逆轉(zhuǎn)錄病毒醫(yī)學(xué)幻燈片

逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒科一組含有逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）的RNA病毒。按其致病作用分為2個(gè)亞科，7個(gè)病毒屬。

正逆轉(zhuǎn)錄病毒亞科：包括5個(gè)（、、、、

）逆轉(zhuǎn)錄病毒屬和慢病毒屬。

泡沬逆轉(zhuǎn)錄病毒亞科：只有一個(gè)泡沬病毒屬。對(duì)人致病的逆轉(zhuǎn)錄病毒

慢病毒屬：人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV），是人類艾滋病的病原體。

逆轉(zhuǎn)錄病毒屬:人類嗜T細(xì)胞病毒（humanTlymphotropicvirus,HTLV），

HTLV-1型是成人T淋巴細(xì)胞白血病的病原體。逆轉(zhuǎn)錄病毒的主要特性

球形，直徑80~120nm,有包膜，表面有刺突。

基因組有兩條相同的+SSRNA，病毒體含逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶。

復(fù)制有獨(dú)特的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，病毒基因組RNA先逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，然后整合到細(xì)胞染色體DNA中，構(gòu)成前病毒。

具有g(shù)ag、pol和env3個(gè)結(jié)構(gòu)基因和多個(gè)調(diào)節(jié)基因。

宿主細(xì)胞受體決定病毒的組織嗜性，成熟病毒以芽生方式釋放。人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus）HIV第一節(jié)

獲得性免疫缺陷綜合征即艾滋病的病原體。

分型：

HIV-1：大多數(shù)AIDS由HIV-1引起。

HIV-2：主要在西非和西歐流行。

性接觸、血液及垂直傳播。

感染后損傷免疫系統(tǒng)，引起致死性機(jī)會(huì)致病菌感染或引發(fā)惡性腫瘤。人類免疫缺陷病毒AIDS——全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題

自1983年分離出HIV以來(lái)，HIV在全球的傳播速度驚人。根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織2006年11月21日共同發(fā)布的《2006年世界艾滋病報(bào)告》，艾滋病病毒感染者總數(shù)已達(dá)3950萬(wàn)。

我國(guó)處于艾滋病快速增長(zhǎng)期，艾滋病群體已由高危人群向普通人群擴(kuò)散。

美國(guó)1981～1987為5萬(wàn)例，1987～1991為10萬(wàn)例，到1993年6月為止，為713894例。1998年，全球AIDS為250萬(wàn)人，全球HIV感染者為2500萬(wàn)。2000年底，5780萬(wàn)，已有2180萬(wàn)人死于艾滋病。

我國(guó)于1985年6月首次報(bào)告2000年底，全國(guó)報(bào)告HIV/AIDS22517例主要分布在新疆、云南、廣東、廣西、四川。2002年底，我國(guó)艾滋病病毒感染者已達(dá)100余萬(wàn)人。HIV在全球范圍內(nèi)的傳播速度驚人2006年全球新增HIV感染者430萬(wàn)，

HIV感染者總數(shù)達(dá)3950萬(wàn)。中國(guó)1985年發(fā)現(xiàn)艾滋病的省份中國(guó)1989年發(fā)現(xiàn)艾滋病的省份中國(guó)1995年發(fā)現(xiàn)艾滋病的省份中國(guó)1998年發(fā)現(xiàn)艾滋病的省份截至2010年底，中國(guó)內(nèi)地歷年累計(jì)報(bào)告HIV感染者和艾滋病患者379348例，其中艾滋病患者138288例；死亡報(bào)告72616例。

2006年12月1日，是第19個(gè)世界艾滋病日主題：遏制艾滋，履行承諾12月1日世界艾滋病日一、生物學(xué)性狀1.形態(tài)與結(jié)構(gòu)

球形，直徑100~120nm，有包膜攜帶反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。脂質(zhì)雙層

刺突核衣殼核酸：兩條+ssRNA與核衣殼蛋白(P7)結(jié)合形成雙體結(jié)構(gòu)衣殼：雙層殼膜內(nèi)層為衣殼蛋白（P24)外層為內(nèi)膜蛋白（P17)包膜gp120：包膜表面刺突gp41：跨膜蛋白核衣殼呈圓柱形

gp120

病毒的表面糖蛋白，與易感細(xì)胞表面的受體結(jié)合決定病毒的親嗜性，有中和抗原位點(diǎn)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。易發(fā)生變異，有利于病毒逃避免疫清除。

gp41

為跨膜蛋白，介導(dǎo)病毒包膜與宿

主細(xì)胞膜的融合。2.基因組：兩條相同的+SSRNA，有3個(gè)結(jié)構(gòu)基因以及6個(gè)調(diào)節(jié)基因；兩端有LTR。HIV基因及其編碼蛋白提高HIV的復(fù)制能力和感染性

Nef

Nef

調(diào)節(jié)mRNA的剪接和促進(jìn)mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)Rev

rev反式激活蛋白，激活HIV基因的轉(zhuǎn)錄Tat調(diào)節(jié)基因

tat使病毒吸附于細(xì)胞表面介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合gp120gp41

env有反轉(zhuǎn)錄酶活性和DNA聚合酶活性水解RNA：DNA中間體中的RNA鏈切割前體蛋白使病毒DNA與細(xì)胞DNA整合反轉(zhuǎn)錄酶RNA酶H蛋白酶整合酶

pol衣殼蛋白和核衣殼蛋白內(nèi)膜蛋白p24和p7p17結(jié)構(gòu)基因

gag蛋白質(zhì)的功能編碼蛋白基因3.病毒復(fù)制+ssRNA+ssRNA:-ssDNA-ssDNA+ssDNA+ssRNA逆轉(zhuǎn)錄酶RNA酶H水解前病毒整合酶RNA多聚酶mRNA子代RNA病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白轉(zhuǎn)譯加冒和加尾3.病毒的復(fù)制4.分型HIV-1：分M（main）、O（outlier）、

N（new）3個(gè)組，進(jìn)一步又分

不同的亞型。HIV-1：M組的9個(gè)亞型（A-D、F-H、J

和K）及數(shù)種重組亞型在全球流

行，不同地區(qū)流行的亞型及重

組亞型不同。HIV-2和HIV-1的O組和N組主要局限于西非等地5.變

異

性

HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)校正功能、錯(cuò)配性高是導(dǎo)致HIV基因頻繁變異的重要因素。

env基因最易發(fā)生突變，導(dǎo)致其編碼的包膜糖蛋白gp120抗原變異。Gp120表面抗原變異有利于病毒逃避免疫清除。

6.抵

抗

力

對(duì)理化因素的抵抗力較弱。

一般化學(xué)消毒劑處理10~30

min，可滅活病毒。

高壓滅菌121℃20

min，或者煮沸100℃20

min均可滅活病毒。

病毒在20～22℃液體環(huán)境下可存活15天；在37℃可存活10～15天；在冷凍血制品中須68℃加熱72

h才能保證滅活病毒。二、致病性與免疫性

（一）傳染源和傳播途徑1.傳染源：HIV感染者和AIDS患者。2.傳播途徑

性傳播：是HIV的主要傳播方式。

血液傳播：輸血、血制品、器官移植、注射

等方式傳播。

母嬰傳播：胎盤、產(chǎn)道或哺乳傳播。一般的社交接觸，包括握手、共同進(jìn)餐、禮節(jié)性接吻、游泳，昆蟲（蚊子等）叮咬不傳染HIV

有傳染性的體液 無(wú)傳染性的體液血液唾液精液 淚液腦脊液 汗液羊水 尿液胸水、腹水糞便滑膜液一切有可見(jiàn)的血液污染的體液（二）致病機(jī)制

*

主要感染細(xì)胞

CD4＋T淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。*

引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性損傷。

*

HIV的受體：CD4分子*

HIV的輔助受體：CCR5與CXCR4趨化因子*

CD4＋T細(xì)胞表達(dá)大量CD4分子和CXCR4

HIV借助于gp120與上述細(xì)胞受體結(jié)合，gp41融合肽暴露，介導(dǎo)膜融合，使病毒侵入細(xì)胞。

受感染的CD4T細(xì)胞被溶解破壞，T細(xì)胞數(shù)量的進(jìn)行性減少和功能喪失，導(dǎo)致免疫功能缺陷。（二）致病機(jī)制

HIV損傷CD4T細(xì)胞的機(jī)制

導(dǎo)致CD4＋T細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞，多核巨細(xì)胞喪失正常分裂能力，最終導(dǎo)致細(xì)胞的溶解。

CTL對(duì)CD4＋T細(xì)胞的直接殺傷作用，抗體介導(dǎo)的ADCC作用，NK細(xì)胞的殺傷作用，使CD4＋T細(xì)胞大量減少。

誘導(dǎo)CD4＋T細(xì)胞細(xì)胞凋亡。

HIV復(fù)制產(chǎn)生大量未整合的病毒DNA，抑制細(xì)胞正常的生物合成。

HIV可作為超抗原激活大量CD4＋T細(xì)胞。（1）CD4+細(xì)胞受損；

（2）HIV干擾T細(xì)胞的抗原識(shí)別；（3）HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答；（4）HIV超抗原成分的致病作用；（5）HIV的播散；（6）HIV的其它病理作用。

HIV的主要致病機(jī)制：

①病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖干擾細(xì)胞的正常代謝；②子代病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞被破壞；細(xì)胞融合被感染的CD4+

細(xì)胞gp120陽(yáng)性未感染的CD4+細(xì)胞gp120陰性③融合形成多核巨細(xì)胞，其壽命明顯縮短；gp120CD4④HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；凋亡小體受染CD4+細(xì)胞細(xì)胞毒性

T細(xì)胞⑤特異性細(xì)胞毒效應(yīng)

HIV干擾T細(xì)胞的抗原識(shí)別

CD4與MHC-Ⅱ類分子的相互作用是T細(xì)胞識(shí)別抗原肽所必需的，HIVgp120與CD4分子的結(jié)合干擾了T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別，使T細(xì)胞不能對(duì)HIV發(fā)生有效的免疫應(yīng)答。

HIV誘導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答

HIVgp120和MHC-Ⅱ類分子均能與CD4分子的相同區(qū)域結(jié)合，提示這兩種分子可能存在共同決定簇，因此針對(duì)HIVgp120的特異性抗體能與MHC-Ⅱ類分子發(fā)生交叉反應(yīng)，破壞免疫活性細(xì)胞。HIV超抗原成分的致病作用

HIV基因編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用，其致病機(jī)制為：①作為T細(xì)胞的強(qiáng)活化劑，過(guò)度激活T細(xì)胞，最終導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能反應(yīng)或細(xì)胞死亡；②激活多克隆B細(xì)胞，造成B細(xì)胞功能紊亂。

HIV的播散

HIV在單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)低度增殖，并將病毒播散至其它組織。HIV的其它病理作用HIV感染單核/巨噬細(xì)胞，可損傷其趨化、粘附、殺傷和抗原提呈能力；HIV可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌大量IL-1和TNF-α，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期低熱，并引起惡病質(zhì)；受染的樹突細(xì)胞抗原提呈功能下降并可將病毒傳播給CD4+T細(xì)胞。

HIV引起以CD4+細(xì)胞缺陷和功能障礙為中心的嚴(yán)重免疫缺陷。

（1）細(xì)胞免疫功能低下

（2）體液免疫功能紊亂

（3）侵犯多種組織器官CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少

健康人外周血中CD4+T細(xì)胞數(shù)量為1000個(gè)/ml，晚期AIDS患者則在100個(gè)/ml以下。當(dāng)CD4+細(xì)胞下降到每毫升200個(gè)以下時(shí)，病毒的滴度迅速升高，機(jī)體的免疫應(yīng)答出現(xiàn)崩潰。

HIV感染時(shí)CD4+T細(xì)胞的減少規(guī)律

T4細(xì)胞(cell/mm3）800400

急性感染期

無(wú)癥狀期

艾滋病前期和艾滋病期

CD4

病毒載量遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)減弱或消失；T細(xì)胞對(duì)有絲分裂原、特異性抗原、同種異體抗原的增殖反應(yīng)低下；由T細(xì)胞或NK細(xì)胞引起的細(xì)胞毒性反應(yīng)降低體液免疫功能紊亂

在疾病早期由于B細(xì)胞的多克隆性激活可出現(xiàn)高免疫球蛋白血癥、多種自身抗體產(chǎn)生、CIC形成。隨著病情的發(fā)展，抗體的產(chǎn)生能力下降。通過(guò)感染單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮膚的朗格漢斯細(xì)胞及腸道粘膜的杯狀、柱狀上皮細(xì)胞等少量表達(dá)CD4分子的細(xì)胞，HIV被播散到全身，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腸及其它器官感染致病。侵犯多種組織器官（三）臨床表現(xiàn)

1.急性感染期：約2～3周。2.無(wú)癥狀潛伏期：10年左右。3.AIDS相關(guān)綜合征：開始出現(xiàn)癥狀。4.免疫缺陷期：典型AIDS期。病人血中CD4＋T細(xì)胞明顯下降（小于200細(xì)胞/

l），合并機(jī)會(huì)致病菌感染和AIDS相關(guān)惡性腫瘤。初次感染后，病毒大量復(fù)制原發(fā)感染的急性期（可有發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、皮膚斑丘疹、粘膜潰瘍等）無(wú)癥狀期（此期外周血中病毒抗原含量低或者測(cè)不出）1~2周后潛伏3~5年各種誘因病毒重新大量復(fù)制造成免疫系統(tǒng)進(jìn)行性損傷全身淋巴結(jié)腫大、相關(guān)綜合征逐步發(fā)展成AIDSHIV感染過(guò)程一部分人２－４周

艾滋病初期癥狀皮炎、紅腫、水皰、膿皰、細(xì)菌性感染典型的表現(xiàn)是在口和鼻周圍出現(xiàn)一片斑狀微小的水皰。在面部、頭皮和軀體皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重的油性鱗屑。干皮病、皮膚老質(zhì)化、毛囊炎。在直腸和肛門周圍出現(xiàn)單純皰疹的水皰，在手、足和長(zhǎng)胡須的部位發(fā)現(xiàn)新生的疣。足部出現(xiàn)嚴(yán)重的霉菌感染現(xiàn)象。潛伏期后開始出現(xiàn)與艾滋病有關(guān)的癥狀和體征，直至發(fā)展成典型的艾滋病的一段時(shí)間。這時(shí)，病人已具備了艾滋病的最基本特點(diǎn)，即細(xì)胞免疫缺陷，只是癥狀較輕而已。主要的臨床表現(xiàn)有：A、主要是淺表淋巴結(jié)腫大。B、病毒性疾病的全身不適，肌肉疼痛等。C、各種特殊性或復(fù)發(fā)性的非致命性感染。艾滋病前期AIDS患者常發(fā)生的惡性腫瘤：

Kaposi'ssarcoma上腭

常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌真菌：白假絲酵母菌、肺孢子菌、新生隱球菌、組織胞漿菌等。細(xì)菌：結(jié)核分枝桿菌、李斯特菌、沙門菌、鏈球菌。病毒：CMV、HSV、VZV等。原蟲：隱孢子蟲、弓形蟲等。常見(jiàn)的AIDS相關(guān)惡性腫瘤HHV-8引起的Kaposi肉瘤。多克隆B細(xì)胞惡變產(chǎn)生的惡性淋巴瘤。EBV所致的Burkitt淋巴瘤。HPV所致的生殖道惡性腫瘤。

*細(xì)胞內(nèi)病毒的清除主要依靠細(xì)胞免疫反應(yīng)*細(xì)胞免疫可限制病毒感染，但不能完全清除病毒，并隨疾病進(jìn)展而下降*病毒抗原頻繁變異逃避了免疫清除作用

（四）免疫性三、微生物學(xué)檢查法檢測(cè)目的①AIDS的診斷。②指導(dǎo)抗病毒藥物的治療。③篩查和確認(rèn)HIV感染者，以阻斷

HIV的傳播途徑。三、微生物學(xué)檢查法常用HIV病原學(xué)檢測(cè)方法:

1.

核酸檢測(cè)（PCR、RNA測(cè)定-病毒載量）

2.病毒培養(yǎng)分離

3.

P24抗原檢測(cè)常用HIV抗體檢測(cè)方法:

初篩：1.ELISA：第三代、第四代

2.快速檢測(cè)RT：金標(biāo)、硒標(biāo)

3.簡(jiǎn)單法PA:明膠顆粒凝集確證：免疫印跡法（WesternBlot）、RIBA其他相關(guān)檢測(cè)方法:

免疫功能測(cè)定：CD4/CD8檢測(cè)四、防治原則

1.藥物治療

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs），融合抑制劑（FI）。

多種抗病毒藥物的聯(lián)合方案，稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly

activeanti-retrovial

therapy,