ICH-Q3D元素雜質指導原則課件

ICHQ3D：元素雜質指導原則

GuidelineforElementalImpurities1精選2021版課件內容1背景介紹2適用范圍3元素雜質的安全性評價4元素分級5元素雜質的評價與控制2精選2021版課件1.背景介紹3精選2021版課件1.背景介紹ICH指導委員會于2009年10月批準了Q3D：金屬雜質課題。這一新指導原則建議對于藥品中的金屬雜質進行定性和定量限制提供全球性的政策。ICHQ3A指導原則將雜質分為有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。Q3A和Q3B主要針對有機雜質Q3C主要針對殘留溶劑。Q3D對無機雜質中的金屬提出分類要求。經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：GuidelineforMetalImpurities”修訂為“Q3D：GuidelineforElementalImpurities”，并形成了指導原則的初稿。截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step2b。4精選2021版課件1.背景介紹藥品中的元素雜質可能有多個來源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測到。由于元素雜質不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質含量應該被控制在可接受的限度。5精選2021版課件1.背景介紹Q3D主要由三部分構成：潛在元素雜質的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質水平手段的發(fā)展。該指導原則并非通過申請者對藥品的處理能力使藥品中雜質達到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立PDE來保障患者，包括兒童的公眾健康。

在某些情況下，較低水平雜質的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時的雜質水平會對藥物的性質產(chǎn)生重要影響（如雜質的存在有可能對藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。6精選2021版課件1.背景介紹Q3D限制元素雜質的處理過程主要包括：鑒別、分析、評價及控制。Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會適當更新。當新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認，雜質允許日暴露量（PDE）有可能會變化。本指導原則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質、或不同的給藥途徑等。來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考7精選2021版課件2.適用范圍8精選2021版課件2.適用范圍適用Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。主要包括：

蛋白質和多肽（從重組或非重組細胞培養(yǎng)表達系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導原則的范圍。此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導原則的范圍內。9精選2021版課件2.適用范圍不適用Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細胞、全血、血細胞成分、動物或植物來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。10精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價11精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質元素安全性評價原則Q3D中元素雜質的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學期刊、政府研究報告、適用于藥品的國際監(jiān)管標準及指導原則、監(jiān)管機構的研究評估報告等。通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（

PermittedDailyExposure，PDE）標準并給予指導。元素雜質PDE標準的建立方法見Appendix1。12精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價元素雜質的PDE標準建立需要考慮哪些因素？

1.氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中2.有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)3.直接相關的動物試驗研究4.給藥途徑5.相關端點和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機構分類、動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）13精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價元素雜質的PDE標準建立需要考慮哪些因素？

6.以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質PDE標準建立最直接評價手段7.注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥PDE標準為基礎建立以上兩種給藥途徑的PDE標準8.吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜質元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制劑及其衍生制劑進行PDE標準研究14精選2021版課件TableA.2.1.元素雜質PDE標準（每日允許暴露量）元素級別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDEμg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.415精選2021版課件TableA.2.1.元素雜質PDE標準（每日允許暴露量）（續(xù)）元素級別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDE,μg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406416精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價說明：鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質元素，因無充分的數(shù)據(jù)進行安全性評價，無法建立任何一種給藥途徑的PDE標準。但由于其性質與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標準。

17精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價由于表中涉及到的元素雜質不同程度的存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復雜。因此，元素雜質的PDE標準也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標準。通常情況下：

生物利用度×校正因子＜1%0.01＜50%0.150%~90%0.5＞90%1.018精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價3.2其他給藥途徑Q3D中元素雜質PDE標準只針對口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應的PDE標準。因此，應恰當理解Q3D中的PDE概念，以對其他給藥途徑的藥物制劑進行正確的評價，建立適當?shù)腜DE標準。19精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價3.3元素雜質水平高于PDE標準的評判在某些情況下，元素雜質水平較PDE標準高是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種：低于每日劑量短期暴露（30天以內）特殊適應癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）20精選2021版課件3.元素雜質的安全性評價3.4注射用藥品注射用藥物的PDE的應用不需要考慮藥物體積。21精選2021版課件4.元素分級22精選2021版課件4.元素分級為使在安全性評價過程中更容易做出準確的判斷，將Q3D中涉及的元素進行了分類。級別Class1Class22A2BClass3Class4元素分級表23精選2021版課件4.元素分級Class1依據(jù)：具有明顯的毒性元素：As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛）說明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會以雜質的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進行安全性評價時應考察其所有可能的來源24精選2021版課件4.元素分級Class2該類雜質毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關。該分類中某些元素，很少以雜質的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會出現(xiàn)該類雜質，也不會產(chǎn)生重大危險。將該類元素進一步分級為Class2A和Class2B，以確定何時有必要進行風險評價？何時該類雜質的作用可忽略不計？25精選2021版課件4.元素分級Class2A依據(jù)：具有較高的自然豐度元素：V（釩）、Mo（鉬）、Se（硒）、Co（鈷）說明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛在來源和給藥途徑進行評價26精選2021版課件4.元素分級Class2B依據(jù)：刻意添加元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕）說明：只有當這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要評價其潛在來源27精選2021版課件4.元素分級Class3依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察元素：Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳）說明：對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無需進行安全性評價。對于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進行風險評價28精選2021版課件4.元素分級Class4依據(jù)：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標準元素：Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢）說明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質，則需要按著其他指導原則和地方性法規(guī)進行處理29精選2021版課件4.元素分級分級元素雜質是否進行風險評價Class1As、Pb、Cd、Hg是Class2AV、Mo、Se、Co是Class2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru僅刻意添加時Class3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni視給藥途徑而定Class4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、

Mn、Mg、W、Al否Table4.1元素分級匯總30精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制31精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.1總則元素雜質的評價過程可分為四步：鑒別、分析、評價及控制。在很多情況下以上四步是同時進行的。如分析和評價步驟可能是迭代步驟，初步調整并控制元素。評價的結果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質在PDE標準范圍以內。32精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制鑒別（

Identify）：

鑒別已知的元素雜質，并找出其引入藥品的潛在源頭。分析（

Analyze）：

確定特定元素雜質存在藥物中的可能性。評價（

Evaluate）：

以PDE標準比較實際測得值與預測值差距。控制（

Control）：

建立并實施控制手段限定藥品中的元素雜質。33精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.2元素雜質的潛在來源考慮藥物的生產(chǎn)過程，元素雜質的主要來源可分為以下幾大類：⑴殘余元素雜質。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。⑵原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質。⑶通過生產(chǎn)設備引入的已知的或可能存在的元素雜質⑷通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質34精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制藥品中元素雜質生產(chǎn)設備①原料藥制藥用水②容器密閉系統(tǒng)輔料①生產(chǎn)設備引入元素雜質的風險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設備的適當選擇、儀器設備的有效驗證及GMP的良好執(zhí)行來降低；②制藥用水引入元素雜質的風險，可通過嚴格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對制藥用水的質量要求來降低。35精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3潛在元素雜質的鑒別5.3.1Class1元素雜質基于元素的內在毒性，進行安全性評價時應包含Class1中所有元素雜質。對該類雜質元素的任何可能的潛在來源應進行評價，以明確其轉移引入藥品的可能性。36精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3.2參與反應的催化劑或試劑引入的元素雜質該類元素雜質的鑒別方法是已知的，控制技術容易掌握和實施。該部分元素雜質主要包括Class2和Class3兩類元素。在進行安全性評價時，任何添加的元素（包括Class1、Class2、Class3）均需要考慮在內。37精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3.3自然豐度較高的元素雜質和/或輔料或試劑中存在的雜質用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質，在進行安全性評價時需要考慮。這些元素雜質主要與礦物原料和輔料有關，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質的變化，會使安全性評價變得復雜。當對藥品進行元素雜質存在可能性評價時，應考慮其存在的可變性。其中最顯著是Class1和Class2A的元素雜質。注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對Class1全部和Class3中大部分元素進行安全性評價。38精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3.4生產(chǎn)設備引入的元素雜質該部分雜質產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評價中應考慮的元素雜質的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設備關系密切。生產(chǎn)工藝知識的充分應用、生產(chǎn)設備的適當選擇、設備的有效驗證及GMP標準良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設備引入元素雜質的影響。對于特定的元素雜質應根據(jù)所使用的生產(chǎn)設備及其組件的性質進行評價。該種來源的元素雜質的評價適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。39精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質容器密閉系統(tǒng)引入雜質的鑒別，應基于對特定藥品與其包裝相互作用的科學理解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質時，則不需要進行額外的安全性評價。通常認為，元素雜質從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進行進一步的評價。對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應對藥品的實際包裝或最終包裝進行有效驗證以最大限度降低雜質引入的幾率。40精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質液體、半固體制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：1.親水性/疏水性7.終端滅菌2.離子含量8.包裝過程3.pH9.部件消毒4.溫度（冷鏈與常溫處理條件）10.移動電位5.接觸面積11.儲存期限6.容器/部件的組成12.處方中的金屬螯合試劑（如EDTA）41精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Table5.1不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質元素分級刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥As1yesyesyesyesCd1yesyesyesyesHg1yesyesyesyesPb1yesyesyesyesCo2AyesyesyesyesMo2AyesyesyesyesSe2AyesyesyesyesV2AyesyesyesyesAg2ByesnononoAu2ByesnononoIr2ByesnononoOs2Byesnonono42精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Table5.1不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質（續(xù)）元素分級刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥Pd2ByesnononoPt2ByesnononoRh2ByesnononoRu2ByesnononoTl2ByesnononoBa3yesnonoyesCr3yesnonoyesCu3yesnoyesyesLi3yesnoyesyesNi3yesnoyesyesSb3yesnoyesyesSn3yesnoyesyes43精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.4元素雜質的分析與評價元素雜質的鑒別存在以下幾種可能結果：對生產(chǎn)過程和藥品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質；或該過程可識別列表中的一種或多種潛在元素雜質。元素雜質的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過PDE標準較低的可能性而排除對其進行安全性評價的考慮。此外，還需要相關元素雜質的含量數(shù)據(jù)以保證準確的完成評價。44精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制相關元素雜質數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種：⑴已有數(shù)據(jù)⑵期刊文獻⑶相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)⑷供應商信息或數(shù)據(jù)⑸藥品成分分析⑹藥品分析45精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制供應商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設備等信息為潛在元素雜質的安全性評價提供了便利。由于藥品PDE標準的建立，有必要將元素雜質的預測值或其已知水平與所建立的PDE標準進行比較，以確定適當?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質。該種比較可通過幾種不同的方式進行，應結合自身情況來選擇更適合的方式。46精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.5PDE與濃度限度的轉換PDE以(μg/day)單位計算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露量，因此，將PDE轉換成具體濃度對評價藥品中元素雜質非常有益。建立元素雜質濃度的方法的選擇，以保證藥品符合PDE標準。只要保證藥品中元素雜質的濃度結果符合PDE標準，則可選擇其中任何一種方法實現(xiàn)濃度轉換。在具體方法的選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認識和理解。原則上，必須符合PDE標準。47精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制轉換后的允許濃度限度值可用于：⑴作為安全性評價的工具，用于實測值或預測值與PDE標準比較；⑵與供應商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符合PDE標準；⑶進行元素雜質過程控制時建立濃度標準；⑷在監(jiān)管意見書中傳達元素雜質控制的信息。48精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制元素雜質的來源有多種。在計算單一元素雜質允許最大濃度，應用下述任何一種選項時，均應注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設備引入元素雜質的可能性應優(yōu)先考慮，以此計算元素雜質殘留在藥品中的最大允許濃度。如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備對元素雜質的引入無影響，則無需考慮。若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備存在引入元素雜質的可能性，則應首先從相應的PDE標準中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備引入元素雜質的每日攝入量的估算值，再計算輔料和原料藥中的允許濃度。49精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制濃度轉換方式，包括：Option1：

每日攝入量10g以內，元素雜質具有共同的允許濃度限度Option2a：

規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2b：

規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option3：成品分析50精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Option1：每日攝入量10g以內，元素雜質具有共同的允許濃度限度Option1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡單的計算方法。Option1假設該種藥品的日攝入量為10g，且目標元素雜質存在于藥品的各組分中。使用Equation(1)計算每日攝入量為10g的藥品中目標元素雜質的濃度，該計算結果表示藥品每種組份中所含的目標元素雜質的共同允許濃度。對于每一種目標元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃度，以（μg/g）計算。51精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Equation(1)若藥品各組分中所有目標元素的濃度均符合Option1，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。52精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制ExampleforOption1：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量53精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制制劑最大日攝入量未超過10g，可參考TableA.2.2中相應元素的濃度參考標準進行計算（假設：各組分相同元素雜質允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。涉及元素雜質：原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評價考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。54精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.2Option1元素雜質允許濃度參考值元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gAs11.51.50.29Cd10.500.600.34Hg14.00.400.12Pb10.500.500.50Co2A5.00.500.29Mo2A18180.76Se2A178.514V2A121.20.12Ag2B173.50.69Au2B13130.13Ir2B1001.00.14Os2B1001.00.1455精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.2Option1元素雜質允許濃度參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B101.00.10Pt2B1001.00.14Rh2B1001.00.14Ru2B1001.00.14Tl2B0.800.806.9Ba3130013034Cr311001100.29Cu3130131.3Li378392.5Ni3606.00.60Sb3120602.2Sn3640646.456精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制因為制劑最大日攝入量未超過10g，可參考TableA.4.2中的濃度標準（假設：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。每種元素雜質的每日最大攝入量并非單個列的總和。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥0.51.50.54101260微晶纖維素0.51.50.54101260乳糖0.51.50.54101260磷酸鈣0.51.50.54101260交聯(lián)聚維酮0.51.50.54101260硬脂酸鎂0.51.50.54101260羥丙甲纖維素0.51.50.54101260二氧化鈦0.51.50.54101260氧化鐵0.51.50.54101260最大日攝入量

μg1.253.751.25102530150PDE,μg/day5.0155.040100120600最大日攝入量=目標元素雜質允許濃度×藥品實際最大每日攝入量最大日攝入量=目標元素雜質允許濃度×10gTableA.4.257精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Option2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2a與Option1相似。不同：藥品每日攝入量不為10g。使用Equation(1)和實際藥品的每日攝入量計算藥品中目標元素雜質的濃度，該計算結果表示藥品每種組份中所含的目標元素雜質的共同允許濃度?？筛鶕?jù)藥物制劑實際每日攝入量來為各組分相同的目標元素確定一個固定的相同的最大濃度。58精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Equation(1)若藥品各組分中所有目標元素的濃度均符合Option2a，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。59精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制ExampleforOption2a：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量60精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1Option2a元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.461精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1Option2a元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406462精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制制劑實際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥262164048240微晶纖維素262164048240乳糖262164048240磷酸鈣262164048240交聯(lián)聚維酮262164048240硬脂酸鎂262164048240羥丙甲纖維素262164048240二氧化鈦262164048240氧化鐵262164048240最大日攝入量

μg5.0155.040100120600PDE,μg/day5.0155.040100120600目標元素雜質最大允許濃度×藥品實際最大每日攝入量（2.5g）TableA.4.363精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Option2b：規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質具有不同的允許濃度限量的藥品Option2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應根據(jù)藥物組分中元素雜質的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素雜質在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的藥品組分用量之和進行計算。藥品中元素雜質總量，以Equation(2)計算，結果不應超過TableA.2.1.中PDE標準參考值。若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質，則相關藥品組分無需建立定量結果。64精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Equation(2)N：藥品中含有的組分數(shù)量k：藥品中第k種組分Ck：第k種藥品組分中元素雜質的濃度（μg/g）Mk：藥品最大日攝入量時第k種藥品組分質量（g）65精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.466精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406467精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制ExampleforOption2b：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量68精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制選擇Option2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質的含量。因此，通過評價驗證得到以下數(shù)據(jù)：實測濃度(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND0.5NDND20ND50微晶纖維素0.10.10.10.1*NDND乳糖0.10.10.10.1*NDND磷酸鈣1111*105交聯(lián)聚維酮0.10.10.10.1*NDND硬脂酸鎂0.50.50.50.5*ND0.5羥丙甲纖維素0.10.10.10.1*NDND二氧化鈦20111*1ND氧化鐵10101010*200050TableA.4.4藥品組分中元素雜質的實測濃度ND：檢測限以下*：安全性評價結果顯示元素Pd為非潛在元素雜質，無定量結果69精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制根據(jù)每種元素雜質的最大允許濃度和相應的藥品組分實際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質的最大日攝入量。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND5NDND500ND2000微晶纖維素0.55110*NDND乳糖0.55110*NDND磷酸鈣55540*125475交聯(lián)聚維酮0.55110*NDND硬脂酸鎂5105100*ND50羥丙甲纖維素2.55110*NDND二氧化鈦40201025*50ND氧化鐵2010050200*50002000最大日攝入量

μg4.314.54.839.9100120598PDE,μg/day5.0155.040100120600TableA.4.5藥品組分中元素雜質的最大允許濃度最大日攝入量（μg）=目標元素雜質最大允許濃度（μg/g）×藥品組分實際最大每日攝入量（g）結果之和PDE≥最大日攝入量70精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制Option3：成品分析藥物成品中元素雜質的濃度需要進行測定。最大允許濃度計算方法：①Equation(1)②藥品最大每日劑量71精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制ExampleforOption3：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量72精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值元素級別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.473精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制TableA.2.1元素雜質允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406474精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g，則Equation(1)為：TableA.4.6藥物成品元素雜質濃度的計算最大允許濃度(μg/g)每日攝入量(g)PbAsCdHgPdVNi藥物成品2.5262164040800元素雜質最大日攝入量(μg)51554010012060075精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制5.6評價總結★

前述過程的目的：關注那些需要額外控制的元素，確認具體藥物中特殊元素雜質。★需要關注的因素：⑴進一步處理過程中元素雜質的去除效率⑵元素的自然豐度（對于非刻意加入的元素種類尤其重要）⑶對特殊污染源引入的元素雜質濃度的已有知識76精選2021版課件5.元素雜質的評價與控制★

藥品組分的百分比：輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過程中應考慮藥品組分使用的百分比，以評價元素雜質濃度水平。★使用工具