阿爾茨海默癥知識(shí)簡(jiǎn)介

阿爾茨海默癥知識(shí)簡(jiǎn)介阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)又稱(chēng)老年癡呆病，于1906年被德國(guó)醫(yī)生AloisAlzheimer首次發(fā)現(xiàn)。它是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于60歲以上老年人，早期多表現(xiàn)為記憶障礙，以近期記憶力受損為主，隨著病情的進(jìn)展，病人可出現(xiàn)失語(yǔ)、失寫(xiě)、焦慮、冷淡、攻擊行為以及日常生活不能自理等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給病人造成深重的痛苦，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。臨床表現(xiàn)：該病起病緩慢或隱匿。多見(jiàn)于70歲以上〔男性平均73歲，女性為75歲〕老人，少數(shù)病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多〔女∶男為3∶1〕。主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據(jù)認(rèn)知能力和身體機(jī)能的惡化程度分成三個(gè)時(shí)期。第一階段〔1～3年〕為輕癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對(duì)近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對(duì)事件進(jìn)行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問(wèn)題；工作或家務(wù)勞動(dòng)漫不經(jīng)心，不能獨(dú)立進(jìn)行購(gòu)物、經(jīng)濟(jì)事務(wù)等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對(duì)新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感冷淡，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時(shí)間定向障礙，對(duì)所處的場(chǎng)所和人物能做出定向，對(duì)所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的視空間能力差；言語(yǔ)詞匯少，命名困難。第二階段〔2～10年〕為中度癡呆期。表現(xiàn)為遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損，簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的視空間能力下降，時(shí)間、地點(diǎn)定向障礙；在處理問(wèn)題、區(qū)分事物的相似點(diǎn)和差異點(diǎn)方面有嚴(yán)重?fù)p害；不能獨(dú)立進(jìn)行室外活動(dòng)，在穿衣、個(gè)人衛(wèi)生以及保持個(gè)人儀表方面需要幫助；計(jì)算不能；出現(xiàn)各種精神癥狀，可見(jiàn)失語(yǔ)、失用和失認(rèn)；情感由冷淡變?yōu)榧痹瓴话?，常走?dòng)不停，可見(jiàn)尿失禁。第三階段〔8～12年〕為重度癡呆期。患者已經(jīng)完全依賴(lài)照護(hù)者，嚴(yán)重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見(jiàn)錐體束征陽(yáng)性，有強(qiáng)握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。AD的發(fā)病機(jī)制

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2.1β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)

即“Aβ假說(shuō)”，目前該假說(shuō)廣為大家所接受。β淀粉樣蛋白來(lái)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞等所表達(dá)的蛋白質(zhì)的蛋白樣淀粉前體。AD所具有的一個(gè)最典型的組織病理特征便是β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組成的斑塊，即β淀粉樣蛋白的異常沉積[2]。該假說(shuō)認(rèn)為，細(xì)胞外異常聚集的β淀粉樣蛋白通過(guò)炎癥反應(yīng)、自由基反應(yīng)等多種細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可通過(guò)不同途徑作用于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，最終致使神經(jīng)元功能出現(xiàn)異常甚至死亡，進(jìn)而引起認(rèn)知障礙[3]。β淀粉樣蛋白異常聚集多由環(huán)境及遺傳因素作用引起，如生活方式的改變〔如嗜酒、高脂高鹽飲食、接觸放射性、化學(xué)毒性物質(zhì)等〕，從而導(dǎo)致β淀粉樣蛋白的異常代謝[4]。盡管Aβ假說(shuō)仍備受到爭(zhēng)議，但目前他在AD研究領(lǐng)域的地位仍無(wú)可替代。

2.2tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)AD的另一個(gè)標(biāo)志性的病理特征是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)[5]〔neurofbrillarytangles，NFT〕。Tau蛋白作為一種胞質(zhì)蛋白，與微管蛋白有較高的親和力，進(jìn)而使神經(jīng)元微管的結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，并保證神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸通道通暢。AD病人tau蛋白異常磷酸化，使神經(jīng)元微管蛋白的結(jié)構(gòu)失去穩(wěn)定性，進(jìn)而使tau蛋白聚集形成溶解度極低的纖維纏結(jié)，這些纖維纏結(jié)可阻斷神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸通道[6]。最終導(dǎo)致神經(jīng)元的功能減退直至死亡、萎縮[7]。因此，如何阻斷tau蛋白的磷酸化成為目前AD研究的熱點(diǎn)之一。中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說(shuō)

即“膽堿能假說(shuō)”，是最早被提出的AD發(fā)病機(jī)制。神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)大量降解、椎體細(xì)胞壞死、喪失及神經(jīng)元功能異常也是AD病人常見(jiàn)的組織病理學(xué)改變。神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙〔乙酰膽堿的合成、運(yùn)輸、釋放及攝取降低〕在AD發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，可直接引起AD病人記憶力衰退，學(xué)習(xí)能力下降。通過(guò)對(duì)AD患者進(jìn)行尸檢及腦組織活檢發(fā)現(xiàn)，前腦基底核內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元變性及死亡率達(dá)70％～80％，另外，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活力下降，突觸前M受體乙酰膽堿的合成減少以及乙酰膽堿的攝取功能下降[8]。

2.4其他

自由基與凋亡學(xué)說(shuō)、基因遺傳學(xué)說(shuō)及興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)等，這些學(xué)說(shuō)通過(guò)對(duì)不同途徑引起的AD進(jìn)行了闡述，為我們?cè)谥委煼矫嬗辛烁嗟难芯糠较?。臨床檢查1.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)簡(jiǎn)易精神量表〔MMSE〕：內(nèi)容簡(jiǎn)練，測(cè)定時(shí)間短，易被老人接受，是目前臨床上測(cè)查本病智能損害程度最常見(jiàn)的量表。該量表總分值數(shù)與文化教育程度有關(guān)，假設(shè)文盲≤17分；小學(xué)程度≤20分；中學(xué)程度≤22分；大學(xué)程度≤23分，則說(shuō)明存在認(rèn)知功能損害。應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)包括記憶力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、運(yùn)用和視空間能力等各項(xiàng)認(rèn)知功能的評(píng)估。如AD評(píng)定量表認(rèn)知部分〔ADAS-cog〕是一個(gè)包含11個(gè)項(xiàng)目的認(rèn)知能力成套測(cè)驗(yàn)，專(zhuān)門(mén)用于檢測(cè)AD嚴(yán)重程度的變化，但主要用于臨床試驗(yàn)。日常生活能力評(píng)估：如日常生活能力評(píng)估〔ADL〕量表可用于評(píng)定患者日常生活功能損害程度。該量表內(nèi)容有兩部分：一是軀體生活自理能力量表，即測(cè)定病人照顧自己生活的能力〔如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等〕；二是工具使用能力量表，即測(cè)定病人使用日常生活工具的能力〔如打、乘公共汽車(chē)、自己做飯等〕。后者更易受疾病早期認(rèn)知功能下降的影響。行為和精神癥狀〔BPSD〕的評(píng)估：包括阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表〔BEHAVE-AD〕、神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷〔NPI〕和Cohen-Mansfield激越問(wèn)卷〔CMAI〕等，常需要根據(jù)知情者提供的信息基線評(píng)測(cè)，不僅發(fā)現(xiàn)癥狀的有無(wú)，還能夠評(píng)價(jià)癥狀頻率、嚴(yán)重程度、對(duì)照料者造成的負(fù)擔(dān)，重復(fù)評(píng)估還能監(jiān)測(cè)治療效果。Cornell癡呆抑郁量表〔CSDD〕側(cè)重評(píng)價(jià)癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)，15項(xiàng)老年抑郁量表可用于AD抑郁癥狀評(píng)價(jià)。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。2.血液學(xué)檢查主要用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險(xiǎn)因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質(zhì)包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標(biāo)。對(duì)于高危人群或提示有臨床癥狀的人群應(yīng)進(jìn)行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學(xué)檢查。3.神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)影像學(xué)：用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學(xué)表現(xiàn)。頭CT〔薄層掃描〕和MRI〔冠狀位〕檢查，可顯示腦皮質(zhì)萎縮明顯，特別是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對(duì)檢測(cè)皮質(zhì)下血管改變〔例如關(guān)鍵部位梗死〕和提示有特殊疾病〔如多發(fā)性硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性、朊蛋白病、額顳葉癡呆等〕的改變更敏感。功能性神經(jīng)影像：如正電子掃描〔PET〕和單光子發(fā)射電腦斷層掃描〔SPECT〕可提高癡呆診斷可信度。18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描〔18FDG-PET〕可顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮質(zhì)和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見(jiàn)額葉代謝減低。18FDG-PET對(duì)AD病理學(xué)診斷的靈敏度為93%，特異性為63%，已成為一種實(shí)用性較強(qiáng)的工具，尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷。淀粉樣蛋白PET成像是一項(xiàng)非常有前景的技術(shù)，但目前尚未得到常規(guī)應(yīng)用。4．腦電圖〔EEG〕AD的EEG表現(xiàn)為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時(shí)性癲癇性失憶或其它癲癇疾病。5.腦脊液檢測(cè)腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。快速進(jìn)展的癡呆患者應(yīng)行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測(cè)：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白〔Aβ42〕水平下降〔由于Aβ42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少〕，總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，Aβ42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；Aβ42和總Tau蛋白聯(lián)合診斷AD與對(duì)照比較的靈敏度可達(dá)85%～94%，特異性為83%～100%。這些標(biāo)記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時(shí)特異性低〔39%～90%〕。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)和樣本處理方法。6.基因檢測(cè)可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因〔APP〕、早老素1、2基因〔PS1、PS2〕突變?cè)诩易逍栽绨l(fā)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測(cè)可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)。AD的治療

針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制不同，目前出現(xiàn)的治療AD藥物及治療方法也較多。

3.1膽堿酯酶抑制劑是目前AD治療的一線用藥。傳統(tǒng)的抗膽堿酯酶抑制藥藥有加蘭他敏、多奈哌齊、石杉?jí)A甲以及占諾美林〔選擇性膽堿能受體激動(dòng)劑〕是目前臨床上治療AD的主要藥物。同時(shí)，也有從微生物和植物中提取出的新型膽堿酯酶抑制藥物，如由omura等人真菌中提取的territrem和arisugacin，具有較強(qiáng)乙酰膽堿酯酶抑制活性[9-10]。這些傳統(tǒng)藥物對(duì)只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，提供適度的癥狀改善作用，但無(wú)法阻止病情的進(jìn)展。目前，有人開(kāi)始研制多靶點(diǎn)抑制膽堿酯酶的藥物[11]來(lái)更好的阻止AD的病情進(jìn)展，但這些新藥仍處于設(shè)計(jì)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

3.2抗β樣淀粉蛋白和抗tau蛋白磷酸化類(lèi)藥物目前針對(duì)于Aβ假說(shuō)和tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)機(jī)制的藥物還處于臨床研究中[12-13]，而且通過(guò)不同階段的臨床研究效果令人不盡滿意，相信隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，藥物的臨床效果及臨床應(yīng)用值得期待。

3.3益智藥

γ-氨基丁酸衍生物類(lèi)藥物，如茴拉西坦、吡拉西坦等可改善腦細(xì)胞缺氧所致的損傷，改善AD患者的記憶力[14]。

3.4抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡及抗氧化藥物

抗氧化作用藥物的應(yīng)用，也是治療AD的方法之一。維生素C、E、β胡蘿卜素以及微量元素鍺、硒可清除自由基防止其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，在臨床用藥中將維生素C和維生素E與其他抗AD藥聯(lián)合應(yīng)用的效果較好且較安全，另外，抗氧化劑艾地苯醌用于治療AD[15]效果良好。

3.5中醫(yī)治療中醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年癡呆主要是因?yàn)槔夏隁庋ド倩蚰I精虧血，以致髓海失養(yǎng)而神識(shí)不清，蒙蔽清竅，腦海補(bǔ)充而形成。中醫(yī)治療中，霍軍等人[16]的左歸飲合桃紅四物湯在以補(bǔ)虛為主的治療原則上取得的效果較好；而李丙祿等人[17]在通過(guò)補(bǔ)腎健腦、活血化瘀法來(lái)治療老年癡呆的研究中獲得了較滿意的效果，黃東度[18]也通過(guò)補(bǔ)腎填精、滌痰開(kāi)竅作為組方治療老年癡呆也取得了較好的效果。

3.6其他基因療法、生物治療、造血干細(xì)胞移植治療等針對(duì)AD的治療方法仍在研究當(dāng)中，目前，人們已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了令人鼓舞的進(jìn)展。核心診斷標(biāo)準(zhǔn):A.出現(xiàn)早期和顯著的情景記憶障礙,包括以下特征1.患者或知情者訴有超過(guò)6個(gè)月的緩慢進(jìn)行性記憶減退。2.測(cè)試發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的情景記憶損害的客觀證據(jù):主要為回憶受損，通過(guò)暗示或再認(rèn)測(cè)試不能顯著改善或恢復(fù)正常。3.在AD發(fā)病或AD進(jìn)展時(shí),情景記憶損害可與其他認(rèn)知功能改變獨(dú)立或相關(guān)。支持性特征:B.顳中回萎縮使用視覺(jué)評(píng)分進(jìn)行定性評(píng)定〔參照特定人群的年齡常?！?，或?qū)Ω信d趣區(qū)進(jìn)行定量體積測(cè)定〔參照特定人群的年齡常?！?，磁共振顯示海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮小。C.異常的腦脊液生物標(biāo)記β淀粉樣蛋白1-42〔Aβ1-42〕濃度降低,總Tau蛋白濃度升高，或磷酸化Tau蛋白濃度升高，或此三者的組合。將來(lái)發(fā)現(xiàn)并經(jīng)驗(yàn)證的生物標(biāo)記。功能神經(jīng)影像的特異性成像雙側(cè)顳、頂葉葡萄糖代謝率減低。其他經(jīng)驗(yàn)證的配體，包括匹茲堡復(fù)合物B或1-{6-[〔2-18F-氟乙基〕-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰〔18F-FDDNP〕。E.直系親屬中有明確的AD