微生物藥物敏性試驗的意義

細菌的耐藥性及藥敏試驗的臨床意義

細菌室

1/15/20241

主題一.藥敏試驗在感染性疾病防治中的意義二.培養(yǎng)+藥敏的目的三、什么情況下需要做培養(yǎng)加藥敏四、自動化儀器與手工法的比較五、如何理解MIC值及藥敏結(jié)果？六、當前細菌感染的特點及對策七、常規(guī)藥敏試驗的選用原則八、細菌的耐藥機制九、關(guān)于藥敏試驗的補充說明十、一些特殊細菌的藥敏十一、長期使用抗生素的病人應(yīng)該怎樣做藥敏試驗？

1/15/20242一、藥敏試驗在感染性疾病防治中的意義

近年來，由于各種抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，導致耐藥菌株的迅速增多。尤其是廣譜及超廣譜抗生素的普遍使用，造成耐藥菌株大量出現(xiàn)，給臨床治療帶來極大的困難。同時，由于不合理的使用抗生素，治療的失敗率及不良反應(yīng)均有增加。因此，藥敏試驗在感染性疾病的防治方面具有日益重要的實際意義。1/15/20243二.培養(yǎng)+藥敏的目的

1、確定導致感染的病原菌的種類，對于不同的病原菌（G-桿菌或G+球菌，條件致病菌或急性傳染病病原菌）需要采取不同的治療措施。

2、確定病原菌對各種抗生素的敏感性，指導臨床根據(jù)病人情況合理用藥。由于細菌耐藥性的快速增長，單純依賴經(jīng)驗選用藥物經(jīng)常無效，在更多的時候需要參考藥敏實驗的結(jié)果。

3、用于流行病學調(diào)查及院內(nèi)感染的監(jiān)控，減少耐藥菌株的流行。1/15/20244三、什么情況下需要做培養(yǎng)+藥敏？感染原因無法確定。病原菌的耐藥性無法確定，經(jīng)驗用藥可能失敗（尤其是免疫力低下患者、長期使用抗生素者、ICU病房、院內(nèi)感染患者、接受導管插入或其他創(chuàng)傷性治療患者。）病人對可用藥物過敏，需要檢測其他藥物的耐藥性。病人個體情況要求對某些藥物精確用藥，需要測定其最低抑菌濃度（MIC）。 1/15/20245四、自動化儀器與手工法的比較

1.結(jié)果分析智能化：儀器能夠?qū)⒕哂刑厥饽退帣C制的細菌報告，而這類細菌用藥方案與常規(guī)不同。如ESBL、MRSA等等。此外，體外藥敏結(jié)果可能與體內(nèi)效果不一致時，對該結(jié)果提出預警。2.

藥敏組合更為合理、全面：儀器做藥敏時，按照不同類別細菌將抗生素合理組合，避免將不適用的抗生素報告給臨床。如：紅霉素用于報告對陽性球菌的藥敏，但不能報告對陰性桿菌的藥敏。同樣，頭孢哌酮用于報告對陰性桿菌特別是銅綠假單胞菌的藥敏，但一般不報告對陽性球菌的藥敏。3.

藥敏結(jié)果實現(xiàn)定量：同時報告MIC值以及由此得出的定性結(jié)論（敏感。中介、耐藥）。

1/15/20246五、如何理解MIC值及藥敏結(jié)果？

每種藥物均提供定性和定量兩種結(jié)果。定性：敏感（S）表示該藥物對該細菌有抑制或殺滅作用。使用常規(guī)劑量可以達到有效的治療效果。

中介（中度敏感，I）表示細菌對該藥物治療的敏感性低于敏感菌株，必須加大劑量以達到更高的血藥濃度才能在特定的生理部位獲得有效的臨床效力；對于使用劑量有嚴格限制的藥物則必須重復測試以確定敏感還是耐藥。

耐藥（R）表示藥物常規(guī)劑量所達到的藥物濃度不能抑制或殺死細菌，即使加大劑量也不能達到治療效果或者超過了人體的正常耐受水平。定量：MIC（最低抑菌濃度）表示在體外達到抑制細菌生長所需要的最低的藥物濃度。臨床治療要求的血藥濃度一般為MIC值（μg/ml）

的4-8倍。對于不同部位的不同藥物，其濃度可能更高或更低。應(yīng)具體情況具體分析，不可一概而論。

1/15/20247六、當前細菌感染的特點及對策

1、條件致病菌引起的感染增多，感染的病原菌難以事先預料。2、由于耐藥性的普遍增加，細菌對抗生素的敏感性往往無法預知，經(jīng)驗用藥經(jīng)常無效。3、多重耐藥菌株增多。特別是院內(nèi)感染病人，ICU病房、免疫力低下的病人所發(fā)生的感染。具有特殊耐藥機制的菌株不斷增多，給臨床治療帶來難題，對于部分細菌甚至出現(xiàn)沒有合適的抗生素可以使用。1/15/20248

4、細菌對抗生素的抵抗力在增加，并且速度也在加快。很多細菌對各種藥物的MIC值在不斷提高，表現(xiàn)出細菌對抗生素的敏感性在不斷降低。對于G+球菌，青霉素的劑量已經(jīng)從最初的2萬單位上升到幾百萬單位，仍然有耐藥菌株出現(xiàn)。臨床出現(xiàn)的葡萄球菌幾乎全部對青霉素耐藥。很多菌株（特別是G-桿菌），在使用抗生素治療4天后，就可以通過各種途徑獲得對某敏感藥物的耐藥性。萬古霉素是用于陽性球菌所致嚴重感染時的首選用藥，在應(yīng)用的3年后就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的腸球菌菌株。雖然目前還沒有發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的葡萄球菌，但如果無目的使用，對其耐藥的葡萄球菌菌株將會很快出現(xiàn)。

1/15/20249抗菌藥物分類青霉素類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類其他β內(nèi)酰胺類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類林可霉素類和克林霉素糖肽類四環(huán)素氯霉素利福霉素類其他抗菌藥物（硝基呋喃類、磺胺藥及甲氧芐啶）

1/15/202410β內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類第一～四代頭孢菌素口服頭孢菌素天然青霉素抗葡萄球菌青霉素氨基青霉素抗銅綠假單胞菌青霉素1/15/202411β內(nèi)酰胺類+酶抑制劑單環(huán)類碳青霉烯類非典型類1/15/202412青霉素類天然青霉素：包括青霉素G、青霉素V；主要作用于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、和某些革蘭氏陰性桿菌如嗜血桿菌屬。氨基青霉素類：包括氨芐西林、阿莫西林、巴氨西林、匹氨西林等；主要用于對青霉素敏感的革蘭氏陽性菌以及部分革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬和流感桿菌等?？蛊咸亚蚓嗝顾仡悾喊p氯西林、苯唑西林、甲氧西林等；對產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶葡萄球菌屬亦有良好作用?？辜賳伟嗝顾仡悾喊绕S西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等；對G+菌的作用較天然青霉素或氨基青霉素為差，但對某些革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌有抗菌活性。1/15/202413氨基青霉素

氨芐 阿莫金葡、鏈球、大腸 相似 相似流感桿菌、厭氧菌 稍強 腸球、沙門 強2倍殺菌作用 稍強、快峰濃度(0.5) 5 10生物利用度 高皮疹等(%) 10~20 51/15/202414頭孢菌素分類一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大腸、肺克）二代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，綠膿耐藥三代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強，但不動桿菌常耐藥四代：對β內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細菌細胞膜穿透力增強1/15/202415第一代頭孢菌素主要作用于MRSA和除腸球菌外的需氧革蘭陽性球菌(包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各組鏈球菌)。對部分大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾桿菌和奇異變形桿菌等亦有較強抗菌作用；對口腔厭氧菌具抗菌活性。對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶所水解；血清半衰期多較短，大多為0.5～1.5小時；不易透過血腦屏障某些注射用品種對腎臟有一定毒性。1/15/202416第一代頭孢菌素

G＋ G－ 耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 單低 體內(nèi)代謝頭孢Ⅱ、噻啶

+++ +++ 不耐 高 低 明顯 入CSF頭孢Ⅳ、氨芐

+~++ + 耐 低 低 低 頭孢Ⅴ、唑啉

+++ +++ 耐 高 高 單低頭孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 無鈉、口服

+注射1/15/202417第二代頭孢菌素頭孢呋辛Cefuroxime頭孢克洛Cefaclor

頭孢孟多Cefamandole頭孢美唑頭孢西丁頭孢替安Cefotian頭孢尼西對革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素相仿或略差;對革蘭陰性菌的作用則強于第一代者，但較第三代差，對某些腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌的抗菌活性仍弱。除頭孢孟多外第二代頭孢菌素對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定;腎毒性較小1/15/202418第三代頭孢菌素頭孢噻肟頭孢他啶頭孢克肟頭孢唑肟頭孢匹胺頭孢特侖頭孢地嗪拉氧頭孢頭孢布烯頭孢甲肟頭孢泊肟頭孢地尼頭孢哌酮頭孢他美對革蘭陰性桿菌具強大抗菌活性對多數(shù)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血清半衰期明顯延長，基本無腎毒性1/15/202419第三代頭孢菌素

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長， 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染1/15/202420第四代頭孢菌素廣譜，四代，對綠膿有效對廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染1/15/202421第四代頭孢菌素頭孢吡肟cefepime頭孢匹羅Cefpirome頭孢克定CefclidinCefozopranCefquinomeCefluprenamBO-1236CefoselisFK-518YM-40220對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌作用，包括對銅綠假單胞菌具良好抗菌作用；對第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細菌可呈現(xiàn)敏感。對革蘭陽性球菌作用強于第三代頭孢菌素對BushI組染色體介導的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對細菌外膜通透性增加血半衰期2h，主要自腎排出1/15/202422革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌厭氧菌第一代+3+1-第二代+2+2

第三代+1+3

第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代1/15/202423第三、四代頭孢菌素抗菌活性頭孢菌素藥物銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌第三代頭孢曲松-+頭孢噻肟-+頭孢哌酮+-頭孢他啶+-第四代頭孢吡肟++頭孢匹羅++1/15/202424β－內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜抑酶強度入CSF穩(wěn)定性誘導酶的產(chǎn)生他唑巴坦+++++++√+++++克拉維酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++1/15/202425其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產(chǎn)ESBLs菌有效氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強大的活性β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新阿莫西林-克拉維酸：安美汀

替卡西林-克拉維酸：特美汀

頭孢哌酮-舒巴坦：舒普深

哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯類：強大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥1/15/202426

氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦

三唑巴坦

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科

++++++～++++++++～+++綠膿、沙雷

++～++++++++～+++不動桿菌

（不動桿菌對舒巴坦敏感）

腸球菌

++++++～+++

+++嗜麥芽窄食+++中樞感染+

+目前對于泛耐/全耐鮑曼不動桿菌主張喹酮類+舒巴坦+碳青霉稀類藥物聯(lián)合1/15/202427碳青霉烯類特廣譜 G＋、G－、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴重的G－菌感染、 混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應(yīng) 劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者1/15/202428碳青霉烯類已在國內(nèi)上市者亞胺培南/西司他丁Imipenem/cilastatin,

商品名：泰能Tienam

帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron,

商品名：克倍寧Carbenin美羅培南Meropenem,

商品名：美平Mepem1/15/202429碳青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑無明顯的中樞毒性反應(yīng)帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無明顯中樞毒性1/15/202430碳青霉烯類藥物對不同細菌

的抗菌活性比較抗葡萄球菌、腸球菌等活性：帕尼培南亞胺培南

美羅培南抗腸科桿菌活性美羅培南

帕尼培南亞胺培南抗銅綠假單胞菌活性美羅培南

亞胺培南=帕尼培南1/15/202431氨基糖甙類水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強口服不吸收，血清半衰期2-3小時不良反應(yīng)：耳/腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結(jié)核和分枝桿菌有效對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強體外活性要客觀評價1/15/202432氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌嚴重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染1/15/202433不適用于治療社區(qū)肺炎

組織濃度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厭氧環(huán)境影響對肺炎鏈球菌活性差，不良反應(yīng)多主要與其它藥物聯(lián)合治療醫(yī)院肺炎

抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳奈替米星價格昂貴，僅對G+活性略強可一天一次給藥1/15/202434大環(huán)內(nèi)酯類

不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿齊霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素1/15/202435大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素交沙霉素麥迪霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素阿齊霉素克拉霉素羅紅霉素乙酰麥迪霉素地紅霉素羅他霉素氟紅霉素1/15/202436大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—阿齊霉素由肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的需要首先采取靜脈滴注治療的社區(qū)獲得性肺炎。由沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人型支原體引起的需要首先采取靜脈滴注治療的盆腔炎。

性傳播疾病微生物：梅毒螺旋體、淋病奈瑟菌、杜克嗜血桿菌。下列革蘭陰性菌通常是耐藥的：變形桿菌屬、沙雷菌屬、摩根桿菌、假單胞桿菌。

1/15/202437大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—阿齊霉素社區(qū)獲得性肺炎：成人一次0.5g，一日1次，至少連續(xù)用藥2日，繼之換用阿奇霉素口服制劑一日0.5g，7～10日為一個療程。盆腔炎：成人一次0.5g，一日1次，用藥1日或2日后，改用阿奇霉素口服制劑一日0.25g，7日為一個療程。每次滴注時間不得少于60分鐘，滴注液濃度不得高于2.0mg/ml。由于肝膽系統(tǒng)是阿奇霉素排泄的主要途徑，肝功能不全者慎用，嚴重肝病患者不應(yīng)使用。1/15/202438氟喹諾酮類廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細菌耐藥快，交叉耐藥1/15/202439新氟喹諾酮類藥物品種：

左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫昔沙星、吉米沙星優(yōu)點突出：

抗菌譜覆蓋G-、G+、厭氧菌及不典型病原體吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應(yīng)一些品種可一天一次給藥國外列為社區(qū)肺炎一線藥物

1/15/202440林可霉素類對革蘭陽性球菌有很強的抗菌活性包括革蘭陽性球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；

對厭氧菌有良好的抗菌作用

包括破傷風桿菌、白喉棒狀桿菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

與大環(huán)內(nèi)酯類有部分交叉耐藥

可引起偽膜性腸炎，肝功能損害，血栓性靜脈炎

林可霉素、克林霉素：抗菌譜相同,但克林霉素抗菌作用更強,口服吸收好,且毒性較低1/15/202441林可霉素類—克林霉素

適用范圍：(1)扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。(2)支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、支氣管擴張合并感染等。(3)皮膚和軟組織感染：癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)后感染等。(4)泌尿系統(tǒng)感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。（5）腹內(nèi)感染：腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫。（6）女性盆腔及生殖器感染。（7）其它：骨髓炎、敗血癥和口腔感染等。用法用量：靜脈滴注：濃度小于6mg/ml，每分鐘不超過20mg

輕中度感染：成人一日0.6～1.2g，分2～4次給藥重度感染：成人一日1.2～2.7g，分2～4次給藥1/15/202442糖肽類抗生素對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴重感染對難辨梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴重感染療效確切細菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌1/15/202443萬古霉素(Vanoomycin):主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。去甲萬古霉素(Norvancomycin)：對多數(shù)革蘭陽性菌均有良好抗菌作用，為目前治療耐甲西林金葡菌的首選藥物。替考拉寧(Teicoplanin

)：耐青霉素、頭孢菌素菌及青霉素過敏的革蘭陽性菌感染。1/15/202444甲硝唑抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌比青霉素有優(yōu)勢可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌1/15/202445化學合成類藥物對耐藥菌有效與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF譜廣，對常見致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者安全使用價廉磷霉素1/15/202446抗菌藥物特點藥物組織濃度半衰期藥代/藥效模式β內(nèi)酰胺類低，可大劑量短時間依賴氨基糖苷類低2-3h濃度依賴大環(huán)類酯類高新品長時間依賴氟喹諾酮類高3-7h濃度依賴林可酰胺類高4-5h濃度依賴1/15/202447組織分布濃度骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠1/15/202448二性霉素B

氟康唑伊曲康唑伏立康唑氟胞嘧啶卡泊芬凈

抗真菌藥物1/15/202449抗真菌藥物——二性霉素B多烯類抗真菌劑抗菌譜最廣，是抗真菌療法的金標準用法與用量：靜脈給藥,0.5~1mg/kg。開始先以1~5mg(或0.02~0.10mg/kg)給藥,視耐受情況每日或隔日增加5mg。避光、緩慢靜滴（4~6h以上）嚴重的腎臟毒性注意輸液中的反應(yīng),可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素1/15/202450三唑類抗真菌劑抗真菌譜：包括念珠菌屬(主要為白念珠菌,對光滑念珠菌的活性逐步降低,對克柔念珠菌幾乎無活性)和隱球菌屬,對曲霉感染無效。用法與用量:侵襲性念珠菌病:200~400mg/d（氟康唑治療5d后,患者仍不能退熱,或出現(xiàn)其他癥狀,則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物）。念珠菌病的預防:50~400mg/d,療程不宜超過3周。注意事項:胃腸道反應(yīng),長期治療者需監(jiān)測肝功能?？拐婢幬铩颠?/15/202451葡萄球菌感染的藥物選擇

首選 可選不產(chǎn)酶 青G 紅、林可、青V產(chǎn)酶 耐酶青 紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林 萬古 阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE) SMZ-TMP、磷 利福平(合用)

氟喹諾酮1/15/202452鏈球菌、腸球菌感染溶血鏈 青G 紅、林可、SMZ－TMP草綠鏈 青G＋慶 萬古肺球 青G 氨青、紅、一代頭孢腸球菌 氨青(+慶) 萬古、紅、哌拉、氟喹諾酮首選可選1/15/202453G－球菌感染淋球菌 青G 曲松、大觀、氟喹諾酮腦膜炎球菌 青G 氨芐、氯、SD首選可選1/15/202454腦膜炎患者靜滴2g后平均藥物濃度(mg/L)藥物 CSF CSF/血清呋辛 3.06 15.59他定 4.08 17.23噻肟 2.21 24.05曲松 5.36 3.731/15/202455G＋桿菌感染李斯德菌 氨芐 紅、SMZ－TMP炭疽桿菌 青 紅破傷風桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌白喉桿菌首選可選1/15/202456

病原微生物

首選藥物可選藥物

流感桿菌氨芐西林、氯霉素大腸桿菌

哌拉西林、慶大霉素哌拉西林+氨基糖甙類、氟喹諾酮類大腸桿菌（尿路感染）諾氟沙星、頭孢氨芐復方SMZ-TMP、其他氟喹諾類腸桿菌屬（產(chǎn)氣、陰溝）氨基糖甙類三代頭孢菌素、氟喹諾變形桿菌屬氨基糖甙類、哌拉西林三代頭孢菌素、氟喹諾酮類革蘭陰性細菌抗菌藥物的適應(yīng)癥1/15/202457革蘭陰性細菌抗菌藥物的適應(yīng)癥

病原微生物

首選藥物可選藥物

綠膿桿菌頭孢他啶、妥布霉素氧氟沙星、環(huán)丙沙星、哌拉西林、頭孢哌酮、氨曲南、亞胺培南、

其他假單胞菌屬哌拉西林

其他氨基糖甙類不動桿菌屬氨基糖甙類哌拉西林、頭孢他啶、氟喹諾酮類糞產(chǎn)堿菌類哌拉西林三代頭孢菌素1/15/202458其他致病菌感染脆弱類桿菌 甲硝唑 氯、克林、頭霉素厭氧球菌 青G 氨青、克林、紅、甲硝唑念珠菌、隱球菌 5FC+兩性B 酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌 兩性B 同上首選可選1/15/202459七、常規(guī)藥敏試驗的選藥原則選擇原則應(yīng)考慮到藥物臨床療效、耐藥菌株流行情況、預防耐藥菌株產(chǎn)生和經(jīng)濟的綜合因素，最終目的是達到控制感染1/15/202460選擇抗菌藥物進行常規(guī)藥敏試驗時應(yīng)考慮：所選藥物應(yīng)包含于本單位的處方手冊中的藥物結(jié)合所在醫(yī)療機構(gòu)的類型、規(guī)模及病人的構(gòu)成的情況進行分類組合針對具有不同耐藥機制的菌種的最適抗菌藥物也不同1/15/202461恰當限制常規(guī)藥敏試驗中藥物的數(shù)目目前應(yīng)用于臨床的抗生素的數(shù)目不斷增多，大多數(shù)實驗室不可能將所有的藥物均同時進行藥敏試驗抗生素的不合理應(yīng)用導致新的耐藥機制不斷被發(fā)現(xiàn)，使藥物選擇更加困難1/15/202462預測藥物同一類藥物中，有很多具有相同或相似的體外活性，其差別主要在藥代動力學、毒性等方面，因此很多情況下一種抗菌藥可作為其它一種或幾種密切相關(guān)的藥物的代表進行常規(guī)藥敏試驗1/15/202463常用實驗藥物及其代表的藥物試驗藥物可被推測的藥物苯唑西林所有青霉素、頭孢菌素、

-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合藥、碳青霉烯類四環(huán)素多西環(huán)素、米諾環(huán)素、金霉素、土霉素紅霉素羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素克林霉素林可霉素1/15/202464根據(jù)抗生素的作用特點選擇抗生素青霉素類分類代表藥物主要抗菌譜不耐青霉素酶類青霉素G不產(chǎn)

-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性菌（作用最強）、某些營養(yǎng)要求高的革蘭陰性菌氨基類氨芐西林、阿莫西林還可對部分腸桿菌科細菌羧基類羧芐西林、替卡西林還可對銅綠假單胞菌酰脲基類美洛西林、哌拉西林還可對銅綠假單胞菌耐青霉素酶類甲氧西林、苯唑西林、鄰氯西林、奈夫西林革蘭陽性菌，如產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌1/15/202465根據(jù)抗生素的作用特點選擇抗生素頭孢菌素分類代表藥物抗菌譜評價第一代頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢氨芐等對革蘭陽性菌作用強，對革蘭陰性菌較差第二代頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢孟多等對革蘭陽性菌作用較第一代弱或相似，對革蘭陰性菌作用較優(yōu)第三代頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢克肟等對革蘭陽性菌作用弱于第一代和第二代，對革蘭陰性菌顯著超過第一代和第二代第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定等對某些耐第三代藥物的革蘭陰性菌仍有效，頭孢吡肟對革蘭陽性菌也有高效1/15/202466

某些特殊菌株引起的感染在選藥時

有特殊的要求

例如：沙門菌屬的腸道外分離株應(yīng)測試并報告氯霉素和一種第三代頭孢菌素的敏感性對與腸球菌屬，頭孢菌素類、氨基糖甙類、復方新諾明和克林霉素在體外可能有活性，但在臨床上耐藥，所以不能報告對這些藥物敏感1/15/202467常見耐藥菌的篩選藥物耐藥菌篩選藥物耐甲氧西林葡萄球菌苯唑西林超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）篩選：頭孢泊肟或頭孢他啶或氨曲南或頭孢噻肟或頭孢三嗪確證：頭孢他啶、頭孢他啶/棒酸頭孢噻肟、頭孢噻肟/棒酸氨基糖甙類呈耐藥性的腸球菌（HLAR）高水平慶大霉素、鏈霉素對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（PRP）篩選：苯唑西林；確證：青霉素MIC耐萬古霉素的腸球菌（VRE）耐萬古霉素的葡萄球菌（VRS）萬古霉素1/15/202468藥物敏感試驗的規(guī)則目前，我國絕大多數(shù)臨床微生物實驗室均參考美國國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)出版的對各類細菌進行常規(guī)藥敏試驗和報告時的選藥指南1/15/202469NCCLS推薦的選藥標準腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌和不動桿菌屬葡萄球菌屬腸球菌屬A組首選試驗和報告氨芐西林頭孢唑林頭孢噻吩慶大霉素美洛西林或替卡西林哌拉西林鈉慶大霉素頭孢他啶青霉素苯唑西林青霉素或氨芐西林B組首選試驗選擇性報告美洛西林或哌拉西林鈉阿莫西林/棒酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南頭孢吡肟頭孢哌酮氨曲南亞胺培南丁胺卡那妥布霉素環(huán)丙沙星萬古霉素克林霉素阿齊霉素或紅霉素甲氧芐啶/磺胺甲惡唑萬古霉素1/15/202470NCCLS推薦的選藥標準（序）腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌和不動桿菌屬葡萄球菌屬腸球菌屬C組補充選擇性報告頭孢他啶氨曲南卡那霉素乙基西梭霉素四環(huán)素氯霉素頭孢噻肟或頭孢曲松乙基西梭霉素氯霉素甲氧芐啶/磺胺甲惡唑慶大霉素環(huán)丙沙星氯霉素利福平四環(huán)素慶大霉素（只用于高水平耐藥篩選）鏈霉素（只用于高水平耐藥篩選）D組作為補充只用于尿路感染羧芐西林西諾沙星呋喃妥因復方新諾明羧芐西林洛美沙星復方新諾明洛美沙星和諾氟沙星呋喃妥因復方新諾明環(huán)丙沙星諾氟沙星呋喃妥因四環(huán)素1/15/202471八、細菌的耐藥機制

（一）

概述

1、細菌的耐藥性的快速傳播與抗生素大量使用形成抗生素選擇壓力有重要關(guān)系。

2、自然界的微生物具有天然的或者通過突變獲得對抗生素的耐藥性。

3、細菌也可以從外部獲得耐藥基因，這也是多重耐藥性產(chǎn)生的主要手段。

4、細菌的耐藥基因存在于細菌染色體或者質(zhì)粒上，并且可以在不同種群微生物之間傳播。1/15/202472

細菌的耐藥性產(chǎn)生的幾種方式：

1、產(chǎn)生能夠?qū)е驴股厥セ钚缘臏缁蠲富蜮g化酶類如β-內(nèi)酰胺酶，導致β-內(nèi)酰胺類抗生素活性基團被破壞。隨著第三代頭孢類藥物（超廣譜抗生素）的廣泛使用，細菌又產(chǎn)生了超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL），從而產(chǎn)生對第三代頭孢類藥物的耐藥性，并對所有β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥。

2、由于蛋白質(zhì)作用靶位的改變，抗生素與細菌細胞結(jié)合的親和力下降，由于抗生素必須借助于此類蛋白質(zhì)才能進入細菌的胞體內(nèi)，因此導致細胞內(nèi)藥物有效濃度降低，無法達到抑菌效果。耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRP）即屬此類。由于青霉素結(jié)合蛋白（PBP）與青霉素結(jié)合位點改變，導致與之結(jié)合的青霉素減少，因而轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)的青霉素達不到有效濃度。據(jù)文獻報道，肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率約為5-30%。

3、細菌細胞膜的通透性發(fā)生改變，抗生素不能或很少進入細菌細胞內(nèi)，不能達到有效濃度。由此導致對多種抗生素的耐藥性。如銅綠假單胞菌的多重耐藥性。1/15/202473

4、細菌的主動外運。某些細菌能夠主動將進入細胞內(nèi)的抗生素泵出胞外，不能在胞內(nèi)蓄積至有效濃度。如G+細菌對四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、喹諾酮類等藥物。

5、細菌形成L型。L-型細菌是在大量以及長期使用抗生素時，細菌的細胞壁發(fā)生缺陷，從而對作用于細胞壁的抗生素失去敏感性。

6、細菌形成菌膜：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等細菌有時可以聚集成團，并分泌粘液形成一層生物膜將其包裹，從而對抗生素形成屏蔽作用，并能夠抵抗機體的免疫系統(tǒng)。導致長期帶菌，炎癥久治不愈。菌膜主要由工業(yè)化制藥生產(chǎn)和臨床上插入導管造成，但也能在活組織如心內(nèi)膜上形成。

7、還有一些耐藥機理尚未明了，有待于進一步研究。人們對細菌耐藥性的認識不斷深入，藥敏試驗對臨床的指導作用也越大1/15/202474

（二）臨床上重要的耐藥菌株支持信息和示例

1.

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）：對甲氧西林（現(xiàn)在多用苯唑西林）耐藥的金黃色葡萄球菌產(chǎn)生低親和力的青霉素結(jié)合蛋白（PBP），從而導致與青霉素的結(jié)合力下降，青霉素無法對葡萄球菌細胞壁的合成產(chǎn)生作用，從而對青霉素類抗生素，包括青霉素類、頭孢類、以及含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合藥物如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等產(chǎn)生抵抗力。不論這些藥物體外試驗結(jié)果如何均應(yīng)該報告耐藥，因為臨床資料已經(jīng)證實它們對于MRSA的療效不好。此外，MRSA對于其他藥物也常呈現(xiàn)多重耐藥，故對其治療較為困難，治療方案與對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）截然不同。臨床對于MRSA重癥感染首選用藥為萬古霉素，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。但隨著該藥的廣泛使用，已發(fā)現(xiàn)對該藥中度敏感的MRSA菌株，因此應(yīng)該密切關(guān)注其發(fā)展趨勢。1/15/202475

2.

耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）：耐藥機制與MRSA相同，多重耐藥性比MRSA更為嚴重。3.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌（ESBL）：腸桿菌科的大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌等細菌，可以產(chǎn)生由質(zhì)粒介導的β-內(nèi)酰胺酶，從而對于β-內(nèi)酰胺類抗生素特別是第三代頭孢和氨曲南等耐藥，但是通常對于含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合藥物如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等敏感，對于四代頭孢可能敏感或耐藥，對于亞胺培南（泰能）敏感。由于這種耐藥機制由質(zhì)粒介導，可以在不同種細菌之間傳播，故其檢出率逐漸升高。除了上述幾種細菌以外，在其他腸桿菌甚至銅綠假單胞菌中均有發(fā)現(xiàn)。目前來看，復方β-內(nèi)酰胺類藥物以頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）、特治星（哌拉西林/他唑巴坦）效果較好，而阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦的耐藥性較高。

1/15/202476

4.

染色體介導的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株（產(chǎn)誘導酶的G-桿菌）：臨床常見的腸桿菌如變形桿菌、陰溝腸桿菌、費氏枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、普羅威登斯菌等以及銅綠假單胞菌能夠產(chǎn)生由染色體介導的β-內(nèi)酰胺酶（AmpC酶），平時可以處于沉默狀態(tài)而不表達。在接觸了β-內(nèi)酰胺類藥物特別是頭孢類藥物后可以被誘導表達，從而對包括頭孢三代在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥，即使含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合藥物也對其無效。但對于四代頭孢類如頭孢吡肟（馬斯平）敏感。亞胺培南（泰能）是強誘導劑，同時也是強殺菌劑，通常表現(xiàn)敏感，但過度使用有增加誘導酶菌株傳播的危險性。

5.慶大霉素高水平耐藥的腸球菌：腸球菌對頭孢類、氨基糖苷類（單獨使用時）、克林霉素、磺胺類藥物天然耐藥。對于腸球菌引起的急性心內(nèi)膜炎及菌血癥，常用治療方案為氨芐西林與慶大霉素的聯(lián)合用藥。這兩種藥物合用在體內(nèi)可以發(fā)揮對于腸球菌的協(xié)同作用。但是如果腸球菌對慶大霉素呈現(xiàn)高水平的耐藥，聯(lián)合用藥的治療效果不好。建議臨床醫(yī)生在決定治療方案時參考高水平耐藥試驗的結(jié)果。萬古霉素是高耐腸球菌的首選用藥。

1/15/202477

6.

耐萬古霉素的腸球菌（VRE）：雖然萬古霉素用于腸球菌治療時間不長，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。有VanA、VanB、VanC三種耐藥機制。VanA和VanB為誘導型，具有傳播性，是院內(nèi)感染的主要監(jiān)控對象；VanC型為天然耐藥菌株。7.耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRP）：通常鏈球菌對青霉素類敏感，不須做藥敏試驗。但目前臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（耐藥機理如前所述），歐美發(fā)生率達30%，國內(nèi)5-15%，而且發(fā)生率持續(xù)增長，應(yīng)該引起臨床重視。1/15/202478九、關(guān)于藥敏試驗的補充說明

1、如何判斷未試驗藥物的敏感性？某些藥物具有相同或相近的抗菌活性，并且已被臨床試驗所證實。我們只需要測試其中一種藥物即可，其他藥物可以參考該藥物的結(jié)果，無須另外試驗。如阿莫西林可以參考氨芐西林的結(jié)果，兩者在殺菌活性方面并沒有明顯區(qū)別。紅霉素，羅紅霉素，阿齊霉素，克拉霉素等同屬大環(huán)內(nèi)酯類，具有交叉耐藥性，只須測試紅霉素就可以預測其他幾種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌活性。氟喹諾酮類的如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、洛美沙星等具有相似的抗菌活性，可以互相參考。四環(huán)素雖然已很少使用，但它預告了同類的強力霉素（多西環(huán)素）及米諾環(huán)素的結(jié)果，因為它是三者中活性最低.1/15/202479

2.病原菌類型與藥敏試驗之間有什么聯(lián)系？

(1)一些特殊細菌具有天然的耐藥譜，對于這些細菌應(yīng)該避免使用其天然耐藥的抗生素。如肺炎克雷伯氏菌對氨芐西林天然耐藥，嗜麥芽寡源單胞菌對亞胺培南（泰能）天然耐藥，腸球菌對于頭孢類、克林霉素、復方新諾明、氨基糖苷類（單獨使用時）天然耐藥。

(2)與（1）相反，在國內(nèi)，葡萄球菌尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥菌株。除肺炎鏈球菌以外的其他鏈球菌對青霉素一般是敏感的。一些苛養(yǎng)菌如嗜血桿菌、棒狀桿菌、厭氧菌等對于適用的藥物一般是敏感的，確定了病原菌類型后就可以進行針對性治療。1/15/202480

(3).

對于沙門氏菌和志賀氏菌引起的腸道感染，只應(yīng)該參考氨芐西林、喹諾酮類及復合磺胺類藥物，其他藥物即使敏感也應(yīng)避免使用，因為對于腸道感染，其他藥物和上述藥物相比沒有任何優(yōu)勢（腸道類藥物的代謝方式與血液和泌尿系不同）。對于腸道以外的上述菌株感染如傷寒引起的菌血癥，應(yīng)該再報告氯霉素和頭孢三代藥物的測試結(jié)果。一代、二代頭孢類藥物、氨基糖苷類藥物雖然在體外可以顯示敏感，但在臨床上應(yīng)用卻顯示無明顯效果。1/15/202481(4).從呼吸道標本中分離出的草綠色鏈球菌、口腔奈瑟氏菌一般為正常菌群，不需要做藥敏試驗。如果臨床醫(yī)生認為有必要，可以針對呈現(xiàn)優(yōu)勢生長的上述細菌采取針對性治療措施。從大便標本中分離的大腸埃希氏菌一般也是腸道內(nèi)正常菌群，不需要做藥敏，否則會導致腸道菌群失調(diào)。但目前已發(fā)現(xiàn)有對腸道產(chǎn)生致病性的大腸埃希氏菌，通過血清學方法可以確定，對于這類菌株，必須作為致病菌處理。除非從正常無菌部位（如血液、腦脊液等）分離出陽性桿菌或者標本中有大量陽性桿菌生長并多次分離出，一般認為陽性桿菌為正常菌群或環(huán)境污染菌，不需要做藥敏試驗。1/15/202482

3、頭孢類藥物抗菌活性的比較：

針對G-桿菌而言，頭孢類藥物的抗菌活性隨代數(shù)而增加，即四代比三代強，三代比二代強，二代又比一代強。但是對于葡萄球菌而言，卻呈現(xiàn)反比關(guān)系，一代頭孢如頭孢唑林（先鋒Ⅴ）的活性比三代頭孢