藥物洗脫微球治療不可切除原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用共識

摘要

我國原發(fā)性肝癌的患病率在惡性腫瘤中居第4位，病死率居第2位。在臨床實(shí)踐中，2/3患者已失去手術(shù)根治的機(jī)會。對于不可切除的原發(fā)性肝癌患者，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是首選的治療方式。但與傳統(tǒng)的采用碘化油化療藥物乳劑進(jìn)行化療栓塞的方法相比，藥物洗脫微球的研發(fā)和應(yīng)用，為TACE治療增添了一種新的方法。多項(xiàng)臨床研究表明采用藥物洗脫微球經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（DTACE）治療原發(fā)性肝癌技術(shù)要求更高，病灶應(yīng)答率更好。因此，在積累大量臨床病例和相關(guān)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，組織多位腫瘤介入領(lǐng)域?qū)＜抑贫怂幬锵疵撐⑶蛟诓豢汕谐l(fā)性肝癌治療中的臨床應(yīng)用共識，旨在促進(jìn)藥物洗脫微球的合理使用和規(guī)范化治療操作。原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，調(diào)查顯示2020年全球原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居第6位，死亡率居第3位。中國是全球原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2019年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范指出，原發(fā)性肝癌在我國是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。因原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已失去了手術(shù)根治的機(jī)會。在我國64%的肝癌患者在初診時即為巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelonacliniclivercancer，BCLC）的B、C期。對于不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌，多個臨床指南推薦將經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（transhepaticarterialchemoembolization，TACE）作為首選的治療手段。巴塞羅那肝癌治療指南推薦將TACE作為B期原發(fā)性肝癌患者的一線治療方案。中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）將TACE作為b~Ⅲb期原發(fā)性肝癌的可選擇治療方法，并作為Ⅱb~Ⅲa期原發(fā)性肝癌的首選治療方法。TACE作為不可切除肝癌最主要治療方式之一，在臨床上被廣泛使用。TACE是將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的化療藥物和栓塞劑，使靶動脈閉塞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死，同時緩釋的化療藥物會殺死腫瘤細(xì)胞并抑制其生長。選擇合理化療藥物方案并精準(zhǔn)栓塞，對患者預(yù)后至關(guān)重要。臨床常規(guī)采用的傳統(tǒng)TACE（conventionalTACE，CTACE）是將碘化油與化療藥物（如阿霉素）以一定比例進(jìn)行混合，形成碘油乳劑，通過導(dǎo)管選擇性或超選擇性注入腫瘤血管內(nèi)進(jìn)行治療，可加用栓塞顆粒，如聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）或明膠海綿加強(qiáng)血管栓塞。但CTACE在臨床應(yīng)用中存在以下不足：（1）CTACE因所選化療藥物方案、栓塞材料和操作方法等差異度大，無法形成統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；（2）CTACE中碘化油與化療藥物的乳化劑較難達(dá)到充分混勻，穩(wěn)定性差，藥物與碘化油分離較快，藥物在腫瘤內(nèi)停留時間較短；（3）部分腫瘤中碘化油難以沉積或易被廓清，不能達(dá)到持續(xù)栓塞化療的作用。臨床上，栓塞物質(zhì)的長時間沉積和化療藥物在病灶內(nèi)的持續(xù)高濃度釋放是取得療效的關(guān)鍵因素?；贑TACE的缺陷，研究者們研發(fā)出可加載化療藥物的微球用于肝臟腫瘤的栓塞化療，即藥物洗脫微球TACE（drugelutingbeadsTACE，DTACE）。DTACE在栓塞腫瘤血管的同時，能夠持續(xù)緩慢地釋放化療藥物，是治療原發(fā)性肝癌的一種新的介入手段。一、DTACE臨床應(yīng)用共識制定的背景與方法與CTACE操作相比，DTACE的操作技術(shù)更具備統(tǒng)一性基礎(chǔ)，有利于技術(shù)操作的規(guī)范化。我國是原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高的國家，且病因與歐美地區(qū)不同，多存在慢性乙型肝炎的背景，同時進(jìn)行介入治療的患者肝內(nèi)病灶往往大而多發(fā)。制定不可切除原發(fā)性肝細(xì)胞癌DTACE臨床應(yīng)用中國專家共識具有非常重要的意義。為此，我們組織國內(nèi)多位腫瘤介入領(lǐng)域?qū)＜?，結(jié)合5000余例患者的治療數(shù)據(jù)，經(jīng)反復(fù)討論最終形成本專家共識，旨在促進(jìn)DTACE在原發(fā)性肝細(xì)胞癌治療中的合理化和規(guī)范化應(yīng)用。本共識的證據(jù)質(zhì)量與推薦級別是基于美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（U.S.PreventiveServicesTaskForce）的分級法。證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級證據(jù)，從至少一個設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；Ⅱ1級證據(jù)，從設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；Ⅱ2級證據(jù)，來自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對照研究（最好是多中心研究）的證據(jù)；Ⅱ3級證據(jù)，來自多個帶有或不帶有干預(yù)的時間序列研究得出的證據(jù)，非對照試驗(yàn)中得出的差異極為明顯的結(jié)果有時也可作為這一等級的證據(jù)；Ⅲ級證據(jù)，來自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的權(quán)威意見。推薦等級為A~I共5個等級：A級推薦，良好的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實(shí)質(zhì)性地壓倒其潛在的風(fēng)險；B級推薦，至少是尚可的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的患者獲益超過其潛在的風(fēng)險；C級推薦，至少是尚可的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風(fēng)險十分接近，無法進(jìn)行一般性推薦；D級推薦，至少是尚可的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風(fēng)險超過潛在獲益；Ⅰ級推薦，該醫(yī)療行為缺少科學(xué)證據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或相互沖突，例如風(fēng)險與獲益無法衡量和評估。二、藥物洗脫微球理化特性藥物洗脫微球是基于正負(fù)離子結(jié)合、吸附等原理將治療藥物加載到微球上，從而在微球栓塞腫瘤血管的同時緩慢、持續(xù)釋放化療藥物。2004年，可加載阿霉素和伊立替康藥物的洗脫微球上市，并迅速獲得歐美相關(guān)國家的批準(zhǔn)，被應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤的治療。隨后數(shù)年間，多種藥物洗脫微球相繼上市。藥物洗脫微球有多種粒徑規(guī)格，目前常用的規(guī)格有70~150、100~300、300~500和500~700μm，不同粒徑的微球適用于大小和血供程度不同的腫瘤病灶。在載藥方面，藥物洗脫微球具有獨(dú)特優(yōu)勢，可加載較多劑量的化療藥物，并將所載藥物持續(xù)緩慢地釋放到靶血管中。常用的藥物洗脫微球每瓶可加載50~90mg阿霉素或100mg伊立替康。研究顯示經(jīng)藥物洗脫微球傳遞到腫瘤組織的藥物濃度可達(dá)到經(jīng)動脈藥物灌注的11.5倍，微球持續(xù)釋放化療藥物的時間可長達(dá)36d。而在距離微球600μm處能夠檢測到有效抑瘤濃度的化療藥物（阿霉素）。自2004年以來，臨床上已逐漸開展藥物洗脫微球TACE治療不可切除的原發(fā)性肝癌。2016年，F(xiàn)acciorusso等通過總結(jié)10余年的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)與CTACE相比，采用DTACE治療的原發(fā)性肝癌患者的完全反應(yīng)率更高、生存時間更長，對患者肝功能的損傷小、化療藥物引起副作用也少。然而Arabi等的研究認(rèn)為CTACE與DTACE對肝癌患者生存期的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DTACE治療肝癌的療效盡管存在一些爭議，但毫無疑問，DTACE作為新型化療栓塞技術(shù)在中晚期肝癌的治療中受到臨床醫(yī)師的重視。三、DTACE治療不可切除原發(fā)性肝癌的適應(yīng)證和禁忌證（一）適應(yīng)證患者符合下列情況（證據(jù)等級：Ⅰ，推薦等級：A）。1.患者肝功能分級ChildPughA或B級。2.美國東部腫瘤協(xié)作組（easterncooperativeoncologygroup，ECOG）評分0~2分。3.預(yù)期生存期大于3個月。4.腫瘤情況：（1）臨床分期為Ⅱb、Ⅲa期肝癌；（2）由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受外科手術(shù)或局部消融治療的Ⅰb、Ⅱa期肝癌；（3）Ⅲb期肝癌，但預(yù)計(jì)通過DTACE治療能控制肝內(nèi)腫瘤生長而使患者獲益者；（4）巨塊型肝癌，但腫瘤占整個肝臟的比例<70%；（5）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富，或通過門靜脈支架置放可以復(fù)通門靜脈血流的肝癌；（6）肝癌手術(shù)前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為Ⅱ期手術(shù)切除或肝移植創(chuàng)造機(jī)會。5.DTACE也可以作為CTACE抵抗的肝癌患者的挽救性治療（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：A）。（二）禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證。1.絕對禁忌證（證據(jù)等級：Ⅰ，推薦等級：A）：（1）肝功能嚴(yán)重障礙（ChildPughC級），包括嚴(yán)重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征；（2）無法糾正的凝血功能嚴(yán)重減退；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，側(cè)支血管形成少，且不能行門靜脈支架復(fù)通門靜脈主干向肝血流；（4）合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染；（5）腫瘤彌漫或遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期<3個月；（6）體力狀況評分：ECOG評分>2分、惡液質(zhì)或多臟器功能衰竭；（7）腎功能障礙，肌酐>176.8μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min；（8）化療藥物或其他藥物引起的外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，且不能糾正；（9）嚴(yán)重碘對比劑過敏；（10）存在肝動脈肝靜脈瘺，不能通過栓塞糾正。2.相對禁忌證（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：A）：（1）腫瘤占全肝比例≥70%，如果患者肝功能分級為ChildPughA或B級，可考慮分次栓塞治療。（2）脾功能亢進(jìn)所致的外周血白細(xì)胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，可通過部分性脾動脈栓塞改善后行DTACE治療。（3）根據(jù)程氏分型，存在Ⅱ型以上門靜脈癌栓，肝功能分級為ChildPughA或B級，且門靜脈有側(cè)支循環(huán)形成，可行DTACE治療。（4）存在肝動脈門靜脈瘺，可通過栓塞糾正后，行DTACE治療。四、術(shù)前患者準(zhǔn)備1.影像學(xué)檢查：所有患者都應(yīng)該進(jìn)行腹部CTMRI掃描，以便于評估和建立個性化診療方案。為了準(zhǔn)確評估肝臟病灶的數(shù)量、大小和位置，CT和MRI檢查均應(yīng)該包括平掃、動脈期和靜脈期增強(qiáng)掃描，必要時可行釓塞酸二鈉（GdEOBDTPA）增強(qiáng)MRI檢查。腹部器官或遠(yuǎn)端器官的肝外轉(zhuǎn)移灶都要通過合適的檢查方法進(jìn)行準(zhǔn)確評估。2.實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床評估：包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、肝炎病毒指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及ECOG評分、ChildPugh評級、BCLC分級，具體參考文獻(xiàn)。3.圍手術(shù)期用藥：（1）一般情況下術(shù)前不用抗生素治療，對于行膽腸吻合、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）及肝內(nèi)膽管結(jié)石病史等具有高感染風(fēng)險的患者可圍手術(shù)期使用抗生素治療。（2）對于肝功能儲備欠佳的患者（如ChildPughB級），應(yīng)該行保肝、補(bǔ)充白蛋白等支持治療。（3）術(shù)前1h應(yīng)給予抑酸、止吐等處理，以減輕術(shù)后不良反應(yīng)。五、藥物洗脫微球不同規(guī)格的選擇DTACE治療時應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、血供等情況選擇合適粒徑的載藥微球，基于相關(guān)文獻(xiàn)報道和專家經(jīng)驗(yàn)推薦如下（證據(jù)等級：Ⅱ2，推薦等級：B）。1.微球粒徑70~150μm：（1）≤5cm肝癌病灶；（2）>5cm肝癌病灶，血供不豐富且不存在肝動脈肝靜脈或肝動脈門靜脈瘺；（3）轉(zhuǎn)移性肝癌。2.微球粒徑100~300μm：>5cm肝癌病灶，血供豐富。3.微球粒徑300~500μm：>7cm肝癌病灶，血供豐富。4.微球粒徑500~700μm：巨大肝癌且血管豐富時可選擇使用，但目前臨床較少推薦。六、藥物洗脫微球加載藥物及使用劑量推薦對于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，推薦加載蒽環(huán)類化療藥物。符合肝癌米蘭標(biāo)準(zhǔn)（即單個腫瘤直徑≤5cm；多發(fā)腫瘤病灶少于3個，最大者直徑≤3cm）推薦1瓶微球，超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)最多可用至2瓶；加載伊立替康（100mg）主要用于轉(zhuǎn)移性肝癌（結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移）。如果在注射藥物洗脫微球后，腫瘤病灶內(nèi)仍存在較明顯血供，可注射空白微球或明膠海綿顆粒等加強(qiáng)栓塞效果。七、術(shù)中微導(dǎo)管的選擇不同粒徑規(guī)格的微球需選擇合適的微導(dǎo)管，推薦按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇，以保障微球注射的順暢性（證據(jù)等級：Ⅲ，推薦等級：B）。微球粒徑70~150μm推薦使用1.8~2.0F的微導(dǎo)管；微球粒徑100~300μm推薦使用2.2~2.4F的微導(dǎo)管；微球粒徑300~500μm推薦使用2.4~2.7F的微導(dǎo)管；微球粒徑500~700μm推薦使用≥2.7F的微導(dǎo)管。八、術(shù)中微導(dǎo)管插管定位及微球注射采用合適的微導(dǎo)管，超選擇性插管到腫瘤滋養(yǎng)血管。栓塞前造影確認(rèn)腫瘤滋養(yǎng)血管。對于存在肝動脈肝靜脈或肝動脈門靜脈瘺的患者先行栓塞處理，存在不能避開的血管（如胃十二指腸動脈）時，可先用彈簧圈等進(jìn)行保護(hù)性栓塞。對于存在多支腫瘤滋養(yǎng)血管的病灶，能夠超選擇的腫瘤滋養(yǎng)血管均需要行超選擇性栓塞。對于不能行超選擇性栓塞的病灶，盡可能接近腫瘤供血動脈進(jìn)行栓塞，以減少對正常組織的損傷，但必須避開膽囊動脈等重要血管分支。導(dǎo)管到位后，建議以1ml/min的速率推注載藥微球；對于腫瘤較大且血管豐富的腫瘤，初始時可以視血流情況采用2~3ml/min推注速率，隨后逐漸減慢推注速率。推注藥物前一定要做好微球的懸浮，推注微球時全程在X線監(jiān)視下操作或根據(jù)病灶血流情況及醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)間斷性透視觀察情況。注意因伊立替康對血管有較強(qiáng)的刺激性，在推注過程中會引起肝區(qū)疼痛，術(shù)者可根據(jù)患者情況，經(jīng)導(dǎo)管予適量的利多卡因止痛治療（證據(jù)等級：Ⅱ1，推薦等級：A）。九、栓塞終點(diǎn)的選擇DTACE有2種栓塞終點(diǎn)：完全栓塞和近似栓塞。完全栓塞是指腫瘤滋養(yǎng)血管的血流完全停滯；近似栓塞是指對比劑滯留，2~5個心動周期后對比劑被廓清。對于上述2種栓塞終點(diǎn)，均建議5min后再次行造影證實(shí)，甚至可連續(xù)2次造影觀察栓塞效果。并根據(jù)腫瘤染色情況，考慮是否需要進(jìn)一步栓塞（證據(jù)等級：Ⅱ2；推薦等級：B）。目前對于完全栓塞和近似栓塞終點(diǎn)的選擇需根據(jù)具體情況確定，推薦意見是如果微導(dǎo)管能超選擇性插入到腫瘤滋養(yǎng)動脈則盡量選擇完全栓塞，不能達(dá)到完全超選擇性栓塞或者完全栓塞存在高異位栓塞風(fēng)險時，則選擇近似栓塞作為終點(diǎn)。在設(shè)備條件允許的情況下，使用錐形束CT監(jiān)測有利于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)栓塞和正確評估栓塞終點(diǎn)。十、術(shù)后隨訪與評價（一）術(shù)后隨訪DTACE治療后4~6周進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI復(fù)查，優(yōu)先推薦增強(qiáng)MRI。如果影像學(xué)復(fù)查未見存活病灶，則推薦1個月后再次影像學(xué)隨訪，之后每3個月影像學(xué)隨訪1次。（二）療效評價對于腫瘤病灶推薦使用修訂版實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modifyresponseevaluationcriteriainsolidtumors，mRECIST）對治療效果進(jìn)行評估。（1）完全緩解（completeresponse，CR）：CT或MRI顯示所有目標(biāo)病灶無強(qiáng)化；（2）部分緩解（partial

response，PR）：CT或MRI顯示目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)影的直徑總和減少≥30%；（3）進(jìn)展（progressivedisease，PD）：CT或MRI顯示目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；（4）穩(wěn)定（stabledisease，SD）：CT或MRI顯示目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)影的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD。對于未達(dá)到CR的患者，肝功能、血常規(guī)及體能評分達(dá)到手術(shù)要求，且無禁忌證時，可再次行DTACE治療。臨床療效評價常用指標(biāo)為手術(shù)結(jié)束至疾病進(jìn)展時間（timetoprogress，TTP）和患者總生存時間（overallsurvival，OS）。十一、常見并發(fā)癥及處理（一）術(shù)中并發(fā)癥及處理1.對比劑過敏：可出現(xiàn)皮疹、呼吸困難、血壓下降等癥狀，及時停止對比劑的注射，給予腎上腺素、地塞米松等抗過敏治療。2.疼痛：在注入載藥微球時，因?yàn)檠芩ㄈ盎熕幬飳ρ艿拇碳さ纫蛩兀颊邥械礁共刻弁?。醫(yī)師可以通過減慢注入速率、動脈推注利多卡因等措施來減輕患者的疼痛，必要時可注射嗎啡等止痛藥。對于采用伊立替康治療的患者，可以提前注射利多卡因。3.膽心反射：由于介入栓塞引起的肝區(qū)缺氧、疼痛等因素刺激膽道系統(tǒng)，導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮而產(chǎn)生心率減慢、血壓下降等癥狀，嚴(yán)重時可發(fā)生心臟驟停等現(xiàn)象。如術(shù)中出現(xiàn)膽心反射，可給予吸氧和靜脈推注阿托品等處理。（二）術(shù)后并發(fā)癥及處理DTACE的術(shù)后并發(fā)癥與CTACE的術(shù)后并發(fā)癥基本相同。1.化療栓塞后綜合征：主要表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)悶痛、腹脹、食欲不佳等癥狀