CRRT抗菌藥物使用

CRRT治療中抗菌藥物劑量調(diào)整CRRT目錄CONTENTS1抗菌藥物藥代動力學(xué)2CRRT影響藥物清除的因素3ICU常用抗菌藥物的劑量調(diào)整4總結(jié)01PART抗菌藥物的藥代動力學(xué)血藥濃度-時間曲線時間依賴型抗菌藥物：β內(nèi)酰胺類、糖肽類、噁唑烷酮類，藥物療效主要取決于給藥期間的血漿血藥濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的時間占給藥期間的百分比。濃度依賴型抗菌藥物：氟喹諾酮類、氨基糖苷類，氨基糖苷類藥物療效取決于藥物血漿峰濃度與MIC的比值：Cmax/MIC；氟喹諾酮類藥物療效取決于血藥濃度-時間曲線下面積與MIC的比值：AUC/MICMICT%>MICAUC02PARTCRRT影響藥物清除的因素機體藥物CRRTCRRT實施期間影響藥物清除的三大因素指南和參考書提到的CRRT給藥劑量似乎不足，難以達(dá)到藥效學(xué)指標(biāo)，高死亡率持續(xù)存在SeminDial.2014Sep-Oct;27(5):441-5.一、藥物因素藥物的清除途徑藥物的分布容積蛋白結(jié)合率藥物分子量藥物溶解性體內(nèi)清除包括肝、腎及其他代謝途徑體外清除主要包括透析、濾過、吸附和置換等ClT=ClR+ClNR+ClEC（ClT：藥物的總清除率；ClR：腎臟對藥物的清除率；ClNR：腎外途徑對藥物的清除率；ClEC：體外對藥物的清除率)1藥物清除途徑對CRRT清除的影響如果藥物主要通過腎臟清除（≥30-50%），則CRRT也通?？汕宄糠炙幬?，需要調(diào)整藥物劑量；如果藥物主要由腎外途徑清除（≤30%），CRRT時一般無需調(diào)整劑量IntensiveCareMed,2003,29(10):1844-1848.注意有些藥物在腎臟清除過程中腎小管分泌或在腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很大時，其劑量需要特別進(jìn)行調(diào)整。如腎功能CCr19.8-30ml/min時，氟康唑經(jīng)腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很高，而同樣CCr的CRRT沒有腎小管的重吸收作用，此時氟康唑清除率明顯增加，每日需要劑量在800-1000mg?？咕幬锴宄緩紺RRT時藥物劑量調(diào)整利奈唑胺30%腎臟排泄不需調(diào)整替加環(huán)素22%腎臟排泄不需調(diào)整替硝唑20-25%腎臟排泄不需調(diào)整替考拉寧80%腎臟排泄需調(diào)整甲硝唑60-80%腎臟排泄需調(diào)整萬古霉素80-90%腎臟排泄需調(diào)整藥品說明書《熱病》44版抗菌藥物清除途徑CRRT時藥物劑量調(diào)整頭孢曲松腎臟、肝膽各50%不需調(diào)整哌拉西林他唑巴坦哌拉西林70%腎臟排泄他唑巴坦80%腎臟排泄需調(diào)整頭孢他啶80-90%腎臟排泄需調(diào)整頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮25%腎臟排泄舒巴坦84%腎臟排泄需調(diào)整氨曲南60-70%腎臟排泄需調(diào)整美羅培南70%腎臟排泄需調(diào)整亞胺培南西司他丁75%腎臟排泄需調(diào)整慶大霉素90%腎臟排泄需調(diào)整阿米卡星95%腎臟排泄需調(diào)整妥布霉素85-93%腎臟排泄需調(diào)整環(huán)丙沙星50-70%腎臟排泄需調(diào)整左氧氟沙星75-90%腎臟排泄需調(diào)整藥品說明書《熱病》44版抗菌藥物清除途徑CRRT時藥物劑量調(diào)整氟康唑80%腎臟排泄需調(diào)整伏立康唑＜2%腎臟排泄不需調(diào)整，但CrCL＜50ml/min時，因β-環(huán)糊精蓄積，改口服或停藥卡泊芬凈1.4%腎臟排泄不需調(diào)整米卡芬凈8%腎臟排泄不需調(diào)整伊曲康唑（口服）35%腎臟排泄不需調(diào)整兩性霉素B及脂質(zhì)體2-5%原型排泄（慢）不需調(diào)整藥品說明書《熱病》44版2表觀分布容積（Vd）對CRRT清除的影響Vd（L/kg）=藥物劑量（mg/kg）/藥物血漿濃度（mg/L）

Vd代表藥物在體內(nèi)組織分布的廣泛程度Vd高（Vd＞2L/kg，親脂性）表示藥物組織結(jié)合率高，清除率低；Vd低（Vd＜0.6L/kg，親水性）表示藥物組織結(jié)合率低，大多數(shù)需要CRRT后追加補充劑量

重癥患者Vd可和理論值有很大差異，而且存在個體間差異

影響Vd的因素包括：全身液體量、組織灌注、蛋白結(jié)合、脂溶性、pH值等3血漿蛋白結(jié)合率（PB）對CRRT清除的影響藥物吸收入血液后，多數(shù)與血漿蛋白結(jié)合，治療劑量的藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分率。藥物的結(jié)合和解離可逆，在任何時間內(nèi)和任何實際環(huán)境中都處于平衡狀態(tài)。CRRT時透析器或濾器孔徑截點一般不超過50000，只要不與蛋白結(jié)合的游離藥物都能被CRRT清除。

藥物的PB越高，CRRT清除越少，血漿蛋白結(jié)合率大于80%，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。蛋白結(jié)合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實際情況有一定差異，尿毒癥毒素潴留、pH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭、藥物與蛋白質(zhì)的分子比等均會影響PB。CLINICALPHARMACOKINETICSCONCEPTSANDAPPLICATIONS,1994.但是……對于重癥患者和膿毒血癥的患者由于補液、毛細(xì)血管滲漏、低蛋白等因素，使得其藥代動力學(xué)情況更為復(fù)雜，會使絕大多數(shù)藥物的Vd增加，游離藥物濃度增加，使用常規(guī)劑量難以在靶部位達(dá)到足夠的藥物濃度?？咕幬锉碛^分布容積（Vd）蛋白結(jié)合率（BRPP）CRRT時藥物劑量利奈唑胺0.63L/kg31%600mg/q12h替考拉寧0.7-1.4L/kg87.6-90.8%負(fù)荷劑量12mg/kg，每12小時給藥一次，三次后，維持劑量為24小時一次，6mg/kg萬古霉素0.43-1.25（0.65）L/kg55%1g/q24h替加環(huán)素7-9L/kg71-89%首劑100mg，維持50mg/q12h甲硝唑0.6-0.8L/kg＜5%7.5mg/kgq6h替硝唑-12%800mg/qd藥品說明書抗菌藥物表觀分布容積（Vd）蛋白結(jié)合率（PB）CRRT時藥物劑量頭孢曲松0.15

L/kg90%2g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林

0.18L/kg他唑巴坦0.3L/kg哌拉西林

21%他唑巴坦23%2.25-3.375g/q6h頭孢他啶0.28-0.4L/kg10%2g/q12h頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮0.28L/kg舒巴坦0.14L/kg頭孢哌酮70-90%舒巴坦38%3g/q8h1氨曲南0.29L/kg40-65%1-1.5g/q8h美羅培南0.29L/kg2%1g/q12h亞胺培南西司他丁0.17-0.3L/kg13-21%0.5g/q6h慶大霉素0.2L/kg0-30%3-5mg/kgqd阿米卡星0.25L/kg20%7.5mg/kgqd妥布霉素0.26-0.4L/kg＜5%首劑3mg/kg，維持2mg/kgq24-48h環(huán)丙沙星2-3L/kg20-40%50%左氧氟沙星1.1-1.5L/kg24-38%500mg/q48h藥品說明書、熱?。?4版）1Eur

JClinPharmaco,2016,72(7)1-8.抗菌藥物表觀分布容積（Vd）蛋白結(jié)合率（BRPP）CRRT時藥物劑量氟康唑0.7L/kg12%200-400mg/q24h伏立康唑4.6L/kg58%4mg/kgq12h口服卡泊芬凈9-1097%首劑70mg，維持50mg米卡芬凈未知99.8%50-150mgqd伊曲康唑（口服）＞10L/kg99.8%100-200mg/q12h兩性霉素B及脂質(zhì)體1.1L/kg91-95%非脂質(zhì)體：0.5-1mg/kg/d脂質(zhì)體：5mg/kg/d藥品說明書熱?。?4版）4藥物的分子量對CRRT劑量的影響

多數(shù)藥物的分子量小于500，大于1500的藥物常規(guī)透析難以清除，但現(xiàn)有CRRT大多是使用高通量透析器或血濾器（可通過相對分子質(zhì)量10000-50000的分子），且透析液或置換液流速相對較慢，藥物分子可以充分進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運，故總體來說，抗菌藥物相對分子質(zhì)量大小對于其在CRRT時的清除影響不大。抗菌藥物分子量CRRT時藥物的劑量利奈唑胺337無需調(diào)整600mg/q12h替考拉寧1875負(fù)荷劑量12mg/kg，每12小時給藥一次，三次后，維持劑量為24小時一次，6mg/kg萬古霉素1486負(fù)荷劑量15-20mg/kg維持劑量500mgq24-48h替加環(huán)素585.65首劑100mg，維持50mg/q12h甲硝唑171.157.5mg/kgq6h替硝唑247.28800mg/qd藥品說明書熱?。?4版）抗菌藥物分子量CRRT時藥物的劑量頭孢曲松661.62g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林

539.5他唑巴坦322.32.25-3.375g/q6h頭孢他啶637.72g/q12h頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮667.65舒巴坦255.223g/q8h1氨曲南435.431-1.5g/q8h美羅培南437.511g/q12h亞胺培南西司他丁亞胺培南317.36西司他丁358.430.5g/q6h慶大霉素477.63-5mg/kgqd阿米卡星585.67.5mg/kgqd妥布霉素467.5首劑3mg/kg，維持2mg/kgq24-48h環(huán)丙沙星331.450%左氧氟沙星307.38500mg/q48h藥品說明書、熱病（44版）1Eur

JClinPharmaco,2016,72(7)1-8.抗菌藥物分子量CRRT時藥物的劑量氟康唑306.28200-400mg/q24h伏立康唑349.34mg/kgq12h口服卡泊芬凈1213首劑70mg，維持50mg米卡芬凈1292.2650-150mgqd伊曲康唑（口服）705.64100-200mg/q12h兩性霉素B及脂質(zhì)體924.08非脂質(zhì)體：0.5-1mg/kg/d脂質(zhì)體：5mg/kg/d藥品說明書熱病（44版）5藥物的溶解性對CRRT的影響

親水性抗菌藥物：β內(nèi)酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類，不易以被動方式通過有核細(xì)胞的細(xì)胞膜，這類藥物Vd較局限在血漿及其他一些細(xì)胞外液中，主要以藥物原型從腎臟排出。CRRT清除明顯，除頭孢曲松。

親脂性抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、噁唑烷酮類，能自由通過細(xì)胞膜，Vd較大，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，通常經(jīng)過多種代謝途徑從體內(nèi)排出。CRRT清除影響較小，除左氧氟沙星及環(huán)丙沙星。04030201細(xì)胞外液增加引起藥物的Vd增大，比如：胸水、腹水、縱膈炎、大量輸液、水腫等情況引起藥物的稀釋，從而引起有效濃度的降低由于血pH值、血白蛋白濃度變化，使藥物的蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，繼而影響藥物濃度藥物清除因全并肝、腎功能損害及應(yīng)用不同的體外血液凈化治療受到影響血清中的足夠濃度不等同于組織濃度達(dá)標(biāo)，組織穿透受損也會對達(dá)到足夠的組織濃度有影響二、機體因素三、CRRT因素透析方式

連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）：對流，液體在半透膜兩側(cè)的靜水壓和（或）滲透壓梯度作用下跨膜發(fā)生超濾的過程中，通過溶劑的拖拽作用，溶解在液體中的溶質(zhì)隨著液體一起清除；

連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）：彌散梯度清除溶質(zhì)，藥物清除依賴透析液和血液的流速；

連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）：通過對流和彌散梯度清除溶質(zhì)。

三種模式清除效率：CVVHDF＞CVVHD＞CVVHBloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.超濾過程中，通過對流原理清除溶質(zhì)的多少可以用篩選系數(shù)（Sc）,即超濾液中某溶質(zhì)濃度（Cuf）和血漿中的濃度（Cp）比值來表示Sc=Cuf/Cp

影響Sc的因素：半透膜的特性、

藥物-膜反應(yīng)、

藥物的血漿蛋白結(jié)合率BloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.Sc：篩選系數(shù)；Sc=1-PB影響Sc的因素-半透膜的特性

半透膜的特性：面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強，超濾系數(shù)（Kuf越大）M60AN69hemodiafilter（Gambro，Lakewood，Colo.，USA），表面積=0.6m2;CT190，三乙酸纖維素（Baxter，Deerfield，IL，USA），表面積=1.9m2;F70，聚砜（Fresenius，Waltham，MA，USA），表面積=1.7m2;O160，OptifluxF160NR，聚砜，（Fresenius，Waltham，Mass。，USA），表面積=1.6m2半透膜的壽命：延長使用會改變血液透析濾器的性能和溶質(zhì)清除率接受CRRT的患者的FUN/BUN減少20-40％時應(yīng)更換血液透析濾器，一般48小時內(nèi)不會下降20％。但CT190的慶大霉素跨膜清除率下降了11.7％，O160下降了16％，F(xiàn)70從1到48小時下降了約28％，使給藥劑量復(fù)雜化。BloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.影響Sc的因素-藥物與半透膜的相互作用藥物與半透膜的作用方式主要包括Gibbs-Donnan效應(yīng)以及膜對藥物的吸附作用Gibbs-Donnan效應(yīng)：在膜的血室面形成白蛋白為主的帶有負(fù)電荷的層面，減少了陽離子的清除，增加了陰離子的清除。因此，盡管氨基糖苷類蛋白結(jié)合率低，分布容積小，分子量不大，但其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，使其透析清除較復(fù)雜。

短暫保留陽離子藥物頭孢他啶，磺化聚丙烯膜不可逆結(jié)合阿米卡星，左氧氟沙星與萬古霉素的吸附無臨床意義

膜對藥物的吸附作用：其臨床實際意義還不明確，在藥物劑量調(diào)整時很少加以考慮。IntJAntimicrobAgent,2006,28(2):147-150.血流量、透析液流量及超濾量

血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進(jìn)入透析液中

透析液流速越快，藥物從透析液中移出越快，維持了彌散所需梯度

在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過多的超濾，使血細(xì)胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。03PARTICU常用抗菌藥物的劑量調(diào)整保證療效不增加安全風(fēng)險給予合適劑量實現(xiàn)最佳PK/PD危重患者CRRT時需要考慮的問題JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55.萬古霉素PK/PD指標(biāo)：AUC/MIC≥400，血藥濃度15-20mg/L蛋白結(jié)合率55%，CRRT時可有效清除藥物負(fù)荷劑量15-20mg/kg維持劑量：CVVH:500mg/q24h；CVVHD或CVVHDF:1-1.5g/q24h用藥監(jiān)護(hù)：腎毒性（監(jiān)測血藥濃度）/Vancomycin/本軟件作用：預(yù)先估算出初始谷濃度及初始用法用量。JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55.替考拉寧應(yīng)用劑量中國專家共識（2016）.替考拉寧PK/PD指標(biāo)：AUC/MIC≥345，血藥濃度15-20mg/L替考拉寧起效慢，且受CRRT影響大，故可能療效有所減弱蛋白結(jié)合率90%，半衰期50小時，需要loadingdose，可較快達(dá)到有效濃度負(fù)荷劑量6-12mg/kg，每12小時給藥一次，三次后，維持劑量為6mg/kg，每24小時給藥一次。腹腔濃度：萬古霉素＜利奈唑胺（61%）≈替考拉寧（50%-100%）腎損傷：利奈唑胺＜替考拉寧萬古霉素腹腔感染、腎功能不全，優(yōu)先利奈唑胺半衰期：利奈唑胺優(yōu)于替考拉寧CRRT：利奈唑胺無需調(diào)整劑量，不需檢測血藥濃度口服劑型生物利用度100%，適用于限液的患者ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,172–179CRRT影響：清除增加約10%PK/PD指標(biāo)：T＞MIC%覆蓋整個給藥間隔PK/PD達(dá)標(biāo)評價：糞腸球菌MIC2mg/L、谷濃度1.9mg/L，T＞MIC%=93%，覆蓋大部分給藥間隔劑量建議：0.6g/q12h用藥監(jiān)護(hù)：血小板減少癥利奈唑胺1PharmWorldSci，2005，27（5）：371-375.2ClinPharmacokinet，2007，46（12）：997-1038.3ZhonghuaWeiZhongBingJiJiuYiXue.2015May;27(5):359-65亞胺培南/西司他丁體外清除率已經(jīng)增加到22.9～36.0mL/min。約31.7%的患者血藥濃度并未達(dá)到理想治療水平，而這些患者具有高達(dá)61.5%的病死率PK/PD指標(biāo)：T>4MIC%大于40%，谷濃度2mg/LCRRT劑量建議：腹腔濃度77-150%，0.5/q6h用藥監(jiān)護(hù)：中樞不良反應(yīng)美羅培南PK/PD指標(biāo)：T>4MIC%大于40%，谷濃度4mg/L增加給藥頻次，可減少總用量延長滴注時間，3小時滴注比0.5小時T＞MIC時間增加30%劑量建議：0.5g/q6h；若微生物對美羅培南高度敏感，也可選擇0.5g/q12h的劑量；若為耐藥菌，MIC值較高，也可增量至1.0g/q4-6h美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

T>MIC

43.91%45.77%Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林可被所有CRRT模式清除，接受CRRT時，他唑巴坦的蓄積濃度與哌拉西林的濃度相關(guān)劑量建議：2.25g/q6h對多數(shù)敏感菌可超過MIC，但對于接受CVVHD或CVVHDF的病人治療耐藥菌（如銅綠）時，可考慮增量至3.375g/q6h用藥監(jiān)護(hù)：注意他唑巴坦蓄積毒性。Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.頭孢他啶及氨曲南CRRT清除率好，需增加給藥次數(shù)保證足夠治療濃度劑量建議：頭孢他啶2g/q12h頭孢哌酮/舒巴坦PK/PD指標(biāo)：T>MIC%大于60%CRRT時半衰期延長、清除率下降、表觀分布容積增大劑量建議：頭孢哌酮/舒巴坦3g/q8hEurJClinPharmaco,2016,72(7)1-8.氟喹諾酮類PK/PD指標(biāo)：Cmax:MIC6–8，AUC24:MIC100–125(革蘭氏陰性菌)，34(肺炎鏈球菌)環(huán)丙沙星：雙通道，CRRT對排泄影響小，對于重癥病人，藥物說明書中的環(huán)丙沙星推薦劑量（CrCl＜30ml/min，400mg/qd）有時不能達(dá)到目標(biāo)AUC/MIC值，使用600-800mg/qd劑量更佳；若單用環(huán)丙沙星抗革蘭陰性菌，特別是銅綠假單孢菌，需增大環(huán)丙沙星的劑量左氧氟沙星：CRRT可明顯增加左氧氟沙星的清除；首劑：0.5g；維持劑量：0.25gqd或0.5gqod；0.5gqd（高流量3L/h，患者還有殘存腎功能）莫西沙星：主要經(jīng)肝臟代謝，CRRT對其體內(nèi)的消除無明顯影響，0.4gqd氨基糖苷類PK/PD指標(biāo)：Cmax:MIC8-10目前的血濾器相當(dāng)于肌酐清除率10-40ml/min的清除率，相當(dāng)于氨基糖苷類半衰期為6-20h，用藥間隔為半衰期的3倍，即18-60h，CRRT病人給藥間隔可設(shè)定為24h、36h、48h氟康唑CVVHD和CVVHDF對氟康唑清除良好，相當(dāng)于甚至超過腎功能正常者劑量推薦：CVVHD或CVVHDF：800mg/q24h;CVVH：400mg/q24h如果病原體不是克柔或光滑念珠菌，且MIC≤8mg/L，劑量可以減少至CVVHD或CVVHDF：400mg/q24h；CVVH：200mg/q24h真菌性尿路感染的優(yōu)選藥DrugPrescribinginRenalFailure.AmericanCollegeofPhysicians.20