合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問(wèn)題

25三月2024合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問(wèn)題合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問(wèn)題端木宏謹(jǐn)北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所3/25/20242化療前病人轉(zhuǎn)歸化學(xué)療法前涂片陽(yáng)性肺結(jié)核病人在發(fā)病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成為慢性傳染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，復(fù)發(fā)率也很高，1941年Stephens報(bào)告5年復(fù)發(fā)率36．5％,1950年P(guān)hilips報(bào)告15年復(fù)發(fā)率41％,1939年Mitchell報(bào)告20年復(fù)發(fā)率28％。每例傳染源平均每年可傳染10人左右，每例結(jié)核病死亡者可傳染30~50人。3/25/20243化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)3/25/20244抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平3/25/20245國(guó)家基本藥物2002年國(guó)家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,對(duì)氨基水楊酸鈉，吡嗪酰胺，丙硫異煙胺，異煙肼利福平吡嗪酰胺,異煙肼利福平，異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉3/25/20246結(jié)核病化療的基本原則早期規(guī)律全程聯(lián)合適量3/25/20247一、短程化療的有效性英國(guó)W·Fox教授首創(chuàng)短程化療研究，先后進(jìn)行了五次短化研究，設(shè)計(jì)了26套短程化療方案。研究結(jié)果，6個(gè)月短程化療方案療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)到97%以上，停止化療后隨訪2年細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率在3%以下。3/25/20248化療前后結(jié)核桿菌的定量分析1976年Yeager報(bào)告對(duì)痰菌陽(yáng)性病人在化療前后做結(jié)核桿菌培養(yǎng)的定量分析化療前每ml細(xì)菌數(shù)106～107化療2周后減少至5％化療4周減少至0.25％,化療后結(jié)核桿菌呈對(duì)數(shù)減少以至消失，降低了傳染性。3/25/20249短程化療的有效性中國(guó)短化研究，滿(mǎn)療程痰菌陰轉(zhuǎn)率為97%短化開(kāi)始后第2個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率愈高，復(fù)發(fā)率愈低；2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)愈低，則復(fù)發(fā)率愈高SHRZ四藥聯(lián)用方案的2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率一般在90%以上；SHR三藥聯(lián)用2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率較低，一般在70%～80%左右不含R的三藥聯(lián)用如SHT、SHE方案2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率更低；二藥聯(lián)用的2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率很低，一般只有40%～60%左右3/25/202410二、現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性

“早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程”

是化療成功的重要原則。應(yīng)當(dāng)選用高效、敏感、低毒的藥物，方案中至少應(yīng)包含3種殺菌藥物，異煙肼和利福平是最重要的基本藥物，再加吡嗪酰胺等藥聯(lián)用，針對(duì)A、B、C三種菌群，殺菌滅菌，防止復(fù)發(fā)，構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)短化方案。

3/25/202411現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性我國(guó)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治療方案2H3R3Z3E3/4H3R3

治愈率在90%以上，說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)短化方案的有效性和可行性

3/25/202412下列情況下標(biāo)準(zhǔn)短化方案的適用性受到限制：耐藥和多耐藥病例以及對(duì)利福平禁忌的病例；肺外結(jié)核；合并矽肺，糖尿病，免疫低下、缺陷；病情嚴(yán)重的病例。3/25/202413復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核化療方案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案在實(shí)施結(jié)核病控制項(xiàng)目的初期，大多數(shù)病人沒(méi)有接受過(guò)規(guī)范化治療，這個(gè)方案是合理和有效的項(xiàng)目持續(xù)長(zhǎng)期實(shí)施后，對(duì)于曾經(jīng)在項(xiàng)目中接受過(guò)規(guī)范化治療而沒(méi)有治愈或復(fù)發(fā)，出現(xiàn)耐藥的病人，這個(gè)方案顯然是不合理和缺乏有效性有必要對(duì)2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案的適用對(duì)象予以重新界定，并提出有關(guān)的調(diào)整方案以適用于其他病人。3/25/202414初治涂陰肺結(jié)核短化方案我國(guó)初治涂陰肺結(jié)核病例采用2H3R3Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之處，有關(guān)專(zhuān)家已提出予以修改，亦應(yīng)在適當(dāng)時(shí)機(jī)予以調(diào)整。3/25/202415三、每日用藥和間歇用藥東非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的復(fù)發(fā)率最低，為最佳方案。IUATLD推薦在具有高度起始耐藥地區(qū)采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。適時(shí)地全面衡量每日用藥和間歇用藥方案的各種優(yōu)點(diǎn)和不足，考慮是否有把間歇用藥調(diào)整為每日用藥的必要。3/25/202416四、如何選用二線藥我國(guó)常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹諾酮類(lèi)（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對(duì)氨水楊酸鈉、對(duì)氨水楊酸異煙肼等。3/25/202417如何選用二線藥二線藥的使用上存在著兩方面的問(wèn)題一是用藥指征不明確，經(jīng)常見(jiàn)到使用二線藥時(shí)沒(méi)有掌握好用藥的目的，往往對(duì)初治病人在使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案時(shí)加用喹諾酮類(lèi)或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等另一方面是當(dāng)前我國(guó)大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)的條件，對(duì)于可能耐藥的結(jié)核病人在沒(méi)有藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果的情況下，無(wú)從選擇敏感藥物進(jìn)行有針對(duì)性的二線藥治療。3/25/202418正確管理下二線抗結(jié)核藥物的MDR-TB治療方案一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類(lèi)藥物CPX環(huán)丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

二線抗生素療效不確切的藥物PAS對(duì)氨水楊酸鈉CS環(huán)絲氨酸Eto乙硫異煙胺/Pto丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)藥物的層次:3/25/202419五、認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率排序?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見(jiàn)。3/25/202420抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則了解各種藥物所致的不良反應(yīng)的可能性，采取相應(yīng)措施，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生化療中必須嚴(yán)密觀察各種藥物所致的不良反應(yīng)依據(jù)臨床情況及時(shí)進(jìn)行客觀指標(biāo)的復(fù)查一旦出現(xiàn)異常予與相應(yīng)處理3/25/202421抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則⒈輕微反應(yīng)者、可遵醫(yī)囑對(duì)癥治療并于嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥或暫時(shí)停藥。⒉嚴(yán)重反應(yīng)者、立即停用抗結(jié)核藥物，視病情輕重積極給予相應(yīng)處理或搶救、直至不良反應(yīng)消失。⒊對(duì)任何表現(xiàn)形式的藥物過(guò)敏反應(yīng)，及導(dǎo)致各種臟器中毒損害時(shí)，停用相應(yīng)藥物并更改治療方案。3/25/202422認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52%；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，<10mg/kg-1.d-1為12.5%，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常規(guī)治療劑量?jī)伤幝?lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從<1%~>10%，個(gè)別報(bào)道高達(dá)30%。也有不少文獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。3/25/202423認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)吡嗪酰胺(Z)大劑量時(shí)肝損害發(fā)生率高達(dá)15%；但常規(guī)治劑量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次時(shí)，均未見(jiàn)嚴(yán)重肝損害。有報(bào)道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。3/25/202424認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)肝損害除藥物因素外，還與病人自身肝臟有無(wú)潛在疾患有關(guān)。含鏈霉素方案的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加，位聽(tīng)神經(jīng)和腎損害發(fā)生率增加，病人順從性差，而乙胺丁醇與鏈霉素療效相近，初治肺結(jié)核治療方案以乙胺丁醇替代鏈霉素，除可避免注射痛苦，減少交叉感染外，有效地防止了鏈霉素的不良反應(yīng)3/25/202425認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)總的來(lái)說(shuō)，抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)不多見(jiàn)，一般不影響短化的推廣應(yīng)用，但應(yīng)引起注意，特別要注意低體重病人進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)的“適量”原則的掌握，避免由于藥物過(guò)量而致的藥物不良反應(yīng)。