婦科惡性腫瘤患者促排卵及胚胎移植方案的選擇

2022婦科惡性腫瘤患者促排卵及胚胎移植方案的選擇目前婦科惡性腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高且年輕化的趨勢(shì)，其中生育年齡女性約占10%~21%。35歲以下女性在子宮頸癌患者中約占10.9%，在子宮內(nèi)膜癌患者中約占1.1%，在卵巢癌患者中約占3.2%。婦科惡性腫瘤患者的生存率逐年提高，年輕患者得以長(zhǎng)期存活。腫瘤及其治療對(duì)患者未來生存質(zhì)量的影響越來越受到關(guān)注，女性惡性腫瘤患者的生育力保存也日益受到重視。近年來，輔助生殖技術(shù)(assistedreproductivetechnology，ART)的發(fā)展為年輕的惡性腫瘤女性患者提供了多種生育力保存方案，主要包括卵子冷凍、胚胎冷凍以及卵巢組織冷凍。卵子冷凍及胚胎冷凍技術(shù)的實(shí)施均依賴于促排卵治療。兼顧患者的醫(yī)療安全性和醫(yī)療時(shí)效性，是我們選擇促排卵和胚胎移植方案的重要依據(jù)。1促排卵方案的選擇原則本文提及的與生育力保存相關(guān)的婦科惡性腫瘤主要包括：子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及乳腺癌。婦科惡性腫瘤患者治療過程中生育力損傷風(fēng)險(xiǎn)極大，根據(jù)患者病情，在腫瘤治療之前、治療間期或治療完成后選擇不同時(shí)機(jī)，采取生育力保存措施，可以使患者獲得生育希望。目前常用的生育力保存措施通常以促排卵后的體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransferIVF-ET)技術(shù)為基礎(chǔ)。促排卵方案選擇的原則為：在保障患者醫(yī)療安全性和時(shí)效性的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行個(gè)體化決策。以下從促排卵藥物的安全性、促排卵治療的時(shí)效性和個(gè)體化選擇及不同婦科惡性腫瘤促排卵方案的選擇幾方面分別進(jìn)行闡述。2促排卵及促排卵藥物的安全性ART已常規(guī)應(yīng)用于不孕癥的治療，人們一直在研究ART對(duì)于婦科惡性腫瘤的影響。一些婦科惡性腫瘤與不孕癥本身或其病因（如多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥等）密切相關(guān)。通過對(duì)混雜變量以及研究樣本數(shù)量的控制，目前大多數(shù)研究結(jié)果提示，ART治療并不會(huì)增加?jì)D科惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，已有研究表明，腫瘤治療前進(jìn)行控制性超促排卵（controlledovarianhyperstimulation，COH）并不影響患者的遠(yuǎn)期生存時(shí)間。因此，對(duì)于需要行生育力保存的婦科惡性腫瘤患者，促排卵是相對(duì)安全的。促排卵藥物與婦科惡性腫瘤的相關(guān)性研究結(jié)果提示，氯米芬（clomiphenecitrateCC）、來曲唑（letrozoleLE）、他莫昔芬（tamoxifen，TMXF）及促性腺激素（gonadotropin，Gn）等促排卵藥物并不增加?jì)D科惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。僅CC（劑量＞20mg和持續(xù)時(shí)間＞7個(gè)周期）與卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高可能相關(guān)。因此，卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌患者行促排卵治療時(shí)應(yīng)盡量避免選用CC。3促排卵治療的時(shí)效性和個(gè)體化選擇惡性腫瘤患者促排卵治療的時(shí)效性尤為重要，需要盡量避免延誤其接受常規(guī)抗腫瘤治療。結(jié)合患者卵巢儲(chǔ)備功能，選擇隨機(jī)啟動(dòng)的非降調(diào)節(jié)方案是婦科惡性腫瘤患者個(gè)體化促排卵治療的原則。對(duì)于惡性腫瘤治療前需進(jìn)行生育力保存的患者而言，卵巢儲(chǔ)備功能往往未被累及，通常處于其相應(yīng)正常狀態(tài)；而對(duì)于手術(shù)或放化療后的患者，最常面臨卵巢儲(chǔ)備功能下降的問題。患者年齡和治療前卵巢儲(chǔ)備功能、腫瘤治療方案、治療藥物類型及累積劑量是決定治療后卵巢功能的重要相關(guān)因素。研究提示，惡性腫瘤患者的抗米勒管激素(AMH)及竇狀卵泡計(jì)數(shù)較同齡人下降；接受化療后患者的原始卵泡計(jì)數(shù)顯著低于未治療患者，且AMH下降更為迅速。與相似年齡接受IVF治療的患者相比，惡性腫瘤患者獲卵數(shù)顯著降低。大多數(shù)惡性腫瘤女性僅有單個(gè)IVF周期的機(jī)會(huì)，因此，確定促排卵方案需要個(gè)體化評(píng)估并充分考慮腫瘤治療開始前可進(jìn)行生育力保存的時(shí)間。選擇非降調(diào)節(jié)的促排卵方案可以顯著縮短獲得卵母細(xì)胞或胚胎的時(shí)間，還可以降低發(fā)生嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)的風(fēng)險(xiǎn)，避免因OHSS而推遲計(jì)劃性腫瘤治療。并非每例患者都適合常規(guī)的促排卵時(shí)機(jī)，為了實(shí)現(xiàn)更靈活的時(shí)間安排，基于多卵泡募集波理論，可采用隨機(jī)啟動(dòng)方案，使患者盡快獲得生育力保存。此方法最初應(yīng)用于乳腺癌患者，黃體期應(yīng)用促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotrophin-releasinghormoneantagonist，GnRH-ant)可誘導(dǎo)黃體溶解，月經(jīng)提前來潮，從而盡快啟動(dòng)促排卵治療。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，黃體期血清孕酮水平升高時(shí)，Gn同樣可以啟動(dòng)卵泡生長(zhǎng)。與傳統(tǒng)的早卵泡期啟動(dòng)方案相比，其獲卵數(shù)量、卵母細(xì)胞成熟率以及受精率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，黃體期促排卵獲得的胚胎解凍后移植的妊娠結(jié)局同樣令人滿意。因此，黃體期啟動(dòng)促排卵的有效性與卵泡期啟動(dòng)同樣有保障。因此，若患者處于卵泡早期，可直接使用Gn啟動(dòng)促排卵，聯(lián)合應(yīng)用孕激素（高孕激素狀態(tài)下促排卵）或者適時(shí)添加GnRH-ant（拮抗劑方案）預(yù)防早發(fā)的黃體生成激素（LH）峰；若患者處于卵泡晚期，且主導(dǎo)卵泡直徑小于12mm，同時(shí)血清LH濃度尚未增高，也可開始應(yīng)用Gn促卵泡發(fā)育，在LH開始增高或卵泡直徑達(dá)到12mm時(shí)使用GnRH-ant；若主導(dǎo)卵泡直徑已達(dá)18mm，則建議促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotrophin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）誘導(dǎo)排卵，并在黃體期盡快開始促排卵。若患者處于黃體早中期，可在高孕酮水平下直接應(yīng)用Gn啟動(dòng)促排卵，研究證實(shí)，黃體或黃體期高孕酮水平不會(huì)對(duì)卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞數(shù)量或繼發(fā)性LH增高產(chǎn)生影響；若患者處于黃體晚期，則可以使用GnRH-ant促使黃體溶解，盡快進(jìn)入早卵泡期的促排卵治療。此外，為了進(jìn)一步增加患者獲卵機(jī)會(huì)，如條件允許也可采用雙刺激方案：卵泡早期啟動(dòng)促排卵治療取卵后，黃體期可繼續(xù)進(jìn)行促排治療。研究提示，雙刺激方案可以短期內(nèi)積累更多的可利用胚胎，增加卵巢低反應(yīng)患者的妊娠率。因患者不進(jìn)行新鮮周期移植，在非降調(diào)節(jié)方案中推薦使用GnRH-a或GnRH-a聯(lián)合小劑量人絨毛膜促性腺激素（hCG）誘發(fā)卵母細(xì)胞成熟，降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，GnRH-a扳機(jī)后血清雌二醇水平顯著低于hCG扳機(jī)患者，對(duì)雌激素敏感型腫瘤患者也更為有益。4不同婦科惡性腫瘤患者促排卵方案的選擇對(duì)于不同婦科惡性腫瘤患者，促排卵方案的選擇也存在一定的差異。在婦科惡性腫瘤中，子宮頸癌對(duì)生育功能的影響相對(duì)較小。廣泛性子宮頸切除術(shù)使得部分早期子宮頸癌患者保留了生育可能，手術(shù)對(duì)患者生育力的影響主要體現(xiàn)在術(shù)后的子宮頸粘連、子宮頸管狹窄以及子宮頸功能不全等并發(fā)情況。因此，子宮頸癌患者促排卵方案的選擇可以根據(jù)上述總體原則進(jìn)行。近期研究表明，以低生育力人群作為對(duì)照組時(shí)，art治療及促排卵藥物并不增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，卵巢癌患者促排卵方案的選擇同樣可以根據(jù)總體原則進(jìn)行。I型子宮內(nèi)膜癌是激素依賴性的腫瘤，與長(zhǎng)期無拮抗的雌激素刺激相關(guān)。既往有學(xué)者推測(cè)，超促排卵周期中超生理狀態(tài)的雌激素水平會(huì)增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；但近期研究提示，接受超促排卵治療并不增加患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而CC長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)研究表明，雌激素敏感型腫瘤患者促排卵時(shí)每日添加LE5mg可以降低血清雌激素水平，且并不影響卵母細(xì)胞或胚胎數(shù)量。因此，子宮內(nèi)膜癌患者促排卵方案應(yīng)盡量避免使用CC，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能較差患者，可采取LE聯(lián)合小劑量Gn的微刺激方案；應(yīng)用Gn超促排卵的患者，也可酌情添加LE。乳腺癌也是雌激素依賴的惡性腫瘤，他莫昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，被應(yīng)用于雌激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療，同時(shí)具有促排卵作用。早期學(xué)者對(duì)乳腺癌患者嘗試自然周期方案IVF，約60%的IVF周期僅可獲得單個(gè)胚胎；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與自然周期相比，單獨(dú)TMXF/LE或聯(lián)合低劑量Gn促排卵可以增加卵母細(xì)胞數(shù)量，減少周期Gn用量，并且取卵后可繼續(xù)應(yīng)用LE控制血清雌激素水平，降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但此種方案獲得卵母細(xì)胞數(shù)量仍較少，且不成熟比例增加。因此，有研究將TMXF與標(biāo)準(zhǔn)IVF促排卵方案結(jié)合，在Gn使用后添加TMXF以降低雌激素水平，其獲卵數(shù)量、儲(chǔ)存胚胎數(shù)量較常規(guī)IVF促排卵方案并無明顯減少。因此，乳腺癌患者可根據(jù)總體原則選擇促排卵方案，酌情添加TMXF以控制高雌激素水平；對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能較差患者，可采用單獨(dú)TMXF/LE或聯(lián)合小劑量Gn的微刺激促排方案，但獲卵數(shù)相對(duì)較少。5移植方案的個(gè)體化選擇婦科惡性腫瘤患者在儲(chǔ)存胚胎后，可以選擇合適的時(shí)間進(jìn)行凍融胚胎移植(frozen-thawedembryotransfer，F(xiàn)ET)。目前FET已經(jīng)可以獲得穩(wěn)定、不低于新鮮周期的活產(chǎn)率。FET周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案主要為：自然周期、激素替代周期(hormonereplacement，HRT)和促排卵周期。研究提示，幾種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在臨床妊娠率、胚胎種植率、胎兒活產(chǎn)率方面并無明顯差異。對(duì)于婦科惡性腫瘤患者，需要個(gè)體化選擇。婦科惡性腫瘤患者治療完成后，大多卵巢儲(chǔ)備功能降低。若患者月經(jīng)周期規(guī)律，推薦自然周期方案進(jìn)行子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，可以避免外源性激素的使用，更加符合生理狀態(tài)。若患者月經(jīng)周期不規(guī)律或難以監(jiān)測(cè)到正常卵泡發(fā)育，則可選擇HRT周期方案，研究提示,HRT方案對(duì)于子宮頸癌及卵巢癌此類非激素依賴性腫瘤患者相對(duì)安全。因此，對(duì)于子宮頸癌及卵巢癌患者，自然周期方案或HRT周期方案均可選用。鑒于卵巢癌患者治療后卵巢功能大多受損嚴(yán)重或卵巢已被切除，則更推薦使用HRT方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。而HRT方案是乳腺癌患者的禁忌，應(yīng)首先考慮選擇自然周期方案。若卵泡發(fā)育欠佳，可采用單純TMXF或聯(lián)合小劑量人絕經(jīng)期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin，hMG）促排方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。子宮內(nèi)膜癌雖然同樣被認(rèn)為大多屬于雌激素依賴性（I型），但研究提示HRT并未增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此類患者首先應(yīng)選擇自然周期方案；若卵泡發(fā)育欠佳，可考慮單純LE或聯(lián)合小劑量hMG促排方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備，可以獲得與自然周期相似的雌激素水平；若患者卵巢功能受損嚴(yán)重，也可考慮小劑量激素替代周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。6結(jié)語綜