FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例

FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例2024/3/25FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例目的掌握FDA對原料藥現(xiàn)場檢查的焦點了解FDA對原料藥曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題對照典型的483，舉一反三進行整改2FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例質(zhì)量審核本年主要不合格項是某含量超出了規(guī)定的范圍。我們采取了相應(yīng)措施加強對制造工藝、員工培訓(xùn)以及增強員工質(zhì)量意識方面的控制。3FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例文件修訂某文件，第一修訂版，1994年年1月10日批準(zhǔn)。另一文件，第一修訂版，1998年年3月23日批準(zhǔn)。甚至，審查某SOP發(fā)現(xiàn)其描述的設(shè)備在兩年前就已停用，附件“C”和“D”不再用于文件記錄，并已被另一個未在SOP中說明的表格所代替。4FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例糾正預(yù)防措施沒有建立用以調(diào)查產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量體系不符合原因的糾正預(yù)防措施規(guī)程。特別是，企業(yè)接到有關(guān)投訴，你們卻未遵循相應(yīng)的SOP進行調(diào)查。調(diào)查不夠充分也沒有實施相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。5FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例變更控制變更控制表不能識別批生產(chǎn)記錄的具體變更。沒有一個書面的程序來評價變更的重要性，以及是否需要進行再驗證等。6FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例更正文件軟件變更控制報告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進行，而不是根據(jù)企業(yè)用書面程序規(guī)定的，以劃去原文內(nèi)容，并簽名(印章)的方式進行。并且，對具體變更沒有進行任何書面解釋。7FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例印章使用沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于簽署文件的印章進行控制。8FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例工藝驗證某原料藥工藝驗證報告對兩種特定雜質(zhì)E、F沒有規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)。批記錄審核中(20個連續(xù)批次)發(fā)現(xiàn)，在驗證以后的批次中，這兩種雜質(zhì)典型含量比驗證批次高出許多。許多批次顯示雜質(zhì)E值是驗證批次的兩倍并已經(jīng)達(dá)到上限(1.0%)。9FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)記錄(1)SOP規(guī)定車間QA檢查員一天兩次核實設(shè)備讀數(shù)并與批記錄中數(shù)據(jù)對比。檢查在QA檢查員記錄在日志上的數(shù)據(jù)，以及相應(yīng)的批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間有許多差異。10FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)記錄(2)某天，QA審查員對某一批次的關(guān)鍵反應(yīng)步驟的溫度記錄是0C，然而批記錄卻顯示，盡管整個步驟持續(xù)了5個小時，溫度卻從沒達(dá)到0C。事實上，該關(guān)鍵的溫度范圍12-20C，并且在檢查此批鄰近幾天的25批記錄時發(fā)現(xiàn):有溫度超過最高限度批記錄中均沒有0C的記錄11FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差與調(diào)查(1)有關(guān)辨識和記錄制造中的問題的企業(yè)規(guī)程存在缺陷。由年初至今，記錄在案的總計235個“小”偏差。但其中僅有一個偏差進行了偏差調(diào)查并詳細(xì)記錄。沒有充分調(diào)查和記錄的“小”偏差包括:12FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差與調(diào)查(2)原料藥的一生產(chǎn)批次沒有得到成品晶體。原因在于一操作者失誤和假如過量溶劑。使用了未經(jīng)驗證的措施來強制結(jié)晶。此批次隨后被分為三部分，并且混入另外三個生產(chǎn)批號，最后三批原料藥成品。這被列為小偏差，而且企業(yè)對此沒有進行全面調(diào)查。13FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差與調(diào)查(3)原料藥的某生產(chǎn)批次的收率僅為57%，大約低于平均值30%。原因歸罪于計算機系統(tǒng)導(dǎo)致初始工藝溫度過高。企業(yè)不能提供進一步的信息證明。這也被列為小偏差，也未進行充分調(diào)查。14FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例糾正措施(1)審查某原料藥一些效價超標(biāo)時。發(fā)現(xiàn)其是由于制造設(shè)備的溫度傳感器發(fā)生故障所導(dǎo)致，并且溫度已超過了臨界控制范圍。審查其它偏差報告時又發(fā)現(xiàn)，早期的效價超標(biāo)發(fā)生后，企業(yè)也曾采取了一些包括提高校正傳感器校正頻率在內(nèi)的糾正措施。但檢查SOP表明，這些推薦的措施并沒有得到實施，也沒有再采取其它的糾正措施。15FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例糾正措施(2)純化水檢測的極限值幾次超標(biāo)且沒作任何調(diào)查或出具不符合報告。檢測結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量確認(rèn)報告中。例如，某日在某使用點的取樣，由于缺少臨床關(guān)鍵的微生物(病原體),測量結(jié)果為“不滿意”。3個月前取樣點的微生物數(shù)超標(biāo)準(zhǔn)10倍。此數(shù)據(jù)記錄在質(zhì)量管理組簽署的最后的報告中。16FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例員工培訓(xùn)員工培訓(xùn)書面規(guī)程并沒針對工作具體的、技能為基礎(chǔ)的內(nèi)容。并且對此種質(zhì)量控制實驗室和生產(chǎn)人員培訓(xùn)沒有文檔記錄。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)偏差源于操作者錯誤，為此對員工進行了再培訓(xùn)。SOP并沒有說明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。沒有任何單個人員的培訓(xùn)記錄。17FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例儀器校驗范圍使用pH值4.0，7.0和9.0緩沖液對pH計進行校對，然而，此pH計卻用于測量pH目標(biāo)值約為12的物質(zhì)。用于測試某物質(zhì)的天平在一個間隔內(nèi)進行檢驗。然而，依照測試方法稱重的樣本重量卻低于檢驗臨界值。18FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例紅外鑒別產(chǎn)品鈉鹽的鑒別測試是將遠(yuǎn)紅外其圖譜與USP標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜相比較。這些光譜并不等同，事實上它們之間差異很大。原料藥的某些批次的紅外鑒別測試并沒有實際進行。分析員只是簡單的采用了先前的光譜而每次改變批號。19FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)可靠性(1)如果數(shù)據(jù)可以改變，實驗室計算機管理系統(tǒng)是不安全的。檢查中要求嘗試修改數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。在實施挑戰(zhàn)測試時，分析人員能夠?qū)ο惹坝涗浀?，包括樣品毛重、凈重量在?nèi)的數(shù)據(jù)進行修改，從而得出不同的分析結(jié)果。20FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)可靠性(2)沒有由質(zhì)量人員簽發(fā)預(yù)先編號保證記錄真實性的用于記錄測試結(jié)果散的記錄單管理體系。21FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)可靠性(3)檢查QC和微生物實驗室發(fā)現(xiàn)分析員采用散的表單記錄原始數(shù)據(jù)。他們有一堆空白表單可用。在微生物實驗室，問到產(chǎn)品名稱是如何加蓋在記錄有數(shù)據(jù)頁面上時，分析員拿出印章與印臺，演示如何做的。沒有相應(yīng)的規(guī)程保證QC實驗室數(shù)據(jù)表單的真實性。22FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)可靠性(4)在原料藥測試實驗室檢測HPLC系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)其審計跟蹤功能不能工作。該HPLC系統(tǒng)安裝審計跟蹤功能，但實驗室管理者從來沒有對該儀器的審核跟蹤功能進行過任何檢測。對分析員沒有進行審計跟蹤的培訓(xùn)。23FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例數(shù)據(jù)可靠性(5)現(xiàn)場檢查有時會發(fā)現(xiàn)在計算機文件中的數(shù)據(jù)，但沒有記錄在實驗室記錄本或工作表或者最終的書面報告。24FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例儀器校驗(1)QC化學(xué)實驗室有三個HPLC系統(tǒng)，每年測試2000份樣品。然而，每兩年進行一次校驗(由政府機構(gòu)們執(zhí)行)。沒有論證如此經(jīng)常使用，確不做更頻繁的設(shè)備校驗。25FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例儀器校驗(2)一些483報告指出檢驗證書所提供的資料不完全。在校驗后，企業(yè)得不到其它校驗資料，所以無論企業(yè)還是外部審計機構(gòu)(例如FDA)都不能對儀器校驗本身足夠的審核。26FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例儀器校驗(3)HPLC的校驗不足，沒有測定燈照能量是否能在檢測雜質(zhì)時檢測到低濃度的雜質(zhì)。27FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例系統(tǒng)適應(yīng)性用HPLC進行含量測試時，并沒有每次進行系統(tǒng)適應(yīng)性測試。企業(yè)有史以來僅進行了一次系統(tǒng)適應(yīng)性測試。企業(yè)并非按照USP要求在每次藥品測試時進行系統(tǒng)適應(yīng)性測試。28FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例穩(wěn)定性指示性分析方法(1)企業(yè)并沒有證明在原料藥的穩(wěn)定性測試使用的含量測試方法是穩(wěn)定性指示性的。29FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例穩(wěn)定性指示性分析方法(2)沒有強制降解研究數(shù)據(jù)證明檢測原料藥穩(wěn)定性的測試方法是穩(wěn)定性指示性的。管理人員表示，在過去進行該項研究，工廠沒有保留原始數(shù)據(jù)。30FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例穩(wěn)定性指示性分析方法(3)沒有樣品制備，強化處理或?qū)嶋H測試的記錄。沒有強制處理后的小樣品送到一個委托實驗室進行峰純度研究記錄。31FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例儀器操作檢測原料藥相關(guān)物質(zhì)的規(guī)程要求記錄時間不小于原料藥保留時間的2.5倍。審核以往數(shù)據(jù)顯示，雜質(zhì)會在原料藥保留時間5倍時被洗脫下來。按照這樣規(guī)程要求時間來進行色譜操作，雜質(zhì)不能檢測出來。32FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例實驗室分析對一些來自USP原料藥個論的測試方法，要么未做檢測，要么未按照USP方法檢測。舉個例子，紫外鑒別實驗沒有做，在批記錄上的紅外鑒別僅僅是先前的有“代表性”的那批數(shù)據(jù)的拷貝。在對檢查的三個批號中，對某一個雜質(zhì)的測試都沒有做。同樣結(jié)晶性測試也沒有做。33FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超趨勢數(shù)據(jù)(OOT)三個連續(xù)驗證批次的穩(wěn)定性測試中OOT調(diào)查的結(jié)論是不同的分析人員在不同的儀器上操作的原因。分析人員受過培訓(xùn)，儀器經(jīng)過校驗，因此認(rèn)為適合測試。沒有相關(guān)文件支持調(diào)查結(jié)論。結(jié)論認(rèn)為這種方法不耐用，然而，調(diào)查并沒有指出所有其它先前測試的重要性。34FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例分析程序?qū)徍讼嚓P(guān)物質(zhì)的規(guī)程中存規(guī)程中存在一些審核時沒有發(fā)現(xiàn)的錯誤。包括標(biāo)準(zhǔn)儲存液濃度不正確，及低濃度標(biāo)準(zhǔn)液制備中被錯誤稀釋。35FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例資料保存跟蹤調(diào)查6個月的穩(wěn)定樣品中的一項超標(biāo)結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，分析人員在報告單上報告“測試不合格”，并且將其上交組長，然而沒有采取任何舉措。據(jù)實驗室經(jīng)理說，那份報告單一定是丟失了，無法找到已經(jīng)兩個多月了。36FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例實驗室偏差調(diào)查(1)沒有建立對實驗室偏差進行調(diào)查，審核，趨勢分析的書面規(guī)程。37FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例實驗室偏差調(diào)查(2)調(diào)查某產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一份過期標(biāo)準(zhǔn)參考溶液引入了未知峰的時候，HPLC含量分析沒有繼續(xù)進行。這個公司有該標(biāo)準(zhǔn)參考溶液15天內(nèi)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，然而監(jiān)督員稱:“我們一般不會使用如此陳舊溶液。因為標(biāo)準(zhǔn)品很貴我們才這樣做的。"38FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(1)企業(yè)在對原料藥兩個連續(xù)批次的含量，有關(guān)物質(zhì)及殘留溶媒的超標(biāo)結(jié)果進行調(diào)查時，只核實有沒有實驗室誤差以及結(jié)果是否有效。沒有評價來確定造成多個關(guān)鍵規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)失敗的根源，也沒有擴展?jié)撛谟绊懙钠渌巍２扇〉奈ㄒ淮胧┦沁M行返工，并將其賣到本地市場而非美國。39FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(2)企業(yè)接到了對原料藥某批次的投訴，其在相關(guān)物質(zhì)測試中，單個最大相關(guān)物質(zhì)測試不合格。原料藥制造商調(diào)查該日期原始測試記錄，發(fā)現(xiàn)分析人員將最大相關(guān)物質(zhì)峰選錯了。該項調(diào)查沒有延伸到其它批次。在審核現(xiàn)在的測試結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該分析員在幾個其它批次的測試中犯了同樣的錯誤。企業(yè)調(diào)查中沒有發(fā)現(xiàn)這一點。40FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(3)現(xiàn)場檢查一個原料藥效價的超標(biāo)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其僅僅依賴于對一個新樣品的測試就認(rèn)為數(shù)據(jù)無效。在SOP有如下說明:如果未能辨識造成OOS的原因，那么由另第二個分析人員測試第二份樣品。如果第二份樣品合格，那么就下結(jié)論是原始取樣有缺陷。41FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(4)如果第二份樣品不合格，實驗室管理人員才準(zhǔn)備一份抄送QC以及QA的OOS報告。SOP沒有提出重新檢測原始樣品。42FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(5)企業(yè)對OOS測試結(jié)果的調(diào)查規(guī)程:沒有調(diào)查的日志、文件或其它記錄年度產(chǎn)品審核不包括對這些調(diào)查的審核SOP中沒有設(shè)立完成OOS調(diào)查的時間要求43FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(6)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)了很多OOS的含量結(jié)果，包括某批不同樣品，也有一個階段其它兩個批次樣品的。有些OOS是由分析錯誤引起的，但是其它原因仍然不明。44FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(7)你的書面回復(fù)指出，OOS調(diào)查會在30天內(nèi)結(jié)束；實驗室新的SOP已經(jīng)完成；已對實驗室員工進行培訓(xùn)；實驗室已招募新員工。請?zhí)峁┱執(zhí)峁㎡OS調(diào)查已經(jīng)完成的文件以及OOS含量結(jié)果已經(jīng)被辨識為是出于工藝或化驗分析檢測的原因。45FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(8)請說明所有有助于解決這些問題的工藝或分析檢測上的變更。46FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例預(yù)防性維護(1)預(yù)防性維護操作規(guī)程沒有包括檢查和評估所有設(shè)備組件或者零件的更換計劃。因此，有三批產(chǎn)品在年度產(chǎn)品審核報告中有因攪拌器附屬聚四氟乙烯墊圈脫落下的小顆粒而受到污染。47FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例預(yù)防性維護(2)沒有擴展調(diào)查確定先前的批次是否受到污染。另外，調(diào)查沒有記錄表明污染與聚四氟乙烯顆粒相關(guān)。工程管理人員說雖然他們對設(shè)備的維護負(fù)責(zé)任，但是他們沒有預(yù)防性維護程序。他們同時認(rèn)為，預(yù)防性維護程序應(yīng)該是生產(chǎn)部門的責(zé)任。48FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例預(yù)防性維護(3)生產(chǎn)部門沒有預(yù)防性維護程序的SOP。雖然生產(chǎn)部門有每臺設(shè)備臺帳，然兒審核攪拌器的臺帳發(fā)現(xiàn)，聚四氟乙烯墊圈的更換記錄在報道污染之后出現(xiàn)。49FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例預(yù)防性維護(4)對因為含有金屬顆粒而被退貨的某批次原料藥的調(diào)查中沒有提到防止今后再次發(fā)生的措施。50FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(1)原料藥粗品的設(shè)施和設(shè)備在工藝開放時，并沒有處于清潔衛(wèi)生方式。并且沒有設(shè)計來防止原料藥被外來顆粒，如:灰塵、鐵銹、油漆、碎片和金屬等，所污染。51FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(2)原料藥粗品從反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到離心機的過程是在一個向外開放的建筑中的金屬平臺下進行的；轉(zhuǎn)移到多用粉碎機的過程是在一個墻/天花板的油漆已經(jīng)剝落的的房間里進行；多用粉碎機里的面，研磨球和斜道底部都有腐蝕，并且缺少螺栓；干燥原料藥粗品的真空干燥器內(nèi)部已經(jīng)生銹；傳送原料藥到轉(zhuǎn)鼓房間的墻房間的墻/天花板有剝落的油漆。52FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(3)在儲存替換零件，如工藝用水系統(tǒng)閥以及反滲透膜的倉庫里面，可以觀察到很多鴿子飛在設(shè)備零件的上空，并且有鳥糞的痕跡。在上鎖放置反滲透膜的箱子也存在同樣的情況。53FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(4)沒有進原水、去離子或者超濾水系統(tǒng)的管道線路或設(shè)備圖，顯示現(xiàn)在水系統(tǒng)的構(gòu)成，處理或分配，以便系統(tǒng)維護、監(jiān)控以及操作。54FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例管路焊接沒有檢測安裝焊接或關(guān)鍵設(shè)備構(gòu)件，沒有光潔度或其它任何驗收標(biāo)準(zhǔn)進行評價。一些微生物污染物調(diào)查提示焊接殘渣是主要污染因素。55FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例水系統(tǒng)死角在結(jié)晶釜(精制原料藥用)與離心機之間至少有一英尺長的純水管道死角。(注:這個是一個先前連接到另外一臺設(shè)備的管道，但現(xiàn)在被封死了。)56FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(1)最近為工藝的一個關(guān)鍵步驟的氮氣保護引進和確認(rèn)了一套新的輸送系統(tǒng)。這套包括新閥門和流速表系統(tǒng)的確認(rèn)記錄在IQ，OQ報告中。57FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備(2)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)雖然線路連接的更換閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，氮氣流速表仍然顯示有大量的氮氣流向線路大量的氮氣流向線路。(注:最初的改動是為了處理間歇流動的問題。根據(jù)檢查結(jié)果，認(rèn)為新的閥門設(shè)計是有缺陷，沒有符合最初的設(shè)計，于是更換了所有的閥門。)58FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)備清潔產(chǎn)品殘渣在許多標(biāo)有“清潔”的設(shè)備中的設(shè)備中處處可見。(包括流化床干燥器、離心機；一個據(jù)稱幾周沒有使用的容器中存有黃棕色的殘渣，并且沒有狀態(tài)標(biāo)識。)59FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)備清潔離心機出料部分以及其它表面有和產(chǎn)品接觸的可能。用于精制產(chǎn)品干燥器的裝料斗與產(chǎn)品接觸面上有粗糙的焊接點。60FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備根據(jù)書面的SOP，應(yīng)該在一個生產(chǎn)周期完成以后清潔過濾器。這臺設(shè)備會被拆開，然后所有的部件會被徹底清洗。檢查過濾器發(fā)現(xiàn)了一些在清洗時需要打開的螺栓。61FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備負(fù)責(zé)維護的員工當(dāng)著工廠經(jīng)理和FDA檢查員的面無法用專用工具打開螺栓。沒有每個設(shè)備的清洗記錄，并且批記錄文件僅僅記錄所有的設(shè)備作為這一條生產(chǎn)線被清洗過。62FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例水系統(tǒng)中的球閥原料藥生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟的超濾水系統(tǒng)很多地方(原料藥的成品區(qū))使用了球閥。這些閥門在超濾水系統(tǒng)中有潛在的死角。(該原料藥用于進一步加工成生產(chǎn)注射用無菌產(chǎn)品。)63FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例設(shè)施和設(shè)備整個純化/超濾水系統(tǒng)用的是ABS塑料管道和彎管接頭，通向不銹鋼儲槽的ABS塑料與同樣材料的法蘭相連接。據(jù)稱，管道中的水是在進入儲蓄水箱之前在當(dāng)系統(tǒng)沒有生產(chǎn)水的時候會放掉，然而，注意到ABS管道到法蘭的斜度不可能提供充分的放空，因此有可能促使微生物膜產(chǎn)生。64FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例批生產(chǎn)記錄(1)SOP要求用于生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄是總記錄復(fù)印件，然而，對已生產(chǎn)批次檢查發(fā)現(xiàn):批生產(chǎn)記錄并不是原版記錄的準(zhǔn)確翻版。在以下幾個步驟在給出總記錄中缺少的指導(dǎo)操作細(xì)節(jié):65FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例批生產(chǎn)記錄(2)原料藥的總生產(chǎn)和批生產(chǎn)記錄存在缺陷，不需要記錄所有的重要步驟，并且很多情況下都是不清楚的。66FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例生產(chǎn)設(shè)備描述(1)第四步的總生產(chǎn)記錄并未詳細(xì)說明磨粉速度和選擇的篩網(wǎng)，并且這些信息在批生產(chǎn)記錄中也未出現(xiàn)。另外，總記錄也沒有說明過篩時選擇的篩網(wǎng)。67FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例生產(chǎn)設(shè)備描述(2)我們同樣關(guān)心顆粒大小的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，因為所有四個前瞻性的驗證批次均未能滿足放行標(biāo)準(zhǔn)。(現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在實際制造中使用了與操作規(guī)程與驗證方案不同的設(shè)備。)68FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例語言準(zhǔn)確性(1)在生產(chǎn)粗原料藥的結(jié)晶步驟中，生產(chǎn)操作規(guī)程要求在5到10分鐘內(nèi)滴加分鐘內(nèi)滴加100升的某溶液。當(dāng)被指出這樣會需要每秒加3000滴(十分鐘內(nèi))，并且同樣的要求也用當(dāng)?shù)卣Z言給出。管理人員聲稱經(jīng)過和生產(chǎn)人員討論后發(fā)現(xiàn)如批記錄中所記載，這可以粗略的通過閥門控制在規(guī)定時間內(nèi)完成。69FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例操作規(guī)程語言的準(zhǔn)確性(2)值得注意的是，相對于其它提供的詳細(xì)制造步驟，沒有任何指示如何通過閥門或其它方式來控制流量。(注釋:有人說“滴加”一詞來自于中試規(guī)模生產(chǎn)，但是沒有任何記載說明加料速率的重要性，以及如何將“滴加”變成實際生產(chǎn)的準(zhǔn)確指令。)70FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例操作規(guī)程(1)對新產(chǎn)品第一批的檢查發(fā)現(xiàn)，第一批產(chǎn)品一個關(guān)鍵的步驟某一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合格。糾正措施為:變更關(guān)鍵工藝步驟的時間由20分鐘增加到30分鐘。71FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例操作規(guī)程(2)檢查產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄時發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵步驟的描述與操作規(guī)程相同:"進行操作20(30)分鐘。"沒有實際操作時間的記錄，盡管每個批次記錄都有兩個簽名確認(rèn)步驟是按照說明進行。72FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例混批一些原料藥批次是通過混合得到一個大批量的批次。在混合前，單批沒有做殘留溶媒檢測，也沒有符合相關(guān)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?；炫a(chǎn)工藝沒有進行驗證?；炫笤纤幾鲞^了殘留溶媒的測試。但是，混合取樣法，不能為產(chǎn)品均一提供證據(jù)。73FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例做記錄的時間檢查制造設(shè)施發(fā)現(xiàn)兩個批次的物料在剛剛開始其中的一個步驟的時候，兩個操作員就在批生產(chǎn)上簽字，確認(rèn)已經(jīng)完成了9個步驟的工藝過程。另外，生產(chǎn)QA人員也簽署了聲明，證明已經(jīng)檢查并批準(zhǔn)過程。74FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例溫度計(1)檢查原料藥的一個關(guān)鍵步驟的氣液反應(yīng)器時發(fā)現(xiàn)，插到反應(yīng)物內(nèi)的溫度計無法讀數(shù)。陪同視察的QA經(jīng)理檢查了該批記錄，然后彎下腰，檢查了那個溫度計，最后宣稱溫度正好是"標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溫度"。75FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例溫度計(2)我要求生產(chǎn)經(jīng)理檢查溫度計，結(jié)果不僅它不能被讀數(shù)，溫度計的玻璃球也破碎了，里面的液體已經(jīng)全流光了。溫度計何時破損以及溫度計內(nèi)的液體流向計何處均不得而知。76FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)最初的生產(chǎn)偏差報告說階段性生產(chǎn)的產(chǎn)品因為未通過效價而被拒收。在檢查前一周的剛剛修訂的偏差報告指出，操作員承認(rèn)沒有對關(guān)鍵步驟進行充分監(jiān)測，就按照先前的批次結(jié)果填寫了記錄(下頁繼續(xù))。77FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差在修訂的偏差報告中:無法解釋車間監(jiān)督人員為什么能夠簽署批次記錄說其曾經(jīng)監(jiān)督過那個批次的生產(chǎn)以及整個過程是按照書面指示進行的。沒有一個書面的擴展調(diào)查來檢查否操作員對其它的批次有不當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和反應(yīng)進程記錄。78FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差同樣是前面的檢查。該班次的一個受到斥責(zé)的員工在報告中說，對于從前的某個批次產(chǎn)品曾從混合器中濺出，他用掃把和鏟子將它收集起來重新裝入了混合器。五個月后的事件調(diào)查報告稱，小組長承認(rèn)了這個事件。但這個事件沒有在發(fā)生的時候被記錄或報告。79FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例偏差在另外一家工廠的一個偏差報告指出，一些偏差和不合格批次都是由熟練的工人造成的。他們往往知道該怎么做，但是為圖方便的。而沒有按照操作指令進行。80FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實例分析證明原料藥制造