病理生理學肝功能不全課件

第十五章肝功能不全1可編輯課件PPT人體最大的腺體代謝膽汁生成解毒凝血免疫熱量產生水與電解質的調節(jié)人體內巨大的“化工廠”。

肝臟正常生理功能

2可編輯課件PPT糖代謝：飲食中的淀粉和糖類消化后變成葡萄糖經腸道吸收，肝臟將它合成肝糖原貯存起來；當機體需要時，肝細胞又能把肝糖原分解為葡萄糖供機體利用。蛋白質代謝：人體白蛋白唯一的合成器官；γ球蛋以外的球蛋白﹑酶蛋白及血漿蛋白的生成﹑維持及調節(jié)都要肝臟參與；氨基酸代謝如脫氨基反應﹑尿素合成及氨的處理均在肝臟內進行。脂肪代謝：脂肪的合成和釋放﹑脂肪酸分解﹑酮體生成與氧化﹑膽固醇與磷脂的合成﹑脂蛋白合成和運輸等均在肝臟內進行。維生素代謝：許多維生素如ABCD和K的合成與儲存均與肝臟密切相關。激素代謝：肝臟參與激素的滅活。肝臟正常生理功能－－代謝3可編輯課件PPT膽紅素的攝取﹑結合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔。肝細胞制造﹑分泌的膽汁，經膽管輸送到膽囊，膽囊濃縮后排放入小腸，幫助脂肪的消化和吸收。

肝臟正常生理功能－－膽汁生成和排泄4可編輯課件PPT人體代謝過程中所產生的有害廢物外來的毒物毒素藥物代謝和分解產物均在肝臟解毒肝臟正常生理功能－－解毒5可編輯課件PPT肝臟是最大的網狀內皮細胞吞噬系統(tǒng)，它能通過吞噬﹑隔離和消除入侵和內生的各種抗原。

肝臟正常生理功能－－免疫功能6可編輯課件PPT幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在人體凝血和抗凝兩個系統(tǒng)的動態(tài)平衡中起著重要的調節(jié)作用。肝功破壞的嚴重程度常與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。

肝臟正常生理功能－－凝血功能7可編輯課件PPT人體血容量的調節(jié)﹑熱量的產生和水、電解質的調節(jié)。肝臟正常生理功能－－其它8可編輯課件PPT

各種致肝損傷因素使肝細胞（肝實質細胞和枯否細胞）發(fā)生嚴重損害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴重障礙，機體出現黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全。肝功能不全9可編輯課件PPT肝實質細胞和枯否細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病肝功能不全10可編輯課件PPT肝功能不全的分類及病因注意：多數致肝損傷因素一般不易引起肝功能障礙，因為肝細胞具有強大再生能力。這種能力與其重要功能相適應。11可編輯課件PPT一病因環(huán)境因素（85%），遺傳因素（15%）

1、感染病毒肝炎病毒，細菌，阿米巴，寄生蟲

2、理化藥物，酒精

3、遺傳代謝障礙

4、免疫抑制

5、營養(yǎng)因素12可編輯課件PPT

1、感染

肝炎病毒

13可編輯課件PPT2、理化：藥物（1）肝細胞毒損傷（2）肝內膽汁淤積

（3）混合性肝損害14可編輯課件PPT2、理化：酒精肝臟的第二號殺手

45克酒精/天，連續(xù)5年，29．8％攝入的酒量×酒精度×0．8＝攝入的酒精量

4.5升/人/年15可編輯課件PPT3、遺傳因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病4、免疫因素激活T淋巴細胞(CTL)5、營養(yǎng)因素饑餓16可編輯課件PPT肝功能不全的臨床表現及其機制17可編輯課件PPT代謝障礙18可編輯課件PPT糖代謝障礙19可編輯課件PPT蛋白質代謝障礙

肝細胞數目減少低蛋白血癥促進肝性腹水形成

肝細胞代謝障礙20可編輯課件PPT肝性腹水門脈高壓

淋巴循環(huán)障礙淋巴回流減少水電解質紊亂低蛋白血癥流體靜壓增高膠體滲透壓的減少門脈高壓有效循環(huán)血量減少GFR減少醛固酮分泌增加鈉、水潴留21可編輯課件PPT低鉀血癥醛固酮滅活減少長期低鉀使細胞內缺鉀，可導致腎小管上皮細胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進肝性腎衰的發(fā)生。

腹水有效循環(huán)血量減少醛固酮分泌增多22可編輯課件PPT低鈉血癥低鈉血癥可導致腦細胞水腫，中樞神經系統(tǒng)功能障礙23可編輯課件PPT膽汁分泌和排泄障礙未結合膽紅素

(血漿)

(肝臟)攝取、結合

結合膽紅素

排泄

腸道高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)

黃疸(jaundice)××24可編輯課件PPT25可編輯課件PPT凝血功能障礙

1、正常

（1）合成全部凝血因子（除Ⅳ因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纖溶酶原（4）制造抗纖溶酶（5）清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物26可編輯課件PPT2、異常（1）凝血因子合成↓（2）凝血因子消耗↑（3）抗凝物質↑（FDP）（4）原發(fā)性纖維蛋白溶解（5）Pt質、量異常肝功能障礙——DIC、出血27可編輯課件PPT生物轉化功能障礙藥物代謝障礙解毒功能障礙：氨、胺、GABA等代謝障礙而引起肝性腦病。激素滅活障礙28可編輯課件PPT正常

枯否細胞(kupffercell)

1、部位：存在肝竇內

2、來源：單核細胞

3、作用：吞噬異物、病毒、細菌、毒素等肝功能免疫功能障礙——枯否細胞29可編輯課件PPT肝功能免疫功能障礙——枯否細胞Kupffer細胞激活→肝損害

1、產生活性氧

2、產生細胞因子

3、釋放組織因子，啟動凝血，肝微循環(huán)障礙30可編輯課件PPT肝功能免疫功能障礙——枯否細胞內毒素→肝損害

1、腸道內毒素繞過肝臟入血

2、內毒素吸收入血過多

3、內毒素清除減少肝功能不全——腸源性內毒素血癥31可編輯課件PPT肝星形細胞——肝纖維化HSC又稱貯脂細胞，約占肝細胞總數的5％，存在于Disse間隙。

32可編輯課件PPT肝功能不全是一個由輕到重漸進的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床并發(fā)癥以肝性腦病與腎功能衰竭最為嚴重33可編輯課件PPT肝性腦病Hepaticencepholopathy定義:

繼發(fā)于嚴重肝病的神經精神綜合征34可編輯課件PPT臨床表現由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精神錯亂行為異?；杷杳?5可編輯課件PPT臨床分期一期（前驅期）：輕度性格、行為異常（欣快激動或淡漠少言，可有撲翼樣震顫。二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主。四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。36可編輯課件PPT病因和分類肝性腦病的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴重膽道感染晚期血吸蟲病37可編輯課件PPT肝性腦病的分類一、根據病程急緩：

肝性腦病急性肝性腦病慢性肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病38可編輯課件PPT二、根據毒性物質進入機體的

途徑不同分類：肝性腦病內源性肝性腦病外源性肝性腦病毒性物質通過受損的肝臟時未經有效解毒進入體循環(huán)毒性物質通過分流繞過肝臟，未經解毒即進入體循環(huán)39可編輯課件PPT內外源性肝性腦病區(qū)別重癥肝炎、中毒、肝硬化病因病程急性發(fā)作慢性、反復發(fā)作血氨常不升高常升高預后不良，死亡率達80%較好內源性外源性40可編輯課件PPT肝性腦病的發(fā)病機制病理學檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學改變患者神經精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數種假說試圖揭示其奧秘41可編輯課件PPT假說一氨中毒學說

ammoniaintoxicationhepothesis

42可編輯課件PPT提出依據80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋白質后血氨升高，并出現肝性腦病癥狀及腦電圖改變43可編輯課件PPT一、氨中毒學說1、肝性腦病發(fā)作時，血、腦脊液中NH3↑2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉。

3、動物實驗：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦

4、Reye綜合癥：鳥氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷相關依據：44可編輯課件PPT45可編輯課件PPT氨的清除（1）肝臟內尿素的合成：機體主要清除形式（2）腎臟排出：以銨鹽的形式鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鳥氨酸循環(huán)尿素肝腸循環(huán)46可編輯課件PPT尿素的肝腸循環(huán)47可編輯課件PPT（3）轉化為谷氨酸、谷氨酰胺COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3

+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHa-酮戊二酸NH3

+

谷氨酰胺是機體一種主要的運氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運氨。48可編輯課件PPT中心論點肝功能嚴重受損尿素合成障礙血氨水平升高進入腦組織中氨增多腦功能障礙49可編輯課件PPT氨的生成與吸收增加外源性產氨增加內源性產氨增加肝衰時，消化吸收功能降低，腸道細菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白產生大量的氨肝衰合并腎功能障礙引發(fā)氮質血癥，胃腸道的尿素增加，產氨增加氨的清除不足肝臟清除氨的功能減弱腎臟排氨減少氨經肌肉代謝減少肝衰時，機體蛋白質分解代謝占優(yōu)勢及情緒紊亂、肌肉腦活動增強，產氨增多鳥氨酸循環(huán)缺乏能量供應催化鳥氨酸循環(huán)的酶活力下降腸腔內的氨經門-體分流直接進入體循環(huán)肝功不全并堿中毒，腎排酸減少，NH3生成NH4+減少，NH3排泄減少，血氨增高慢性肝病，肌肉組織大量消耗，肌肉代氨減弱，血氨增高50可編輯課件PPT“酸透析”乳果糖乳酸醋酸肝硬化病人便秘時可以用肥皂水灌腸嗎？

51可編輯課件PPT1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟血氨清除減少（reductioninabsorptionofammonia)

52可編輯課件PPTLiverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑53可編輯課件PPTLiverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門-體分流↑54可編輯課件PPTLiverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流NH3↑↑55可編輯課件PPT氨對腦組織的毒性作用1.干擾腦組織的能量代謝：（1）進入三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸?，ATP產生?。（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產生?。（3）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產生?。（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗?。56可編輯課件PPT草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺

＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶ANH3↑丙酮酸脫羧酶↓57可編輯課件PPT興奮性神經遞質減少（乙酰膽堿、谷氨酸）抑制性神經遞質增多（谷氨酰胺、γ-氨基丁酸）2.使腦內神經遞質發(fā)生改變58可編輯課件PPT轉氨酶草酰乙酸谷氨酰胺丙酮酸乙酰輔酶A膽堿＋丙酮酸脫羧酶NH3↑××乙酰膽堿琥珀酸γ-氨基丁酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸NADHNAD谷氨酸脫羧酶↑↓↑↓NH3↑↓NH3↑晚期，氨抑制GABA轉氨酶59可編輯課件PPT血氨增多引起肝性腦病的機制細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3對神經細胞膜的抑制作用60可編輯課件PPT4.氨對大腦邊緣系統(tǒng)的刺激：

大腦邊緣系統(tǒng)由丘腦周圍的大腦皮質及下丘腦組成。與人的情緒，性格有關。氨對該區(qū)域的刺激作用可解釋肝性腦病的病人精神上的異常。61可編輯課件PPT氨中毒學說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢復正常后，昏迷程度無相應好轉3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現無相關性62可編輯課件PPT假說二假性神經遞質學說Falseneurotransmitterhepothesis63可編輯課件PPT提出依據部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現無相關性

用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復64可編輯課件PPT中心論點肝功能嚴重障礙假性神經遞質在網狀結構神經突觸部位堆積神經沖動傳遞障礙中樞神經系統(tǒng)功能障礙昏迷65可編輯課件PPT正常及假性神經遞質CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺66可編輯課件PPTgutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺單胺氧化酶67可編輯課件PPTTyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine68可編輯課件PPTTyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting門-體分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺69可編輯課件PPTTyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶70可編輯課件PPTFNT引起腦病的機制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神經沖動傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？71可編輯課件PPTFNT取代NNT的部位網狀結構上行激動系統(tǒng)昏迷紋狀體樸翼樣震顫72可編輯課件PPT腦干網狀結構是維持意識的基礎大腦皮質間腦腦干網狀結構上行神經沖動多次更換神經元次級神經元神經遞質突觸73可編輯課件PPT肝功能衰竭時，網狀結構中的正常神經遞質為假性神經遞質所取代，致使神經沖動傳遞發(fā)生障礙次級神經元興奮真性神經遞質突觸次級神經元無法正常興奮假性神經遞質競爭結合受體突觸NomalHepaticfailure74可編輯課件PPT假說三血漿氨基酸失衡學說Plasmaaminoacidimblancehepothesis75可編輯課件PPT提出依據肝性腦病患者支鏈氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）較正常人顯著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經功能得到改善76可編輯課件PPT中心論點胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經遞質生成促進假性神經遞質生成BCAAAAA77可編輯課件PPT載體血漿氨基酸失衡與肝性腦病78可編輯課件PPT與假性神經遞質學說相比，該學說強調假性神經遞質不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內代謝生成，并強調真性神經遞質減少的作用。是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展79可編輯課件PPT假性神經遞質學說與血漿氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝?。o腦病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善80可編輯課件PPT假說四GABA學說

GABAhepothesis81可編輯課件PPT提出依據實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內GABA受體增加82可編輯課件PPT突觸后神經元突觸前神經元GABA興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)興奮性下降83可編輯課件PPT其他神經毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒性的協同作用使腦神經細胞的Na+-K+-ATP酶活性降低高濃度的吲哚對腦細胞呼吸具有抑制作用硫醇、酚及短鏈脂肪酸互相增強毒性氨與GABA的協同作用氨與氨基酸比例失衡氨抑制GABA轉氨酶，使GABA不能轉變成琥珀酸半醛，及進而變?yōu)殓晁徇M入三羧酸循環(huán)，導致腦內GABA蓄積，神經中樞抑制加深高血氨----胰高血糖素分泌增加----氨基酸糖異生----高血糖----胰島素----增強肌肉攝取BCAA----BCAA/AAA比例下降，大量AAA入腦----肝性腦病84可編輯課件PPT當前的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進昏迷發(fā)生85可編輯課件PPT綜合學說血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉氨酶活性↓促進AAA進入腦內氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質↓腦內GABA↑+谷氨酸86可編輯課件PPT由此看出，以上幾種學說是通過氨的代謝、轉化而聯系在一起的，相互依賴，互為因果，共同促進肝昏迷的發(fā)生。另外，對于不同類型的肝性腦病應作動態(tài)的觀察與分析，研究其發(fā)生發(fā)展規(guī)律，制定出相應的治療措施，這是治療肝性腦病的關鍵所在。87可編輯課件PPT肝性腦病的發(fā)病基礎與誘發(fā)因素發(fā)病基礎：血腦屏障通透性改變內毒素、低氧血癥腦血流量降低腦毛細血管內皮腫脹通透性增加星行膠質細胞腫脹肝性腦病時，血氨、硫醇、酚酸積聚，損傷腦毛細血管內皮細胞，星形膠質細胞及膜上的Na+-K+-ATP酶，血腦屏障通透性增加能量代謝障礙：腦中毛細血管內皮細胞的Na+-K+-ATP酶活性被血中毒物抑制膽酸增加損傷內皮細胞

88可編輯課件PPT肝性腦病的發(fā)病基礎與誘發(fā)因素機體氮平衡改變酸堿失衡低氧、低血流酸中毒，使血腦屏障通透性改變堿中毒時，腎排氨減少，使氨在體內蓄積正氮平衡----AAA利用增加負氮平衡----AAA水平增加內源性氨生成增多發(fā)病基礎：89可編輯課件PPT肝性腦病的發(fā)病基礎與誘發(fā)因素誘發(fā)因素:消化道出血利尿劑使用不當鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑使用不當感染其他：過量蛋白飲食腎功能衰竭便秘腹瀉手術創(chuàng)傷及麻醉90可編輯課件PPT肝性腦病的防治原則基礎治療（保持熱量平衡，水、電解質及酸堿平衡）凈化腸道，抑制毒素的生成與吸收糾正血漿氨基酸失衡清除血中和腦內的毒性物質，促進肝功能的會恢復及肝細胞的再生對癥治療91可編輯課件PPT肝腎綜合征(Hepatorenalsyndrome)92可編輯課件PPT

是指肝硬化患者在失代償期

所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重

癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome)93可編輯課件PPT一、肝腎綜合征的類型(Cla