的結(jié)合MMP含鋅離子的活性區(qū)，從而抑制其活性。能促使纖維組織包繞腫瘤，進(jìn)而顯著減少腫瘤生長和局部浸潤；具有抗腫瘤血管生成作用；可以與多種藥物如紫杉醇等聯(lián)合應(yīng)用，并有協(xié)同作用。目前已經(jīng)完成了該藥的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，正在美國及歐洲多中心進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患者?？拱┧幬锇l(fā)展策略XXAG3340是一種新的MMP合成抑制劑。AG3340的作用機(jī)制可能與其抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。AG3340Ⅰ、Ⅱ臨床試驗已取得可喜的成果，Ⅲ期臨床試驗用于治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX3、直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞和（或）促進(jìn)其凋亡的藥物

主要包括TNP-470，內(nèi)皮抑素

(Endostatin)、血管抑素

(Angiostatin)

等。TNP-470是人工合成的煙曲霉素的代謝衍生物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生、移動和管腔形成，抗血管生成能力是煙曲霉素的50倍以上，且毒副作用大大減少。TNP-470是細(xì)胞抑制效應(yīng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)；并可抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子依賴激酶，抑制DNA合成及細(xì)胞進(jìn)入G1期。目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗治療包括老年晚期實體瘤、淋巴瘤和急性白血病等。

抗癌藥物發(fā)展策略XXa.血管抑素angiostatin源于纖溶酶原,能抑制血管形成,可用腺病毒局部轉(zhuǎn)染.血管抑素對腫瘤生長的抑制,起增效作用.b.內(nèi)皮抑素-endostatin與化療+免疫聯(lián)用起增效,且能延長病情穩(wěn)定時間.迄今為止動物實驗中抗腫瘤血管生成最有效的藥物。但令人遺憾的是這兩種抑制因子的Ⅱ期臨床研究都只取得了很有限的療效，這也說明臨床前研究和臨床研究之間還是有較大差異的。

抗癌藥物發(fā)展策略XX抗癌藥物發(fā)展策略XX（三）抑制COX-2酶類藥物與結(jié)腸癌關(guān)系比較密切。環(huán)氧合酶分1型和2型，COX-1為人體內(nèi)固有酶，機(jī)體各組織均能表達(dá)，在許多正常生理過程中發(fā)揮作用；COX-2為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時高表達(dá)。

抗癌藥物發(fā)展策略XXCOX-II抗癌藥物發(fā)展策略XXCOX-2晶體結(jié)構(gòu)美麗的蝴蝶型蛋白抗癌藥物發(fā)展策略XX

COX-2抑制劑作用機(jī)理的誕生

1971年JohnVane報道了研究的結(jié)論

Aspirin-likedrugs的作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成,NSAID的治療作用及其主要的副作用都是阻礙PGE形成的結(jié)果.

因為他這個偉大的發(fā)現(xiàn)

SirJohnVane

獲得1982年

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎抗癌藥物發(fā)展策略XXCOX-2引發(fā)腫瘤的機(jī)制

①COX-2與腫瘤血管生成刺激VEGF、bFGF表達(dá)上調(diào)、腫瘤體積增大.②COX-2與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移

③COX-2與免疫抑制

惡性腫瘤

轉(zhuǎn)染COX-2↑MMP-1、MMP-2COX-2↑PGE2

組胺COX-2抑制NK、LAK、TCL細(xì)胞的活性抑制IL-2、IFN-

受體的表達(dá)免疫監(jiān)視功能細(xì)胞殺傷能力浸潤轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略XX

美國Montana大學(xué)的研究者根據(jù)檢索1995-2000年關(guān)于cox-2抑制劑的文獻(xiàn)進(jìn)行分析研究結(jié)果顯示:規(guī)律服用NSAID可減少一般人群結(jié)、直腸癌的發(fā)生率

非阿司匹林類NSAID(如塞來昔布)可減少FAP患者的腺瘤

推測:在常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測下除外科手術(shù)治療外塞來昔布可能成為有效的輔助治療藥物之一有望預(yù)防癌變和復(fù)發(fā).NSAID可作為結(jié)直腸癌的輔助治療藥物

NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec2001抗癌藥物發(fā)展策略XXCOX-2抑制劑(Celecoxib)對胰腺癌的影響0.4380.212抑瘤率51.6%對照組治療組移植瘤近似體積(cm3)0.20.4P<0.05結(jié)果

謝傳高等，世界華人消化雜志

2003年

7月;11(7):979-981CraneCH,etal.AmJClinOncol.2003Aug;26(4):S81-4結(jié)論:COX-2可能參與了腫瘤新生血管生成1而PGE2可能在該過程中起著重要的介導(dǎo)作用1COX-2抑制劑塞來昔布具有抑制腫瘤生長和對抗腫瘤新生血管生成的作用1塞來昔布可以增加胰腺癌對放化療的敏感性,即具有協(xié)同治療的作用2抗癌藥物發(fā)展策略XXCOX-2抑制劑

在腫瘤其它方面的應(yīng)用逆轉(zhuǎn)耐藥：COX-2↑可上調(diào)MDR-1(P-gp)的表達(dá)并激 活其活性,而且這一作用與劑量有依賴性.COX-2抑制劑NS-398可阻止COX-2介導(dǎo) 抑制MDR-1的表達(dá)上調(diào)及活性↑.

預(yù)防胃癌

J.Bio-Chem77(41):38915-389202002抗癌藥物發(fā)展策略XX（四）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(resistancereversalagents,RRA)臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產(chǎn)生的可能原因是藥物代謝障礙、DNA修復(fù)機(jī)制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表達(dá)產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素（如化療藥物、輻射、激素等）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移(glutathioneStranserases,GST)同工酶異常的表達(dá)與腫瘤對抗癌藥物的耐受性的發(fā)生有一定聯(lián)系。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以P糖蛋白(Pglycoproein,Pgp)GST及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點，篩選、設(shè)計合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋找對耐藥腫瘤有效的凋亡誘導(dǎo)劑。

抗癌藥物發(fā)展策略XX以P-gp為靶點：第一代逆轉(zhuǎn)劑維拉帕米和環(huán)抱素A雖然有一定效力，但它們是P-gp的底物，是P-gp較弱的抑制劑.第二代逆轉(zhuǎn)劑主要有dex一維拉帕米、valsodar(PSC833),bricoda(VX-710)等。缺點在于逆轉(zhuǎn)劑在MDR1/P-gp和CYP3A4的底物特異性方面有顯著的重疊，抑制了抗癌藥物的肝代謝和腸代謝，能明顯地改變同時應(yīng)用的抗癌藥物的藥物動力學(xué)。第三代逆轉(zhuǎn)劑，目前處于臨床試驗階段的有，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等。研究表明，這些逆轉(zhuǎn)劑通過直接與P-gp結(jié)合，使P-gp喪失外排藥物功能，從而抑制抗癌藥物自胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，增加細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物的積聚，逆轉(zhuǎn)MDR。它們不是P4503A4的底物，也就不改變合用的抗癌藥物的藥代動力學(xué)。抗癌藥物發(fā)展策略XX以GST為靶點依他尼酸EA是第一個用于臨床的GST抑制劑，它通過與GSH的結(jié)合來抑制GST。EA作為化療增敏劑與塞替派合用治療晚期腫瘤曾進(jìn)人工期臨床，但其利尿作用和缺乏對GST同工酶的專屬性限制了其在臨床上的應(yīng)用。TLK199是一個多肽類小分子GSH類似物，與EA不同的是,TLK199可以專屬性抑制GSTл。目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的I/Ⅱ期臨床試驗。TLK286是目前研究最成熟的由腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSDr激活的前藥，該藥由Telik公司開發(fā)。其作用機(jī)制是藥物進(jìn)人體內(nèi)后由GSTл活性部位酪氨酸-7殘基催化TLK286的β消除反應(yīng)，生成GSH類似物和活性藥物氮芥類烷化劑。，單獨(dú)使用TLK286治療晚期鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、鉑耐藥的卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床正在進(jìn)行中，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Telik公司進(jìn)行治療鉑耐藥的卵巢癌、晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗。抗癌藥物發(fā)展策略XX反義藥物

反義技術(shù)(antisensetechnology)是近20年來發(fā)展的一種全新的藥物設(shè)計方法,主要是根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則和核酸雜交原理,利用人工合成、天然存在的互補(bǔ)寡核苷酸片段,與目的基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)的特定序列相結(jié)合,從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)翻譯等水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)的傳遞,從而達(dá)到抑制、封閉或破壞靶基因的目的。利用這一技術(shù)研制的藥物稱為反義藥物(antisensedrugs),通常指反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides),主要包括反義DNA(ASODN),反義RNA(ASORN),多肽核酸(PNA),核酶(ribozyme)等?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX反義藥物

選擇的反義靶點主要包括：①癌基因類：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等；②宿主基因類：多藥耐藥基因、周期素(cyclin)、前胸腺素、T細(xì)胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶C等；③細(xì)胞因子類：IL-2,IL-1α,IL-1β等；④病毒類：人T淋巴細(xì)胞病毒、Rous肉瘤病毒等；⑤抑癌基因類：p53等?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX

福米韋生(fomivirsen)是FDA批準(zhǔn)上市的第一個反義藥物,由21個硫代脫氧核苷酸組成。通過對人類巨細(xì)胞病毒(CMV)mRNA的反義抑制發(fā)揮特異而強(qiáng)大的抗病毒作用,用于局部治療艾滋病(AIDS)病人并發(fā)的CMV視網(wǎng)膜炎?？拱┧幬锇l(fā)展策略XXAS-ODN未來問題①提高AS-ODN在體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性；②增強(qiáng)AS-ODN導(dǎo)入靶細(xì)胞的能力和效率；③作為藥物必須合成足夠量，并要降低成本；④研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況；⑤AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義；⑥AS-ODN的作用機(jī)制；⑦AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應(yīng)，尤其是長期毒性；⑧AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問題。

抗癌藥物發(fā)展策略XX端粒酶抑制劑端粒（Telomere）是真核細(xì)胞染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)。人端粒是由6個堿基重復(fù)序列(TTAGGG)和結(jié)合蛋白組成。端粒有重要的生物學(xué)功能，可穩(wěn)定染色體的功能,防止染色體DNA降解、末端融合,保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因DNA，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長。正常細(xì)胞由于線性DNA復(fù)制5'末端消失，隨體細(xì)胞不斷增殖，端粒逐漸縮短，當(dāng)細(xì)胞端?？s至一定程度，細(xì)胞停止分裂，處于靜止?fàn)顟B(tài)。故有人稱端粒為正常細(xì)胞的“分裂鐘”(Mistosisclock)，端粒長短和穩(wěn)定性決定了細(xì)胞壽命，并與細(xì)胞衰老和癌變密切相關(guān)。CentromereTelomereTelomereEndsoflinearchromosomes抗癌藥物發(fā)展策略XX端粒酶(telomerease)是一種RNA依賴的DNA聚合酶，具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復(fù)序列，以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時的染色體末端縮短，解決“末端復(fù)制問題”.由人類端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTER)、端粒酶相關(guān)蛋白1(humantelomeraseassociatedprotein1;hTEP1)和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）三組分構(gòu)成.抗癌藥物發(fā)展策略XX在正常人體細(xì)胞中，端粒酶的活性受到相當(dāng)嚴(yán)密的調(diào)控，只有在造血細(xì)胞、干細(xì)胞和生殖細(xì)胞，這些必須不斷分裂克隆的細(xì)胞之中，才可以偵測到具有活性的端粒酶。當(dāng)細(xì)胞分化成熟后，必須負(fù)責(zé)身體中各種不同組織的需求，各司其職，于是，端粒酶的活性就會漸漸的消失。對細(xì)胞來說，本身是否能持續(xù)分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的細(xì)胞將背負(fù)更重大的使命，就是讓組織器官運(yùn)作，使生命延續(xù)，但不是永續(xù)，這種世代交替的輪回即是造物者對于生命設(shè)計的巧思。抗癌藥物發(fā)展策略XX端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞，但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，提示它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需。抑制端粒酶的活力，將有可能阻止腫瘤細(xì)胞惡性增殖；因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥.抗癌藥物發(fā)展策略XX端粒酶抑制劑研究策略：①針對端粒酶RNA組分hTER或催化亞基hTERT的mRNA設(shè)計反義核苷酸；②用小分子化合物抑制hTERT的活性中心；③破壞底物-端粒的結(jié)構(gòu)，如破壞端粒的鳥嘌呤四聚體；④針對其他一些未知相關(guān)蛋白干擾酶和底物的結(jié)合；⑤利用端粒酶間接抑制劑調(diào)控端粒酶的活力，如蛋白激酶C抑制劑、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑等。

抗癌藥物發(fā)展策略XX最近幾年來端粒酶抑制劑1

)反義核苷酸、反義肽苷酸、硫代反義核苷酸對端粒酶活性的抑制1．1

反義核苷酸反義核苷酸是能抑制基因表達(dá)的RNA，它能與靶細(xì)胞的DNA互補(bǔ)形成雙鏈而抑制靶基因的表達(dá)1．2

反義肽苷酸反義肽苷酸(peptidenucleicaids,PNAs)是一種多肽骨架的核酸模擬物，具有與天然DNA相似結(jié)構(gòu)特征。PNAs通過WatsonCrick原則與DNA/RNA結(jié)合，且不易被核酶和蛋白酶降解，有望成為良好的抗癌藥物。1．3

硫代反義核苷酸硫代反義核苷酸(phosphorothioateoligonucleotid,PsOND)是具有與哺乳動物端粒序列相同的5'd(TTAGGG)3'序列。它可以抑制端粒酶的活性，用于腫瘤的治療?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX2

)核苷類似物對端粒酶活性的抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如AZT(3′Azido2′,3′dideoxythymidine)、AZTTP(AZT5triphosphate)、5AZACR(5azacytidine)、ddl(dideoxyinosine)、ddT［1,1,1trichloro2,2bis(4chlorophenyl)ethane］等來抑制端粒酶活性，使其不能保護(hù)染色體末端而使細(xì)胞凋亡來達(dá)到治療腫瘤的目的。3)細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑對端粒酶活性的抑制正常人類細(xì)胞經(jīng)過分化，端粒酶活性受到抑制。是否永生化的腫瘤細(xì)胞也可以通過誘導(dǎo)分化抑制端粒酶活性來達(dá)到治療的目的呢？hTERT是端粒酶活性的重要決定因素。從而證明細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑通過抑制hTERT轉(zhuǎn)錄而降低端粒酶活性。目前已用到的誘導(dǎo)分化劑主要有：全反式維甲酸、１，25二羥維生素D3、二甲亞砜、丁酸等?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX(4)（ribozyme）是一類具有酶活性的反義RNA，除特意封閉靶基因RNA外，同時具有切割靶RNA的作用，使其降解而失去生物學(xué)功能。由于端粒酶的催化亞單位hTERT決定端粒酶的活性，而hTERTmRNA是拳頭型核酶極好的作用靶點。(5

)其他藥物對端粒酶活性的抑制某些兒茶酸EGCG(epigallocatechingallate)具有強(qiáng)而直接抑制人成單核細(xì)胞白血病U937細(xì)胞和人直腸癌UT29細(xì)胞的端粒酶活性。細(xì)胞外多糖GA3(GymnodiniumspA3)在10.0mg/ml就對人類白血病細(xì)胞系K562顯示細(xì)胞毒性，使其端粒酶活性降低?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX進(jìn)一步研究:(1)阻斷端粒酶復(fù)合物的組裝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程，包括阻斷SnRNA在細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄，RNA的修飾、加工、轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)并與蛋白質(zhì)組裝，再返回細(xì)胞核的各步驟。(2)阻斷端粒DNA與端粒酶活性位點的結(jié)合。(3)通過對端粒酶活性細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的調(diào)空阻斷端粒酶活性，如p53、p21、c-myc、sp1基因等。(4)阻斷端粒酶蛋白催化亞基的功能。(5)制備突變端粒酶RNA與內(nèi)原性RNA競爭端粒酶蛋白。(6)端粒酶蛋白組分抑制劑。(7)端粒酶細(xì)胞周期依賴性調(diào)節(jié)?？拱┧幬锇l(fā)展策略XX存在一些問題：(1)正常人類生殖細(xì)胞、表皮細(xì)胞、腸黏膜基底干細(xì)胞等具有再生能力的細(xì)胞中，均可檢測到不同水平端粒酶活性的表達(dá)，端粒酶活性抑制劑能否對這些細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用還需考慮。(2)部分腫瘤細(xì)胞具有較長端粒(>10kb)，隨著有絲分裂進(jìn)行，端?？s短是個緩慢過程，在此情況下，端粒酶抑制劑是否有效？(3)人類細(xì)胞中可能還存在不依賴端粒酶的端粒替代途徑，端粒酶抑制劑能否導(dǎo)致所有腫瘤細(xì)胞死亡還有待證實？(4)人類腫瘤細(xì)胞中亦有端粒酶陰性的細(xì)胞，可能導(dǎo)致對端粒酶活性的耐藥。(5)正