細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性培訓(xùn)課件

細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性作者:黃瑞李嫄淵單位:蘇州大學(xué)第五章

細(xì)菌的耐藥性bacterialantimicrobialagentresistance2細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性第一節(jié)抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制第三節(jié)細(xì)菌耐藥性的防治3細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性重點難點熟悉了解掌握細(xì)菌耐藥性的分類；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳和生化機(jī)制。

細(xì)菌耐藥性的防治策略。

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制。4細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制thespeciesandmechanismofantimicrobialagents第一節(jié)5細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）抗菌藥物的概念

抗菌藥物（antimicrobialagents）具有抑菌或殺菌活性，用于治療和預(yù)防細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素和人工合成的藥物。

抗生素（antibiotics）對特定微生物有抑制或殺滅作用的各種微生物（包括細(xì)菌、真菌和放線菌屬）產(chǎn)物，低濃度就能發(fā)揮生物活性，有天然和人工半合成兩類。抗菌藥物（引自百度圖庫）6細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性一、抗菌藥物的種類醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）類型舉例β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等大環(huán)內(nèi)酯類（macrolide）紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、交沙霉素和阿奇霉素等氨基糖苷類（aminoglycoside）鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素和阿米卡星等

四環(huán)素類（tetracycline）四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素等

氯霉素類（chloramphenicol）氯霉素和甲砜霉素等人工合成的抗菌藥物磺胺類——磺胺嘧啶和甲氧芐胺嘧啶等喹諾酮類——諾氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星等其他抗結(jié)核類——利福平和異煙肼等多肽類——多黏菌素和萬古霉素等

抗菌藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類7細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）來源舉例細(xì)菌多黏菌素和桿菌肽等真菌青霉素和頭孢菌素等，現(xiàn)多用其半合成產(chǎn)物放線菌抗生素的主要來源，其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的最多，如鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素和兩性霉素B等

植物中草藥等植物中也有很多具有抗菌活性的成分，如黃芩素、桂皮醛、小檗堿（黃連素）、魚腥草素、穿心蓮內(nèi)酯、五倍子酸和大蒜素等抗菌藥物按生物來源分類8細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性細(xì)胞壁細(xì)胞膜蛋白質(zhì)

核酸β-內(nèi)酰胺類多黏菌素氯霉素類磺胺類萬古霉素兩性霉素B四環(huán)素類甲氧芐胺嘧啶桿菌肽制霉菌素

大環(huán)內(nèi)酯類利福平環(huán)絲氨酸

酮康唑林可霉素類喹諾酮類

氨基糖苷類

醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）二、抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的主要作用部位9細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）1.?干擾細(xì)胞壁合成

人體細(xì)胞無細(xì)胞壁。細(xì)菌（支原體除外）有細(xì)胞壁，主要成分為肽聚糖。β-內(nèi)酰胺類抗生素主要與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs）共價結(jié)合。

抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶、內(nèi)肽酶和羧肽酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌裂解死亡。阻礙肽聚糖合成抑制轉(zhuǎn)肽酶、內(nèi)肽酶和羧肽酶活性細(xì)胞壁合成受阻細(xì)菌裂解死亡青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）共價結(jié)合β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制（黃瑞提供）10細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）2.?損傷細(xì)胞膜功能（兩種機(jī)制）細(xì)菌細(xì)胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細(xì)菌無效細(xì)菌細(xì)胞膜（黃瑞提供）真核細(xì)胞胞膜（黃瑞提供）

某些抗生素分子（如多黏菌素）呈兩極性，其親水端與細(xì)胞膜的

蛋白質(zhì)結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂。兩性霉素B和制霉菌素與真菌細(xì)胞膜上的固醇類結(jié)合，酮康唑抑制

真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成，均導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加。11細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）3.?抑制蛋白質(zhì)合成

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用靶位和時段各不相同。氨基糖苷類四環(huán)素類等大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類克林霉素林可霉素等

核糖體30S亞單位核糖體50S亞單位蛋白質(zhì)合成障礙細(xì)菌核糖體模式圖（黃瑞提供）12細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）利福平與依賴DNA的RNA聚合酶特異性結(jié)合，抑制mRNA轉(zhuǎn)錄。喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶。磺胺類與對氨基苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競爭二氫葉酸合成酶。甲氧芐胺嘧啶與二氫葉酸中的蝶啶結(jié)構(gòu)相似，抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺藥合用有協(xié)同作用。4.?影響核酸和葉酸代謝(-)二氫葉酸還原酶四氫葉酸磺胺類甲氧芐胺嘧啶二氫葉酸二氫葉酸合成酶(-)二氫蝶啶對氨基苯甲酸谷氨酸磺胺類藥物的作用機(jī)制（黃瑞提供）13細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）抗菌藥物的作用機(jī)制（徐志凱圖表醫(yī)學(xué)微生物學(xué)第2版黃瑞修改）14細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥機(jī)制themechanismofbacterialantimicrobialagentresistance第二節(jié)15細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）細(xì)菌耐藥程度用藥物對細(xì)菌的最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）表示。臨床上當(dāng)某抗菌藥物對菌株的MIC小于該藥物對該菌的治療濃度時，則為敏感；反之則耐藥。細(xì)菌耐藥的概念細(xì)菌耐藥性（bacterialantimicrobialagentresistance）亦稱抗藥性，指細(xì)菌對抗菌藥物的相對不敏感性和抵抗性。耐藥菌株對特定抗菌藥物的作用不敏感，使藥物不能達(dá)到殺菌或抑菌效果。細(xì)菌的最小抑菌濃度測定（黃瑞提供）16細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制固有耐藥性（intrinsicresistance）（一）獲得耐藥性（acquiredresistance）（二）多重耐藥性（multi-drugresistance）（三）17細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）（一）固有耐藥性（intrinsicresistance）概念又稱天然耐藥性，指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。來源細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因或天然缺乏藥物作用的靶位，可代代相傳。特點具有種屬特異性，且始終如一可以預(yù)測。舉例

多數(shù)革蘭陰性桿菌耐萬古霉素和甲氧西林。細(xì)菌細(xì)胞膜缺乏兩性霉素B作用的靶位固醇類。革蘭陰性菌具有的外膜通透性屏障致對多種藥物固有耐藥。18細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性2.基因轉(zhuǎn)移（genetransfer）

是獲得耐藥性的主要原因。耐藥基因在質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子和噬菌體等移動的遺傳元件介導(dǎo)下轉(zhuǎn)移并傳播。（1）耐藥質(zhì)粒（R質(zhì)粒）的轉(zhuǎn)移細(xì)菌中廣泛存在的R質(zhì)粒在耐藥性傳播和擴(kuò)散中非常重要。一種質(zhì)粒可攜帶一種或多種耐藥性基因群?？咕幬镄纬傻倪x擇性壓力有利于耐藥質(zhì)粒的播散。尚未發(fā)現(xiàn)可在革蘭陽性和革蘭陰性菌中都能復(fù)制的質(zhì)粒。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）1.?基因突變（genemutation）

自發(fā)隨機(jī)突變，突變率約為每一世代10-10~10-6，其中有些突變可賦予細(xì)菌耐藥性。質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移（黃瑞提供）20細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）（2）?轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）的介導(dǎo)是比質(zhì)粒更小的DNA片段，又名“跳躍基因”。可在細(xì)菌或其他生物的基因組（染色體、質(zhì)粒和噬菌體等）中移動。加速耐藥質(zhì)粒進(jìn)化和擴(kuò)大耐藥性傳播的宿主范圍。（3）整合子（integron）的介導(dǎo)是移動性DNA序列?？芍鲃硬东@外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。同一類整合子上可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上。兩者與多重耐藥密切相關(guān)21細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）（三）多重耐藥性（multi-drugresistance，MDR）

多重耐藥性

細(xì)菌同時對多種作用機(jī)制不同或結(jié)構(gòu)完全各異的抗菌藥物具有耐藥性。

多重耐藥菌（multi-drugresistantbacteria）細(xì)菌對三類或三類以上抗菌藥物同時耐藥。

交叉耐藥性（crossresistance）細(xì)菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機(jī)制相似

的藥物也產(chǎn)生耐藥性。泛耐藥菌（pan-drugresistantbacteria）對除多黏菌素以外所有臨床上的抗菌藥物均耐藥的

細(xì)菌，目前發(fā)現(xiàn)有假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食

單胞菌屬和克雷伯菌屬等。

22細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）緊急高等優(yōu)先級中等優(yōu)先級“超級細(xì)菌”臨床發(fā)現(xiàn)的一類對幾乎所有抗菌藥物

都耐藥的細(xì)菌。2017年2月底，世界衛(wèi)生組織（WHO）

列出了12種“超級細(xì)菌”。按其對新型抗生素需求的迫切性，分

為緊急、高等優(yōu)先級和中等優(yōu)先級。23細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）二、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制鈍化酶的產(chǎn)生（一）藥物作用靶位的改變（二）抗菌藥物的滲透障礙（三）主動外排機(jī)制（四）（五）細(xì)菌生物膜作用及其他24細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性（一）鈍化酶（modifiedenzyme）的產(chǎn)生醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）類型作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）由染色體或質(zhì)粒編碼的能特異性地裂解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酶，主要有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶等。氨基糖苷類鈍化酶（aminoglycoside-modifiedenzyme）30多種酶均由質(zhì)粒介導(dǎo)?？赏ㄟ^羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，使抗生素失活，故常出現(xiàn)交叉耐藥。其他酶類氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素，酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素等。鈍化酶的作用機(jī)制鈍化酶是耐藥菌株產(chǎn)生的在作用于細(xì)菌之前即通過水解/修飾破壞或滅活抗菌藥物活性的酶，

是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一。25細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性（二）?藥物作用靶位的改變細(xì)菌改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，但細(xì)菌的生理功能正常。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）藥物作用靶位改變導(dǎo)致細(xì)菌耐藥模式圖（黃瑞提供）26細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性細(xì)胞壁障礙和/或細(xì)胞膜通透性的變化嚴(yán)重影響藥物效能。細(xì)胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用；銅綠假單胞菌對抗生素的通透性遠(yuǎn)比其他革蘭陰性菌差，是其固有耐藥的主要原因之一。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）（三）?抗菌藥物的滲透障礙細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)示意圖（黃瑞提供）27細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性（四）?主動外排機(jī)制數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)，即外排泵（effluxpump）。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)（第9版）可將不同種類藥物同時泵出后降低藥物

濃度，是多重耐藥性的重要機(jī)制。細(xì)菌分泌系統(tǒng)具有外排功能，其結(jié)構(gòu)與

功能的改變與耐藥性相關(guān)。細(xì)菌外排泵模式圖（黃瑞提供）28細(xì)菌學(xué)細(xì)菌的耐藥性

細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm，BF）

是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的一種群體性保護(hù)生存狀態(tài)，可阻擋藥