肝豆-肝炎防治課件

肝豆狀核變性

病因和發(fā)病機制病因：常染色體隱性遺傳病第13號染色體長臂基因缺陷發(fā)病機制：正常銅代謝：

攝入銅40％由腸道吸收入血肝內(nèi)合成銅蘭蛋白再入血為各種含銅酶提供Cu++膽汁從糞便中排出，尿銅甚微正常血漿銅：95％以銅蘭蛋白形式存在5％與白蛋白呈疏松結(jié)合肝豆狀核變性：病因和發(fā)病機制肝合成銅蘭蛋白↓→血銅蘭蛋白↓→膽汁排銅↓↓肝銅↑肝病血中非銅蘭蛋白結(jié)合銅↑↑Cu++沉積各組織腦腎角膜血細胞膜骨關節(jié)Cu++入血臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：3歲～成年(7～12歲最多見)起病50％：以肝病表現(xiàn)開始進展較急20％：以神經(jīng)系統(tǒng)異常為首發(fā)進展較緩30％：肝病+神經(jīng)異常進展緩慢少數(shù)：溶血、骨關節(jié)癥狀或血尿等起病

臨床表現(xiàn)肝病癥狀：急、慢性肝炎；肝硬化；重癥肝炎神經(jīng)精神癥狀：(10歲以后)錐外系表現(xiàn)：肌張力改變構音障礙咀嚼吞咽困難肢體震顫精神、行為改變EEG：無特殊變化頭顱CT：基底節(jié)、豆狀核及尾核：低密度改變臨床表現(xiàn)角膜環(huán)(kayser-Fleishering,K-Fring)：7歲以后可見，有重要診斷價值溶血：紅細胞膜病變（變性珠蛋白形成）腎臟癥狀：血尿，腎小管重吸收障礙，腎小管酸中毒骨關節(jié)病變：關節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、自發(fā)性骨折其他：皮膚黑、晦暗治療低銅飲食：忌堅果、貝殼類、蕈類、動物內(nèi)臟和血、巧克力減少銅吸收：鋅劑(元素鋅50mg/d，餐間)促進銅排出——螯合劑：青霉胺：20mg/kg.d，分次餐前0.5h服二巰基丙磺酸鈉：20mg/kg.d，靜滴＞6h三乙烯四胺：25mg/kg.d，分次餐前0.5h服對癥治療肝移植兒童乙型和丙型病毒性肝炎的預防和治療華中科技大學同濟醫(yī)院兒科學系方峰丙型肝炎的病原學診斷

HCVRNA(RT-PCR):血清/肝組織,定性/定量。感染后1～2周內(nèi)血清內(nèi)病毒基因即可被檢出；是評估抗病毒療效的有效指標血清抗HCV（結(jié)構和非結(jié)構抗原抗體）：抗HCVIgG陽性表明已感染或正在感染HCV；抗HCVIgM可在IgG出現(xiàn)前/同時/后出現(xiàn)，持續(xù)＞6月不消者常轉(zhuǎn)為慢性；慢性活動期常呈陽性HCV抗原檢查：免疫PCR法，可檢出低水平表達HCV抗原（血清、體液或肝組織）丙型肝炎的預防嚴格獻血員篩查和血制品管理；嚴格醫(yī)療器材的消毒管理；尚無主動和被動免疫措施

丙型肝炎的治療

干擾素α是首選藥物。

降低急性丙型肝炎的慢轉(zhuǎn)率；使慢性肝炎ALT正?；?，改善肝組織病變，減少病毒復制或清除病毒血癥

適應證

①急性丙肝ALT持續(xù)升高超過2個月；②慢性丙肝血清HCVRNA陽性，ALT＞2倍，肝活檢示G2以上病變；③活動性CHC/RNA陰性,ALT反復↑或正常；④活動性肝硬變代償期下列情況慎用：①自身抗體陽性者療效差；②HCV與HBV混合感染者，應答率低。有報道可致一種病毒清除而另一種病毒被激活

禁忌證

①失代償性肝硬變；②患自身免疫性疾病；③有重要臟器疾??；④免疫抑制病人如器官移植者；⑤嚴重神經(jīng)精神病

干擾素推薦方案普通干擾素：3MU/m2，皮下或肌肉注射，隔日或每周3次，(3MU/5MU交替)

PEG干擾素：派羅欣104μg/m2,qw佩樂能1.0-1.5μg/kg,qw與利巴韋林聯(lián)合治療：利巴韋林10-20mg/kg.d(≤900mg/d)聯(lián)用RBV較IFN單用的成功率高9.8倍。療程:基因Ⅰ型1-1.5年,非基因Ⅰ型≥6月副反應及處理常見發(fā)熱、肌痛等感冒樣綜合征，在晚間或睡眠前用藥可減輕不適反應粒細胞和血小板減少常見，當WBC計數(shù)＜3.0×109/L或粒細胞＜0.75×109/L或血小板計數(shù)＜30×109/L時應停藥，一般可自行恢復，恢復后可重新治療；粒細胞明顯降低者可用G-CSF治療其他:頭痛、體重下降、脫發(fā)、惡心嘔吐和暫時性肝酶增高RBV:消化道反應和一過性溶血——逐漸加量

療效評估兒童病例短期應答率可達70%以上；部分病人復發(fā)；長期應答率（停藥后隨訪6～12個月）

一般為40%～50%乙型肝炎的病原學診斷

血清學標志(主要是三大抗原抗體系統(tǒng))病毒標志：Dane顆粒HBVDNA(分子雜交，PCR)HBVDNAPHBV感染時抗體反應和感染標志

血清學標志(HBVM)意義HBsAg≥1:128抗HBsHBV感染標志保護性抗體急性期；慢性感染狀態(tài)活動性復制恢復期；疫苗免疫后HBeAg抗HBeHBV復制無明顯復制急性期；慢性感染(HBV復制相)急性恢復期；慢性感染(非復制相)HBcAg抗HBc-lgM

抗HBc-IgG≥1:1000HBV復制HBV復制活動性復制急性期，慢性感染(復制相)急性期(高滴度)慢性活動期(低、中滴度)急性恢復期，慢性感染PreS1/PreS2/PHSAR抗PreS1/PreS2/PHSAR高滴度——活動性復制急性恢復早期出現(xiàn)慢性HBV感染的臨床診斷

——中國慢性乙型肝炎防治指南有乙型肝炎或HBsAg＋病史>6個月現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA＋據(jù)血清學/病毒學/生化實驗/臨床和輔檢分類*慢性乙型肝炎*乙型肝炎肝硬化*攜帶者*隱匿性慢性乙型肝炎(一)慢性乙型肝炎HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg+/HBeAg+/HBVDNA+/抗HBe－sALT持續(xù)或反復↑/肝活檢有肝炎病變HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg+/HBVDNA+/HBeAg－/抗HBe+或－sALT持續(xù)或反復↑/肝活檢有肝炎病變分為輕度、中度和重度(2000防治方案)(二)乙型肝炎肝硬化肝組織有彌漫性纖維化+假小葉形成代償期肝硬化失代償期肝硬化可再分為活動期或靜止期(2000年方案)(三)攜帶者慢性HBV攜帶者血清HBsAg+/HBVDNA+,HBeAg或抗HBc+;1年內(nèi)隨訪3次以上sALT/sAST正常;肝組織檢查無明顯異常非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg+/HBeAg－,抗HBe陽性或陰性,HBVDNA－;1年內(nèi)隨訪3次以上sALT/sAST正常;肝組織檢查:HAI<4(病變輕微)(四)隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg－血清和(或)肝組織HBVDNA+可伴血清抗HBs+/抗HBe+和(或)抗HBc+約20%僅有HBVDNA+/血清學標記全陰需排除其他病毒或非病毒因素性肝損害兒童慢性乙型肝炎的隨訪管理

病情動態(tài)變化隨訪——監(jiān)測病毒復制變化和機體抗病毒免疫的實時狀態(tài)，抓住抗病毒有利時機抗病毒治療期間療效和副作用隨訪——治療中可能出現(xiàn)病毒變異、耐藥和藥物副反應，必需定期隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)相應問題，達到抗病毒治療效果最大化慢性乙型肝炎兒童管理推薦方案

2歲以上患兒每6個月檢測一次ALT；ALT正常患兒每年檢測一次HBeAg和抗HBe，監(jiān)測是否發(fā)生自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換；2歲以上患兒出現(xiàn)下列情況應考慮肝活檢和抗病毒治療：ALT水平高于正常上限1.5～2倍以上，持續(xù)時間超過3個月，同時沒有自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的證據(jù)；定期體格檢查，以尋找慢性肝病的證據(jù)；與患兒密切接觸的家屬接種乙肝疫苗；所有乙型肝炎兒童接種甲肝疫苗；每年檢測一次血清甲胎蛋白和肝臟B超乙型肝炎預防——一般預防一般預防——切斷傳播途徑

安全注射（嚴格消毒針刺針具、牙科器械、內(nèi)鏡；刮臉、修腳、紋身用具等）嚴格篩查供血員和血制品(HBsAg－/抗HBc－)醫(yī)護人員接觸病人體液時實行標準預防措施家庭內(nèi)分食，食具消毒動態(tài)隔離HBV攜帶者HBsAg＋孕婦避免羊膜腔穿刺、縮短分娩時間、保證胎盤完整性，減少暴露母血的機會乙型肝炎的預防－主動免疫主動免疫：一般人群疫苗預防(酵母疫苗)基礎免疫：共3針劑量：5μg/次（CHO疫苗10μg/次）推薦0-1-6方案注射部位：上臂三角肌注射最佳有效抗體保護水平：抗HBs≥10mIU/mL加強和復種：免疫成功后抗HBs水平下降或消失者應加強免疫，單劑接種即可乙型肝炎的預防－被動免疫被動免疫：HBIG預防高危新生兒：生后6～12h內(nèi)注射200～400IU（與乙肝疫苗間隔或同時不同部位注射）急性單次接觸后：24～48h內(nèi)注射600IU

推薦2劑：單次接觸間隔30d（接觸7d后不用）

HBV高危足月新生兒預防HBsAg＋母親所生新生兒——聯(lián)合免疫HBIG：200IU，生后6-12h內(nèi)(或0,15d,2次)乙肝重組酵母疫苗：10μg/次(CHO20μg/次)生后12h內(nèi)、1個月和6個月注射，共3針

(或1,2,7)母親乙肝標記不明酵母疫苗：10μg/次，生后12h內(nèi)注射，母親立即檢測；一旦確定為HBsAg+，應盡快注射HBIG，最晚不能超過生后1周生后9～15個月檢測血清HBsAg和抗HBs早產(chǎn)兒的預防方案

——美國兒科學會推薦HBsAg－母親所生早產(chǎn)兒若體重>2000g時，在生后短期內(nèi)接種乙肝疫苗；若體重<2000g，延遲至生后30d或獲準出院時接種疫苗，后續(xù)方案同足月兒HBsAg+母親所生早產(chǎn)兒無論體重多少，均在生后12h內(nèi)聯(lián)合接種乙肝疫苗和HBIG，并在生后1個月、2～3個月和6～7個月時分別接種第2、3、4劑乙肝疫苗若母親未檢測HBsAg先按HBsAg+狀況處理，同時盡快檢測母親HBsAg，根據(jù)其結(jié)果決定后續(xù)預防接種方案生后9～15個月時檢測血清HBsAg和抗HBs阻斷宮內(nèi)HBV母嬰傳播

HBIG阻斷：國內(nèi)推薦HBV感染孕婦從孕7月(即孕28周)起每4周肌注HBIG200IU或400IU（后者適宜于HBsAg和HBeAg雙陽性，HBVDNA高載量孕婦）共4次；拉米夫定阻斷（從孕34周開始服用拉米夫定，一直用至分娩）——爭議較大

強調(diào)免疫效果監(jiān)測和隨訪

國內(nèi)研究表明，現(xiàn)行阻斷方案有效保護率低至80%，高達95%；免疫效果監(jiān)測和隨訪可及時發(fā)現(xiàn)免疫失敗者和無免疫保護者，對于后部分高危兒可及時采取補救性免疫接種；已建立特異性免疫的HBV高危兒，仍需長期定期隨訪，至少每年隨訪檢查1次，監(jiān)測保護性抗體水平，一旦發(fā)現(xiàn)保護性抗體水平不足，及時免疫強化

高危嬰兒母乳喂養(yǎng)問題

HBV感染母親乳汁(初乳)中可檢測到乙肝病毒基因；國內(nèi)學者主張，若母親HBsAg＋/HBeAg－，新生兒生后采取了聯(lián)合免疫措施，可以哺乳；而對雙陽性或HBVDNA高載量母親，建議人工喂養(yǎng)；國外多數(shù)學者及國內(nèi)部分學者提出，新生兒聯(lián)合免疫阻斷接種后，無論母親感染狀態(tài)如何都可母乳喂養(yǎng)；理由：未見母乳喂養(yǎng)與嬰兒感染HBV有明顯關系報道；乳汁中HBV載量明顯低于血液，HBV經(jīng)消化道感染幾率相對很低；HBV高危兒接受疫苗和HBIG聯(lián)合免疫預防后，可獲得足夠免疫保護，抵御因哺乳傳播HBV危險乙型肝炎的治療對癥和抗纖維化治療：控制病情調(diào)節(jié)免疫功能抗病毒治療：干擾素(普通α干擾素;PEG干擾素);拉米夫定;阿德福韋酯;恩替卡韋;新治療途徑：基因治療：antisense;ribozymes乙肝疫苗+HBIG——打破免疫耐受治療目標近期目標：抑制病毒增殖，改善癥狀和肝功能，減輕肝組織炎癥壞死和肝纖維化，延緩和阻止疾病進展；遠期目標：清除病毒，防止肝硬變和肝細胞癌的發(fā)生，提高生存率和改善生存質(zhì)量

急性乙肝的抗病毒治療爆發(fā)性乙肝和病情遷延的急性重型乙肝首選拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋肝移植者抗病毒治療持續(xù)至HBsAg陰轉(zhuǎn)急性乙肝禁用IFN-α(有肝炎惡化風險)

兒童慢性乙肝抗病毒治療指征

年齡大于2歲；HBsAg(＋)持續(xù)6個月以上；有免疫活動證據(jù)（表現(xiàn)為ALT水平≥正常值上限2倍以上）持續(xù)3至6個月以上；有活動性HBV復制（血清HBeAg＋或者HBVDNA>104copies/mL）；肝臟病理示慢性肝炎(≥G2)

注意事項抗病毒治療前動態(tài)監(jiān)測一段時間是必要的，因為ALT升高伴較低水平HBVDNA載量預示自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換可能發(fā)生；HBeAg陰性和HBVDNA高載量提示病毒變異；抗病毒治療前肝活檢不是強制性檢查項目，但肝活檢可評估肝組織炎癥和纖維化嚴重程度，故推薦治療前施行

干擾素治療IFN具有廣譜抗病毒作用，確切機制不明抑制病毒增殖：指導靶細胞合成抗病毒蛋白AVP,蛋白激酶,寡腺苷酸合成酶和磷酸二酯酶蛋白激酶阻斷病毒蛋白合成的啟動；磷酸二酯酶能抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯；寡腺苷酸合成酶能活化核酸酶F→降解病毒mRNA；抑制病毒穿入、脫衣殼和裝配免疫調(diào)節(jié)作用：激活B淋巴細胞、T細胞、NK細胞和巨噬細胞，利于清除病毒

適應證:同前慎用：早期肝硬變及輕度失代償病人肝硬變病人通常不能耐受正常劑量，開始宜為1～2MU，每周3次，應細心監(jiān)測藥物嚴重副反應如細菌感染、精神并發(fā)癥、骨髓抑制和肝病惡化禁忌癥：失代償肝硬化；自身免疫性疾??；器官移植受者；嚴重神經(jīng)精神病普通干擾素推薦方案劑量：3～6MU/m2(Max:10MU),皮下,每周3次療程：HBeAg+6月；HBeAg－至少12月(至少1年)療效評估：①成人30～45%病情緩解；5～25%治愈;②兒童慢性HBV感染肝功正?；虿∏檩^輕者對IFN-α常無應答，主張醫(yī)學檢測；若發(fā)生HBV肝外表現(xiàn)如乙肝腎，可行IFN-α治療；中重度慢性乙肝療效與成人相當

治療過程中監(jiān)測內(nèi)容▼血常規(guī):每1～2W→1m▼生化指標:每月～每3月▼病毒學標記:每3月▼甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)▼精神狀態(tài)評估拉米夫定（Lamivudine,LAM）機制：結(jié)合到新合成病毒DNA中，使DNA鏈延長終止；競爭性抑制病毒DNA聚合酶，最終抑制病毒DNA合成;適應證：HBeAg和HBVDNA陽性、ALT↑、膽紅素＜50μmol/L的慢性乙肝;自身免疫性和遺傳性肝病、骨髓抑制（WBC＜4×109/L，PLT