酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考培訓課件

酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考人類壽命延長各種慢性病、腫瘤患者增多各種創(chuàng)傷性治療措施的使用免疫抑制劑、放射治療及廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用眾多因素導致院內(nèi)感染日益嚴重院內(nèi)感染發(fā)病率高、危害嚴重院內(nèi)感染發(fā)病率約5-10%美國報道顯示：急診護理醫(yī)院每年院內(nèi)感染者達200多萬人院內(nèi)感染造成經(jīng)濟損失45億美元(處理院內(nèi)感染費用)，平均延長住院天數(shù)4天細菌是院內(nèi)感染的主要致病菌約90%以上的醫(yī)院感染為細菌所致，其中70%以上為革蘭陰性桿菌導致院內(nèi)感染的致病菌主要為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等青霉素類、頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等眾多抗菌藥物可用于治療院內(nèi)感染隨著細菌流行病學的變遷，酶抑制劑復合制劑是否仍能滿足當前治療所需？2酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考青霉素G開創(chuàng)抗菌藥物治療新紀元20世紀之前，感染性疾病嚴重威脅著人類的健康和生命十四世紀，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀的黑死病，許多城市因為腺鼠疫流行而荒蕪十八世紀，霍亂大流行，在短短十五年時間內(nèi)，霍亂環(huán)游世界一周1929年，AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年，F(xiàn)lorey&.Chain分離提純青霉素G成功，開創(chuàng)了抗菌藥物治療感染性疾病的新紀元3汪復等.實用抗感染治療學.2005年第一版.酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考細菌耐藥性的變遷推動了抗菌藥物的發(fā)展420世紀初40年代，青霉素進入大規(guī)模生產(chǎn)階段發(fā)現(xiàn)青霉素酶發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶21世紀初60年代，耐酶青霉素和廣譜青霉素迅速發(fā)展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代頭孢菌素迅速發(fā)展80年代，三代頭孢、單環(huán)類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯、頭孢烯類相繼上市90年代后，四代頭孢及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑和碳青霉烯類上市1.汪復等.實用抗感染治療學.2005年.2.肖永紅.臨床抗生素學.3.王睿.臨床抗感染藥物治療學..2006年.β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進展為超廣譜酶細菌耐藥問題逐漸引起重視，

針對β-內(nèi)酰胺酶開發(fā)新的抗菌藥物成為當時藥物主要研究方向之一……青霉素酶的出現(xiàn)促進了耐酶青霉素及頭孢菌素的發(fā)展隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，其他對酶穩(wěn)定性更強的抗菌藥物相繼上市酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

是細菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因細菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌51.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年.2.ZavasckiAPetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(1):71–93β內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺類藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性臨床中發(fā)現(xiàn)的β內(nèi)酰胺酶已有數(shù)百種，Bush、Jacoby和Medeiros基于酶的功能特點及分子特點將β內(nèi)酰胺酶分為11類β內(nèi)酰胺類藥物功能分類分子分類主要生化特點1CAmpC酶2aAG+菌產(chǎn)生的青霉素酶2bAG-菌廣譜青霉素酶2beA廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)2brA——2cA羧芐西林酶2dD苯唑西林酶2eA頭孢菌素酶2fA碳青霉烯酶3B金屬β內(nèi)酰胺酶4未定青霉素酶酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)

很大程度上解決了當時β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥問題β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制，這些酶抑制劑與對酶不穩(wěn)定的某些β-內(nèi)酰胺藥物合用時可保護后者免受β-內(nèi)酰胺的水解，從而保持其抗菌活性6β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.ButNow?分子分類功能分類克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑7酶抑制劑β-內(nèi)酰胺藥物商品名劑型克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV未通過美國FDA的批準常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑的臨床適應(yīng)癥適應(yīng)癥阿莫西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+++下呼吸道感染++++++++尿路感染+++++++腹腔感染+++++++婦科感染+++++++皮膚及軟組織感染+++++++++粒缺發(fā)熱+++外科預防+++++:美國FDA批準的適應(yīng)癥；+:文獻支持的適應(yīng)癥LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-1524酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—MYSTIC細菌耐藥監(jiān)測—81999-2008年MYSTIC細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對哌拉西林/舒巴坦的耐藥率呈上升趨勢耐藥率(%)PaulR.Rhomberga,etal.6DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2009,(65):414–426酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—Mohnarin細菌耐藥監(jiān)測—2006-2010年Mohnarin細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢9耐藥率(%)1.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2010;20(16):2377-23833.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347.4.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2011;21(23):4896-4902.酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—CHINET細菌耐藥監(jiān)測—2004-2010年CHINET細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：近年來，鮑曼不動桿菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢10耐藥率(%)1.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變：

耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，腸桿菌及非發(fā)酵菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢而另一方面，耐藥菌已成為當前主要致病菌11酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考當前致病菌流行病學特點：

腸桿菌是導致院內(nèi)感染的常見G-菌122005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：G-菌是導致院內(nèi)感染的主要致病菌，其檢出率呈上升趨勢，其中以腸桿菌最為常見檢出率(%)細菌百分比(%)大腸埃希菌26.9肺炎克雷伯菌屬16.1不動桿菌屬16.1銅綠假單胞菌14.8腸桿菌屬5.7嗜麥芽窄食單胞菌4.9變形桿菌屬2.7流感嗜血桿菌2.1其他10.71.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考當前致病菌流行病學特點：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌是最為常見的耐藥菌株2010年CHINET耐藥監(jiān)測：腸桿菌是檢出率最高的致病菌，產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高13細菌菌種耐藥菌株檢出率G-菌(71.6%)大腸埃希菌(26.9%)產(chǎn)ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌屬(16.1%)產(chǎn)ESBL菌株(43.6%)不動桿菌屬(16.1%)——銅綠假單胞菌(14.8%)——G+菌(28.4%)金黃色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬銅綠假單胞菌MRSA朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考當前致病菌流行病學特點：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌的檢出率呈上升趨勢2005年-2010年CHINET細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬的檢出率呈上升趨勢141.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.檢出率(%)酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，對酶穩(wěn)定性更強的β-內(nèi)酰胺類藥物相繼上市β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了當時β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥問題15過去現(xiàn)在β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進展為超廣譜酶產(chǎn)ESBLs腸桿菌是院內(nèi)感染最為常見的耐藥菌株，且檢出率呈上升趨勢致病菌對復合制劑的耐藥率發(fā)生改變面對當前細菌流行病學特點，現(xiàn)有酶抑制劑復合制劑是否仍能滿足臨床治療所需？酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考影響產(chǎn)ESBLs菌株感染抗菌治療的因素16許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時可能對藥物僅具低度水解作用，但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導致菌株發(fā)生第二次突變，導致耐藥ESBLs可使細菌對包括所有青霉素類、頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物及氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥ESBLs對底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響因素一：多重耐藥因素四：與其他β-內(nèi)酰胺酶并存因素二：接種物效應(yīng)因素三：受抗菌藥物的誘導許多G-菌可產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶，如同時產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年.ESBLs酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考產(chǎn)ESBLs腸桿菌對多數(shù)抗菌藥物的敏感率低產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%17呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347數(shù)據(jù)來自Mohnarin2009年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，致病菌來自全國114家醫(yī)院臨床非重復致病菌敏感率(%)亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶頭孢吡肟慶大霉素氨曲南左氧氟沙星環(huán)丙沙星因素一酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考上海：大腸埃希菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率2004-2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：大腸埃希菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率多<80%18因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考北京：腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率Mohnarin2010年北京地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果20因素一敏感率(%)馬序竹等.中國臨床藥理學雜志.27(12):919-924酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考ESBLs對底物的水解作用受到接種菌量的影響ESBLs對頭孢菌素類底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響，當菌液濃度高于標準接種菌量(5×105cfu/ml)時，藥物的MIC值明顯增加說明即使產(chǎn)酶菌株的體外敏感性結(jié)果在敏感范圍內(nèi)，但臨床上如果感染部位菌量增多時可能成為耐藥心內(nèi)膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及膿腫等深部組織感染，病原體接種量常高達109-1010CFU/mL，遠遠超過實驗室操作的標準接種菌量21因素二臨床上，將這種在高接種菌量時，抗菌藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高(一般定義為MIC值升高≥8倍)的現(xiàn)象稱之為接種物效應(yīng)1.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年.2.吳娜等.中國感染與化療雜志.2011;11(1):31-35酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考酶抑制劑復合制劑存在接種物效應(yīng)22酶抑制劑復合制劑對13.6%的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌顯示接種效應(yīng)吳娜等.中國感染與化療雜志.2011;11(1):31-35β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢四代頭孢碳青霉烯測定不同抗菌藥物對22株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在標準接種菌量(5*105CFU/ml)及高接種菌量(5*107CFU/ml)的MIC值，評估其接種效應(yīng)碳青霉烯類：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟；β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦顯示接種效應(yīng)的菌株比例因素二酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考接種物效應(yīng)導致酶抑制劑復合制劑的MIC值顯著增加β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑存在接種物效應(yīng)的菌株，其在高接種菌量時的MIC值是標準接種菌量的32-64倍23菌株酶MIC值碳青霉烯類三代頭孢四代頭孢單環(huán)內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑105107105107105107105107105107PAB-C14SHV-20.030.0316328>1288644256PAB-CS7SHV-70.030.032561,0248>1281,0241,024264PAB-C43TEM-430.030.06641,0241321612824PAB-C12TEM-120.030.06325124>12821628PAB-C10TEM-100.030.03256>1,0244>12812851222PAB-C-4TEM-40.030.03321284>128326424PAB-C3TEM-30.030.06322564>128163224碳青霉烯類：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟；單環(huán)β內(nèi)酰胺類：氨曲南；β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦接種效應(yīng)的定義：在高接種菌量時(5*107CFU/ml)

MIC值比標準接種菌量時(5*105CFU/ml)升高≥8倍THOMSONKSetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2001;45(12):3548–3554因素二酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考在抗菌藥物的選擇性壓力下，

ESBLs可發(fā)生多次突變導致細菌耐藥許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時可能對藥物僅具低度水解作用，此時抗菌藥物的MIC值可能仍在敏感范圍內(nèi)但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導致菌株發(fā)生第二次突變，導致MIC值明顯增高而成為耐藥菌株24因素三汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考酶抑制劑復合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素

顯著增加ESBLs感染風險既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBLs腸桿菌感染的高危因素25因素三參數(shù)ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值醫(yī)院獲得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒細胞減少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手術(shù)治療2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制劑18(48.6)69(58.0)0.318中心靜脈插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重癥膿毒血癥15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌藥物24(64.9)50(42.0)0.015頭孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考ESBLs可與其他β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)并存誘導ESBLs的頭孢菌素可同時誘導AmpC的表達：頭孢西丁可誘導大腸埃希菌含AmpR–AmpC質(zhì)粒轉(zhuǎn)化體的產(chǎn)生26因素四大腸埃希菌轉(zhuǎn)化體(U/mg)1.BonnetRetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(10):3316–33192.ThomsonK.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2010;48(4):1019–1025菌株同時產(chǎn)生ESBLs和AmpC的情況常見酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考產(chǎn)AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低，進一步增加治療困難產(chǎn)AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低27青霉素早期的頭孢菌素2/3代頭孢菌素酶抑制劑復合制劑碳青霉烯分子分類功能分類A2a2b,2c,2d,2e2beC1B3敏感率(%)亞胺培南頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶菌株來自安徽省細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)中23所醫(yī)院2005年檢出的35株產(chǎn)AmpC腸桿菌1.WANGYingying

etal.ChinJNosocomiol.2007;17(5):502-5042.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001,1:451–458β-內(nèi)酰胺酶耐藥譜因素四酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考28酶抑制劑復合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素顯著增加ESBLs感染風險產(chǎn)ESBLs腸桿菌對多數(shù)抗菌藥物的敏感率低腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢酶抑制劑復合制劑存在接種物效應(yīng)，導致MIC值顯著增加因素一：多重耐藥因素四：與其他β-內(nèi)酰胺酶并存因素二：接種物效應(yīng)因素三：受抗菌藥物的誘導產(chǎn)AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低，進一步增加治療困難ESBLs產(chǎn)ESBLs已成為當前G-菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因，但現(xiàn)有酶抑制劑復合制劑不能有效應(yīng)對產(chǎn)ESBLs菌株感染酶抑制劑復合制劑治療院內(nèi)感染的思考酶抑制劑復合制劑治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的死亡率高起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用酶抑制劑復合制劑治療其死亡率較高29TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001亞胺培南/美羅培南(n=2