間變大細胞淋巴瘤培訓課件

間變大細胞淋巴瘤ALCL1985年由Stein等首先報道因Ki-1/CD30單克隆抗體的問世而被認識侵襲性較強的淋巴瘤瘤細胞CD30+60-80%ALK+(間變大細胞淋巴瘤激酶蛋白)其中40-60%可檢測出t(2;5)(p23,q35)易位概述2間變大細胞淋巴瘤常見類型T細胞型裸細胞型B細胞型原發(fā)性繼發(fā)性ALCL免疫表型B細胞型原發(fā)系統(tǒng)型ALCL原發(fā)皮膚型ALCL淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO3間變大細胞淋巴瘤ALCL在NHL中少見，但在T-NHL中最常見發(fā)病年齡呈雙峰<30歲，>60歲發(fā)病比例：成人NHL的2-8%兒童NHL的10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30歲以下男多見>女（6.5：1）ALK-ALCL多見老年人，>61歲無性別差異（男：女=0.9：1）流行病學4間變大細胞淋巴瘤S-ALCL發(fā)病機制和易感因素尚不清CD30標記陽性是診斷ALCL的重要依據(jù)，而CD30做為一種神經(jīng)生長因子受體能夠在多種活化的正常細胞和腫瘤細胞中表達，因此ALCL被認為是一種異質性腫瘤，其病因和發(fā)病機制也各不相同。

ALK介導的腫瘤基因1EB病毒感染3其他遺傳學因素25間變大細胞淋巴瘤ALK、NPM及NPM-ALK分子結構示意圖SHP1mRNA6間變大細胞淋巴瘤NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在細胞內的分布模式圖7間變大細胞淋巴瘤BCL-2增加過甲基化作用C-MYC表達其他遺傳學因素8間變大細胞淋巴瘤EBV-DNA陽性率32-67%亞洲ALKˉ-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL1.7%ALKˉ-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBVEBV感染9間變大細胞淋巴瘤ALK+外周、腹部淋巴結腫大，就診時多處于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身癥狀：發(fā)熱（75%）、結外受累（60%）結外累及：依次為皮膚、骨骼、軟組織、肺、肝臟，消化道和中樞較少骨髓浸潤發(fā)生率：HE染色11%，免疫組化30%ALK-老年人常見，外周/或腹腔多個淋巴結腫大Ⅲ或Ⅳ期以及結外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發(fā)生于年輕人，縱膈累及率高達60%，多處于Ⅱ期皮膚、骨骼累及少見

臨床表現(xiàn)10間變大細胞淋巴瘤準確診斷需要依靠病理免疫組化，同時結合分子遺傳學等多方面的指標

ALCL診斷11間變大細胞淋巴瘤何謂間變細胞？由未分化細胞構成的腫瘤，稱為間變性腫瘤（anaplastictumor）。間變愿意指“退性分化”，也就是去分化。間變指的是惡性腫瘤細胞缺乏分化的狀態(tài)，異型性顯著。腫瘤細胞具有明顯的多形性（pleomorphism），即瘤細胞彼此大小和形狀上有很大變異。包括：腫瘤細胞的多形性、細胞核的多形性。12間變大細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤鏡下形態(tài)：這類腫瘤顯示多形性大細胞增殖，細胞體積大，與RS細胞相當。特有的副皮質生長類型，局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結構的病理學特征。在HE染色上呈灰藍色，胞漿豐富，細胞核多形性明顯，核大小不一，呈圓形或橢圓形，異形多樣。核仁明顯，常有多核巨細胞和R-S樣細胞出現(xiàn)瘤細胞排列緊密，呈緊密黏著樣，低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結竇區(qū)。間質可見纖維化。腫瘤細胞間混雜炎性成分，比較多見的是組織細胞和漿細胞。也可有嗜酸粒細胞和多形核白細胞。13間變大細胞淋巴瘤以多形性大細胞為主，核分裂象多見14間變大細胞淋巴瘤腎形核15間變大細胞淋巴瘤CD30+ALK+16間變大細胞淋巴瘤MUM-1+17間變大細胞淋巴瘤間變細胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T細胞白血病/淋巴瘤-間變大細胞型（ATLL）、腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）、原發(fā)皮膚CD30+T淋巴細胞增生性疾?。↙PD，包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細胞淋巴瘤）。推薦檢測CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其編碼的小RNA（EBV-EBER）鑒別之。

免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用18間變大細胞淋巴瘤T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用19間變大細胞淋巴瘤20間變大細胞淋巴瘤21間變大細胞淋巴瘤CD30CD30：是一種穿膜細胞因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，表達在腫瘤細胞的表面和高爾基復合體區(qū)域。是細胞活化的標志,CD30最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細胞和R-S細胞?，F(xiàn)已知可以在一些正常淋巴細胞、被激活的B細胞亞群和T細胞亞群中表達,也可以在非霍奇金淋巴瘤，包括間變性和非間變性B、T以及非T非B(裸細胞性)淋巴瘤中表達。22間變大細胞淋巴瘤CD30大約95%的T/nullALCL表達CD30，又有相同的臨床、病理形態(tài)、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)的遺傳學特點。WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型。然而表達CD30的LBCL因為與普通的LBCL無實質區(qū)別，所以不歸于ALCL，而作為DLBCL的一個變型。23間變大細胞淋巴瘤ALKP80ALKP80是新近應用于ALCL的特異抗體，可用于診斷、鑒別診斷及判斷預后。ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，產生的一種新的嵌合蛋白24間變大細胞淋巴瘤ALKP80ALK蛋白屬于胰島素受體家族。據(jù)文獻報道，ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細胞淋巴瘤中表達外，可在60%～85%的系統(tǒng)性ALCL中表達，是ALCL相對特異的免疫表型特征。25間變大細胞淋巴瘤Pax-5Pax基因是一個涉及哺乳動物發(fā)育調控基因家族編碼的核轉錄因子。Pax-5為Pax基因家族成員；是1990年由Barberis等確認的一種新的B細胞核反式作用因子。經(jīng)確認Pax-5在B細胞的發(fā)育和活化過程中是必需的轉錄因子之一；現(xiàn)已證實，Pax-5對B細胞的發(fā)育、增殖和分化起著關鍵作用。因此，Pax-5在B細胞的分化、成熟過程中發(fā)揮著至關重要的作用，是B細胞不可缺少的重要因子，可作為檢測B細胞的重要標記物。表達于漿細胞前各個分化階段的B細胞。新近研究發(fā)現(xiàn)，Pax-5不僅在B細胞上可以表達，在H/RS細胞上也有表達，這對H/RS細胞鑒定及起源研究有重要意義，但在T細胞性淋巴瘤不表達。26間變大細胞淋巴瘤CD15CD15為單核細胞-粒細胞相關抗原CD15(LeuM-1)為粒細胞相關分化抗原的單克隆抗體。CD15在HL的R-S細胞胞質內或核旁也表現(xiàn)為染色陽性,而在非霍奇金淋巴瘤和反應性淋巴結炎的病例為陰性,因而CD15可用來協(xié)助診斷和鑒別診斷HL。27間變大細胞淋巴瘤T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用28間變大細胞淋巴瘤HL、ALCL的鑒別ALCL與霍奇金病有許多相似之處，如R-s樣細胞、反應性的背景細胞、纖維化等，尤其是后者也出現(xiàn)CD30陽性，有時鑒別十分困難。鑒別要點：ALCL：缺乏典型的R-S細胞，瘤細胞的竇內分布以及CD15陰性、Pax-5陰性；29間變大細胞淋巴瘤HL、ALCL的鑒別HL：RS細胞Pax-5表達的陽性強度雖然稍弱于背景細胞，但表達率很高。RS細胞是診斷CHL的重要證據(jù)之一，尤其在細胞核和核仁著色時，而Pax-5陽性定位于細胞核，使著色后的細胞核和核仁的數(shù)目和大小更加清晰。因此，在石蠟切片上Pax-5標記后的H/RS細胞更容易尋找和辨別分型。30間變大細胞淋巴瘤31間變大細胞淋巴瘤33間變大細胞淋巴瘤CD30陽性的B細胞LBCLKiel分類為間變大B細胞淋巴瘤。CD30陽性的B細胞間變性大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)因其臨床、病理及遺傳學特征與普通的DLBCL無實質區(qū)別，REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態(tài)變異類型；組織學特征為大的圓形、卵圓形或多邊形細胞，可有畸形多形性類似R-S樣細胞的核型，即所謂的間變核型/變型，有類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構型(實際上，兼有竇性生長和CD30+較為少見)，大多數(shù)間變核型/變型的大B細胞可表達CD30，偶爾非間變性大B細胞也可以表達CD30；免疫標記上PAX-5陽性。34間變大細胞淋巴瘤35間變大細胞淋巴瘤ALK-和ALK+的S-ALCL免疫表型特點ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%36間變大細胞淋巴瘤1、淋巴結轉移癌或惡性黑色素瘤免疫組化ALCL：LCA+,CD30+,CK-轉移癌：CK+,LCA-,CD30-惡性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、惡性組織細胞增生癥肝脾腫大、全血減少多見，淋巴結腫大較少腫瘤細胞為：異性組織細胞和巨噬細胞CD30-3、結節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤（之前已述）4、DLBCL有B細胞標記物表達5、炎癥性惡性纖維組織細胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤鑒別診斷37間變大細胞淋巴瘤1、化療2、造血干細胞移植3、靶向治療4、基因治療5、復發(fā)難治的治療ALCL治療38間變大細胞淋巴瘤M.D.Anderson135例回顧性研究結論：以阿霉素（蒽環(huán)類）為主的聯(lián)合化療是目前公認的主要治療手段克曉燕嘗試E-CHOP、BACOP、BEACOP結論：含有VP-16的聯(lián)合化療方案療效較好化療方案：成人以CHOP為首選，兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療：早期S-ALCL先化療，后病灶局部放療減少復發(fā)機會巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療總體緩解率：70-90%5年OSALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化療39間變大細胞淋巴瘤法國、意大利化療達CR后行Auto-HSCT,長期存活達90%IPI0-1：Auto-HSCT不作為一線治療IPI>=2：Auto-HSCT=大劑量化療后給予干細胞支持治療復發(fā)ALCL：Cho等報道1例Auto-HSCT治療復發(fā)ALCL，患者生存期達60個月造血干細胞移植40間變大細胞淋巴瘤1、SGN-30：抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結合后可以激活NF-kb，并通過生長調節(jié)因子P21蛋白及細胞粘附因子ICAM-1調節(jié)部分信號轉導，使細胞阻滯在G1期，促使細胞凋亡，起到抗腫瘤作用。CD30僅表達于活化的T、B細胞，選擇性的胸腺細胞，某些血管床，表達的局限性使其有望成為一個特異性的治療靶點。2、CD25作為免疫治療靶點：此項研究正在進行中3、NPM-ALK抑制劑4、誘導針對ALK蛋白的T細胞免疫應答5、豆類提取物：大豆異黃酮靶向治療41間變大細胞淋巴瘤腺病毒介導P53基因的表達在ALK基因治療中研究最多但尋找合適的載體較為困難基因治療42間