細(xì)菌總論-感染與致病機(jī)理2015

第4章細(xì)菌的感染與致病機(jī)理

凡能引起人類(lèi)和動(dòng)物疾病的細(xì)菌，統(tǒng)稱為病原菌或致病菌？細(xì)菌引起疾病是因?yàn)樗鼈儠?huì)產(chǎn)生毒素嗎第一節(jié)細(xì)菌的致病性和毒力1.致病性（pathogenicity）

感染（infection）發(fā)?。╠isease）一定種類(lèi)的病原菌在一定的條件下，能在宿主體內(nèi)引起感染的能力稱為致病性。

（侵、長(zhǎng)、躲）感染：病原微生物在宿主體內(nèi)持續(xù)存在或增殖發(fā)?。翰≡⑸锔腥竞螅瑢?duì)宿主造成明顯的損害致病性是針對(duì)宿主而言，是細(xì)菌種的特征之一

2.毒力（virulent）

病原菌致病力的強(qiáng)弱程度，是量的概念，同一細(xì)菌的不同菌株，其毒力不一樣，因此，毒力是菌株的特征。各種細(xì)菌的毒力不同，并可因宿主種類(lèi)及環(huán)境條件不同而發(fā)生變化；同一種細(xì)菌也有強(qiáng)毒、弱毒與無(wú)毒菌株之分。

病原菌的致病作用與其毒力、侵入機(jī)體的數(shù)量、侵入途徑及機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。利用柯赫法則

經(jīng)典柯赫法則

(1)特殊的病原菌應(yīng)在同一疾病中查見(jiàn)，在健康者不存在

(2)此病原菌能被分離培養(yǎng)而得到純種

(3)此純培養(yǎng)物接種易感動(dòng)物，能導(dǎo)致同樣病癥

(4)自實(shí)驗(yàn)感染的動(dòng)物體內(nèi)能重新獲得該病原菌的純培養(yǎng)一、細(xì)菌致病性的確定

局限性：健康帶菌或隱性感染、無(wú)法在體外人工培養(yǎng)的病原菌、沒(méi)有可用的易感動(dòng)物、與宿主的相互作用等。1.半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）是指能使接種的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在感染后一定時(shí)限內(nèi)死亡一半所需的微生物量或毒素量。

2.半數(shù)感染量（medianinfectiousdose,ID50）

某些病原微生物只能感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、雞胚或細(xì)胞，但不引致死亡，可用ID50來(lái)表示其毒力。

二、細(xì)菌毒力的測(cè)定

測(cè)定微生物毒力大小的方法：常用遞減劑量的材料(活的微生物或毒素)感染動(dòng)物來(lái)進(jìn)行3、最小致死量（Minimallethaldose,MLD）

能使特定的動(dòng)物在感染后一定時(shí)限內(nèi)發(fā)生死亡的最小活微生物量或毒素量。

4、最小感染量（Minimalinfectiousdose,MID）

指病原微生物對(duì)試驗(yàn)對(duì)象(如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,雞胚,細(xì)胞培養(yǎng)等)發(fā)生傳染的最小劑量。

第二節(jié)細(xì)菌的毒力因子細(xì)菌的毒力因素毒素外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)侵襲力：定殖干擾宿主防御機(jī)制體內(nèi)增殖體內(nèi)擴(kuò)散（一）定殖（colonization）

細(xì)菌感染的第一步。

1.黏附素（adhesin）：凡具有粘附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)成份。

（包括菌毛、外膜蛋白、脂磷壁酸等）

一、侵襲力（invasiveness）2.受體（receptor）：細(xì)胞或組織表面與黏附素相互作用的成份(糖蛋白)。定殖（colonization）細(xì)菌定殖過(guò)程：

(1)不與吞噬細(xì)胞接觸

（鏈球菌溶血素）

(2)抑制吞噬細(xì)胞的攝取（莢膜、菌毛及M蛋白）

(3)在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存（沙門(mén)菌、李氏桿菌、金葡）

(4)殺死或損傷吞噬細(xì)胞（外毒素、蛋白酶）（二）干擾或逃避宿主的防御機(jī)制1.抗吞噬作用

(1)抗原偽裝或抗原變異（金黃色葡萄球菌的細(xì)胞結(jié)合性凝固酶、SPA）

(2)分泌蛋白酶降解免疫球蛋白（嗜血桿菌的IgA蛋白酶）

(3)逃避補(bǔ)體，抑制抗體產(chǎn)生（LPS、OMP、莢膜等）2.抗體液免疫機(jī)制某些細(xì)菌粘附于細(xì)胞表面之后，能進(jìn)入吞噬細(xì)胞或非吞噬細(xì)胞內(nèi)部的過(guò)程。(結(jié)核桿菌、李氏桿菌、沙門(mén)菌等)意義:

細(xì)菌通過(guò)此移位作用進(jìn)入深層組織或進(jìn)入血循環(huán)，借以從原發(fā)病灶擴(kuò)散至全身或較遠(yuǎn)的靶器官。

宿主細(xì)胞為進(jìn)入其內(nèi)的細(xì)菌提供了一個(gè)增殖的小環(huán)境和庇護(hù)所，使細(xì)菌逃避宿主免疫機(jī)制的。3.內(nèi)化作用

（四）在體內(nèi)擴(kuò)散

細(xì)菌分泌的胞外蛋白酶，可激活外毒素，滅活補(bǔ)體等。主要作用于組織基質(zhì)或細(xì)胞膜。造成它們的損傷，增加其通透性，利于細(xì)菌擴(kuò)散。（三）在體內(nèi)增殖

是感染的核心問(wèn)題，增殖速度對(duì)致病性極其重要。①透明質(zhì)酸酶：或稱擴(kuò)散因子②鏈激酶：或稱鏈球菌溶纖維蛋白酶

③膠原酶:分解ECM中的膠原蛋白等等（一）外毒素（exotoxin）

某些病原菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中所產(chǎn)生的對(duì)宿主細(xì)胞有毒性的可溶性蛋白質(zhì)。大多數(shù)外毒素在菌體內(nèi)合成后必須分泌于胞外。1.化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)2.產(chǎn)生：G+、G-均產(chǎn)生，分泌至胞外二、毒素（toxin）

（1）毒性作用極強(qiáng)（2）有高度的特異性（3）不耐熱，多數(shù)在60~80℃經(jīng)10~80min即失去毒性（4）對(duì)宿主不致熱（5）抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體抗毒素：外毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體，可用于緊急治療和預(yù)防。

類(lèi)毒素：外毒素在0.4%甲醛溶液作用下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間可以脫毒，但仍保留原有抗原性。3.特性：菌種特異性A亞單位：毒素的活性中心，決定毒素的毒性效應(yīng)。

B亞單位：結(jié)合單位，協(xié)助A亞單位穿過(guò)細(xì)胞膜。

AB結(jié)構(gòu)的完整性是其致病的必備條件，B亞單位可單獨(dú)與細(xì)胞膜受體結(jié)合，其刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，能夠阻斷完整毒素結(jié)合細(xì)胞，可作為良好的亞單位疫苗。4.外毒素構(gòu)成A-B型毒素攻膜毒素又名穿孔毒素，破壞宿主細(xì)胞膜。如毒素、溶血素。超抗原毒素與T細(xì)胞結(jié)合，釋放出細(xì)胞因子。如金葡的毒素休克綜合征毒素-1。細(xì)菌外毒素舉例細(xì)菌種類(lèi)革蘭氏染色引起疾病毒素名稱毒素作用方式百日咳桿菌-百日咳百日咳毒素壞死性肉毒梭菌+肉毒中毒6型特異性毒素①麻痹（抑制乙酰膽堿釋放）Novyi氏水腫菌+氣性壞疽α-毒素壞死性β-毒素溶血性卵磷脂酶，壞死作用δ-毒素溶血性產(chǎn)生莢膜梭菌+

氣性壞疽α-毒素溶血性卵磷脂酶，壞死性β-毒素溶血性心臟毒素λ-毒素溶蛋白性破傷風(fēng)梭菌+破傷風(fēng)破傷風(fēng)溶血毒素

破傷風(fēng)痙攣毒素溶血性心臟毒素

引起骨骼肌痙攣白喉?xiàng)U菌+白喉白喉毒素壞死性鼠疫桿菌-鼠疫鼠疫毒素可能壞死性志賀氏桿菌-菌痢志賀毒素出血性，麻痹性大腸桿菌-腹瀉腸毒素

水腫志賀毒素2型變異體

霍亂弧菌-霍亂腸毒素引起小腸過(guò)度分泌液體化膿性鏈球菌+化膿性感染與猩紅熱α-毒素溶血性紅疹毒素猩紅熱紅斑（疹）溶血毒素O細(xì)胞毒性，溶血性溶血毒素S收縮平滑肌，溶血性金黃色葡萄球菌+食物中毒腸毒素嘔吐化膿性感染α-毒素溶血性，殺白細(xì)胞性壞死性β-毒素溶血性δ-毒素皮膚壞死性，溶血性，殺白細(xì)胞性殺白細(xì)胞素殺白細(xì)胞性

（二）內(nèi)毒素（endotoxin）

內(nèi)毒素：指革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖（LPS）成分，細(xì)菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌體后才釋放。1.化學(xué)性質(zhì)：脂多糖（LPS）

2.產(chǎn)生：革蘭氏陰性菌

3.特性(1)毒性弱，很少致死(2)致發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、休克等(3)耐熱，加熱100℃經(jīng)1h仍不被破壞，必須加熱160℃經(jīng)2~4h，或用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑煮沸30min才失活。(4)抗原性較弱，免疫應(yīng)答不足以中和毒性（1）多糖側(cè)鏈（2）核心多糖（3）類(lèi)脂A：主要的毒性部分

4.組成

內(nèi)毒素與外毒素的比較種類(lèi)內(nèi)毒素外毒素來(lái)源革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌部及分革蘭陰性菌存在部位細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出活菌分泌或細(xì)菌溶解后散出化學(xué)成分脂多糖蛋白質(zhì)穩(wěn)定性好、160℃2-4小時(shí)破壞差、60-80℃30分鐘破壞毒性作用較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，起休克，發(fā)熱，等強(qiáng)、對(duì)機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)抗原性弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無(wú)中和作用，甲醛處理后不能形成類(lèi)毒素強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素，經(jīng)甲醛脫毒后能形成類(lèi)毒素三、細(xì)菌的Ⅲ型分泌系統(tǒng)

Ⅲ型分泌系統(tǒng)（typeⅢsecretionsystem，TTSS）是一個(gè)由多組分蛋白復(fù)合體形成的跨膜通道TTSS與動(dòng)植物的許多革蘭氏陰性病原菌毒力因子的分泌有關(guān)編碼TTSS的基因通常位于毒力島上，約有20～30個(gè)

EHECIII型分泌系統(tǒng)裝置示意圖四、細(xì)菌侵入的數(shù)量和適當(dāng)?shù)那秩氩课?/p>

病原微生物引起感染，除必須有一定毒力外，還必須有足夠的數(shù)量和適當(dāng)?shù)那秩氩课挥行┎≡玖O強(qiáng)，極少量的侵入即可引起機(jī)體發(fā)病，如鼠疫桿菌，有數(shù)個(gè)細(xì)菌侵入就可發(fā)生感染。而對(duì)大多數(shù)病原菌而言，需要一定的數(shù)量，才能引起感染，少量侵入，易被機(jī)體防御機(jī)能所清除。多數(shù)病原菌只有經(jīng)過(guò)特定的門(mén)戶侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。五、細(xì)菌毒力的增強(qiáng)和減弱

長(zhǎng)時(shí)間體外連續(xù)培養(yǎng)傳代在高于最適生長(zhǎng)溫度條件下培養(yǎng)在含有特殊化學(xué)物質(zhì)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)在特殊氣體條件下培養(yǎng)通過(guò)非易感動(dòng)物上傳代通過(guò)基因工程的方法細(xì)菌毒力減弱的方法:在自然條件下，回歸易感動(dòng)物采用分子生物學(xué)技術(shù)改造毒力基因，使之毒力增強(qiáng)細(xì)菌毒力增強(qiáng)的方法:第三節(jié)病原菌與感染病原菌在一定條件下侵入機(jī)體，與機(jī)體相互作用，并產(chǎn)生病理變化過(guò)程稱為感染（Infection）或傳染。傳染過(guò)程的發(fā)展與結(jié)局，取決于病原菌的毒力、數(shù)量、機(jī)體的免疫狀態(tài)以及環(huán)境因素的影響。

感染發(fā)生的條件1、必須有病原菌

1）必須有足夠的毒力和一定的數(shù)量

2）要有適當(dāng)?shù)那秩腴T(mén)戶（即感染途徑）2、必須有易感動(dòng)物3、適宜的外界環(huán)境條件一、感染的來(lái)源

1、外源性感染（Exogenousinfection）是指由來(lái)自宿主體外的病原菌所引起的感染。傳染源主要包括病畜病禽、恢復(fù)期病畜禽、健康帶菌者，以及病畜、帶菌動(dòng)物、媒介昆蟲(chóng)等。2、內(nèi)源性感染（EndogenousInfection）有少數(shù)細(xì)菌在正常情況下，寄生于動(dòng)物體內(nèi)，不引起疾病。當(dāng)機(jī)體免疫力減低時(shí)，或者由于外界因素的影響，如長(zhǎng)期大量使用抗生素引起體內(nèi)正常菌群失調(diào)，由此而造成的感染稱之為內(nèi)源性感染。二、感染的類(lèi)型

1、顯性感染：當(dāng)侵入動(dòng)物機(jī)體的病原菌的毒力較強(qiáng)，數(shù)量較多，而機(jī)體的抵抗力較低時(shí)，侵入的病原菌在機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，對(duì)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生損害，并出現(xiàn)一系列明顯的臨床癥狀，稱為顯性傳染，2、隱性感染：當(dāng)侵入的病原菌毒力較弱，數(shù)量不多，而動(dòng)物機(jī)體又具有一定程度的抵抗力時(shí)，侵入的病原菌只進(jìn)行有限的生長(zhǎng)繁殖，對(duì)動(dòng)物機(jī)體的損害較輕，不出現(xiàn)臨床癥狀或只出現(xiàn)輕微的臨床癥狀，稱為隱性傳染。3、帶菌現(xiàn)象：無(wú)論是隱性傳染還是顯性傳染，動(dòng)物康復(fù)或痊愈后，病原菌在動(dòng)物體內(nèi)繼續(xù)存在，并不斷排出體外，稱為帶菌現(xiàn)象。呈現(xiàn)帶菌狀態(tài)的動(dòng)物，稱為帶菌者。顯性感染臨床上按病情緩急分為急性感染和慢性感染；按感染的部位分為局部感染和全身感染。

（1）局部感染（Localinfection）（2）全身感染（Systemicinfection）：在全身感染過(guò)程中可能出現(xiàn)下列情況：

①菌血癥（Bacteremia）：這是病原菌自局部病灶不斷地侵入血流中，但由于受到體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫的作用，病原菌不能在血流中大量生長(zhǎng)繁殖。如傷寒早期的菌血癥、布氏桿菌菌血癥。②毒血癥（Toxemia）：這是病原菌在局部生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中，細(xì)菌不侵入血流，但其產(chǎn)生的毒素進(jìn)入血流，引起獨(dú)特的中毒癥狀，如白喉、破傷風(fēng)等。③敗血癥（Septicemia）：這是在機(jī)體的防御功能大為減弱的情況下，病原菌不斷侵入血流，并在血流中大量繁殖，釋放毒素，造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p害，引起全身中毒癥狀，如人類(lèi)的不規(guī)則高熱，有時(shí)有皮膚、粘膜出血點(diǎn)，肝、脾腫大等。④膿毒血癥（Pyosepticemia）：化膿性細(xì)菌引起敗血癥時(shí)，由于細(xì)菌隨血流擴(kuò)散，在全身多個(gè)器官（如肝、肺、腎