合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問題

25三月2024合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問題合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問題端木宏謹北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所3/25/20242化療前病人轉(zhuǎn)歸化學療法前涂片陽性肺結(jié)核病人在發(fā)病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成為慢性傳染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，復(fù)發(fā)率也很高，1941年Stephens報告5年復(fù)發(fā)率36．5％,1950年P(guān)hilips報告15年復(fù)發(fā)率41％,1939年Mitchell報告20年復(fù)發(fā)率28％。每例傳染源平均每年可傳染10人左右，每例結(jié)核病死亡者可傳染30~50人。3/25/20243化療時代前結(jié)核病的治療19世紀療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)3/25/20244抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平3/25/20245國家基本藥物2002年國家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,對氨基水楊酸鈉，吡嗪酰胺，丙硫異煙胺，異煙肼利福平吡嗪酰胺,異煙肼利福平，異煙肼對氨基水楊酸鈉3/25/20246結(jié)核病化療的基本原則早期規(guī)律全程聯(lián)合適量3/25/20247一、短程化療的有效性英國W·Fox教授首創(chuàng)短程化療研究，先后進行了五次短化研究，設(shè)計了26套短程化療方案。研究結(jié)果，6個月短程化療方案療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率達到97%以上，停止化療后隨訪2年細菌學復(fù)發(fā)率在3%以下。3/25/20248化療前后結(jié)核桿菌的定量分析1976年Yeager報告對痰菌陽性病人在化療前后做結(jié)核桿菌培養(yǎng)的定量分析化療前每ml細菌數(shù)106～107化療2周后減少至5％化療4周減少至0.25％,化療后結(jié)核桿菌呈對數(shù)減少以至消失，降低了傳染性。3/25/20249短程化療的有效性中國短化研究，滿療程痰菌陰轉(zhuǎn)率為97%短化開始后第2個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率愈高，復(fù)發(fā)率愈低；2個月痰菌陰轉(zhuǎn)愈低，則復(fù)發(fā)率愈高SHRZ四藥聯(lián)用方案的2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率一般在90%以上；SHR三藥聯(lián)用2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率較低，一般在70%～80%左右不含R的三藥聯(lián)用如SHT、SHE方案2個月陰轉(zhuǎn)率更低；二藥聯(lián)用的2個月陰轉(zhuǎn)率很低，一般只有40%～60%左右3/25/202410二、現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性

“早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程”

是化療成功的重要原則。應(yīng)當選用高效、敏感、低毒的藥物，方案中至少應(yīng)包含3種殺菌藥物，異煙肼和利福平是最重要的基本藥物，再加吡嗪酰胺等藥聯(lián)用，針對A、B、C三種菌群，殺菌滅菌，防止復(fù)發(fā)，構(gòu)成標準短化方案。

3/25/202411現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性我國初治涂陽肺結(jié)核治療方案2H3R3Z3E3/4H3R3

治愈率在90%以上，說明標準短化方案的有效性和可行性

3/25/202412下列情況下標準短化方案的適用性受到限制：耐藥和多耐藥病例以及對利福平禁忌的病例；肺外結(jié)核；合并矽肺，糖尿病，免疫低下、缺陷；病情嚴重的病例。3/25/202413復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案在實施結(jié)核病控制項目的初期，大多數(shù)病人沒有接受過規(guī)范化治療，這個方案是合理和有效的項目持續(xù)長期實施后，對于曾經(jīng)在項目中接受過規(guī)范化治療而沒有治愈或復(fù)發(fā)，出現(xiàn)耐藥的病人，這個方案顯然是不合理和缺乏有效性有必要對2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案的適用對象予以重新界定，并提出有關(guān)的調(diào)整方案以適用于其他病人。3/25/202414初治涂陰肺結(jié)核短化方案我國初治涂陰肺結(jié)核病例采用2H3R3Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之處，有關(guān)專家已提出予以修改，亦應(yīng)在適當時機予以調(diào)整。3/25/202415三、每日用藥和間歇用藥東非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的復(fù)發(fā)率最低，為最佳方案。IUATLD推薦在具有高度起始耐藥地區(qū)采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。適時地全面衡量每日用藥和間歇用藥方案的各種優(yōu)點和不足，考慮是否有把間歇用藥調(diào)整為每日用藥的必要。3/25/202416四、如何選用二線藥我國常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹諾酮類（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對氨水楊酸鈉、對氨水楊酸異煙肼等。3/25/202417如何選用二線藥二線藥的使用上存在著兩方面的問題一是用藥指征不明確，經(jīng)常見到使用二線藥時沒有掌握好用藥的目的，往往對初治病人在使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案時加用喹諾酮類或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等另一方面是當前我國大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗的條件，對于可能耐藥的結(jié)核病人在沒有藥物敏感試驗結(jié)果的情況下，無從選擇敏感藥物進行有針對性的二線藥治療。3/25/202418正確管理下二線抗結(jié)核藥物的MDR-TB治療方案一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類藥物CPX環(huán)丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

二線抗生素療效不確切的藥物PAS對氨水楊酸鈉CS環(huán)絲氨酸Eto乙硫異煙胺/Pto丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)藥物的層次:3/25/202419五、認識和面對藥物不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率排序為胃腸道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見。3/25/202420抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則了解各種藥物所致的不良反應(yīng)的可能性，采取相應(yīng)措施，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生化療中必須嚴密觀察各種藥物所致的不良反應(yīng)依據(jù)臨床情況及時進行客觀指標的復(fù)查一旦出現(xiàn)異常予與相應(yīng)處理3/25/202421抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則⒈輕微反應(yīng)者、可遵醫(yī)囑對癥治療并于嚴密觀察下繼續(xù)用藥或暫時停藥。⒉嚴重反應(yīng)者、立即停用抗結(jié)核藥物，視病情輕重積極給予相應(yīng)處理或搶救、直至不良反應(yīng)消失。⒊對任何表現(xiàn)形式的藥物過敏反應(yīng)，及導(dǎo)致各種臟器中毒損害時，停用相應(yīng)藥物并更改治療方案。3/25/202422認識和面對藥物不良反應(yīng)異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52%；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，<10mg/kg-1.d-1為12.5%，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常規(guī)治療劑量兩藥聯(lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從<1%~>10%，個別報道高達30%。也有不少文獻報道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。3/25/202423認識和面對藥物不良反應(yīng)吡嗪酰胺(Z)大劑量時肝損害發(fā)生率高達15%；但常規(guī)治劑量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次時，均未見嚴重肝損害。有報道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。3/25/202424認識和面對藥物不良反應(yīng)肝損害除藥物因素外，還與病人自身肝臟有無潛在疾患有關(guān)。含鏈霉素方案的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加，位聽神經(jīng)和腎損害發(fā)生率增加，病人順從性差，而乙胺丁醇與鏈霉素療效相近，初治肺結(jié)核治療方案以乙胺丁醇替代鏈霉素，除可避免注射痛苦，減少交叉感染外，有效地防止了鏈霉素的不良反應(yīng)3/25/202425認識和面對藥物不良反應(yīng)總的來說，抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)不多見，一般不影響短化的推廣應(yīng)用，但應(yīng)引起注意，特別要注意低體重病人進行抗結(jié)核治療時的“適量”原則的掌握，避免由于藥物過量而致的藥物不良反應(yīng)。