銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(2022 年版)

銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(2022年版)【摘要】銅綠假單胞菌是難治性下呼吸道感染最常見致病菌之一，由于其耐藥嚴重和易形成生物被膜，特別是近10多年來碳青霉烯類耐藥株的出現(xiàn)，使其治療更為困難；同時新的治療藥物和治療策略不斷問世，有必要加以評估以指導臨床合理應用。中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組在《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(2014年版)》的基礎上進行更新，并以臨床診治和預防的思路和技術為重點，以期為臨床醫(yī)生規(guī)范化診治銅綠假單胞菌下呼吸道感染提供切實可行的參考。銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，Paeruginosa，PA)是臨床常見的革蘭陰性桿菌，在自然界廣泛分布，可在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。PA下呼吸道感染的種類主要包括肺炎、支氣管擴張癥(簡稱支擴)合并感染和慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重，由多重耐藥PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR?PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難。中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組于2014年發(fā)表了“銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識”[1]，對規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療發(fā)揮了積極作用。近年來，PA的流行病學、耐藥情況不斷發(fā)生變化，相關臨床研究不斷深入，新型抗菌藥物研發(fā)上市，需要重新認識PA下呼吸道感染。感染學組組織以呼吸與危重癥醫(yī)學為主的多學科專家對2014版共識加以修訂，在病原檢測、診斷、抗菌藥物、耐藥菌治療策略、綜合治療以及感染預防控制方面進行了較大的更新，以期更好地指導臨床實踐。一、PA的微生物學特點假單胞菌屬為需氧革蘭陰性桿菌，與不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等同屬不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原菌之一。PA是假單胞菌屬的代表菌株，占所有假單胞菌屬感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5~1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，無莢膜，成雙或短鏈排列，能產(chǎn)生綠膿素和熒光素等多種色素，專性需氧。影響PA致病性的決定因素是細菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相關的群體感應(quorumsensing，QS)系統(tǒng)。PA是臨床上可形成生物被膜而致頑固性耐藥的典型菌種之一，其生物被膜由細菌和細菌自身分泌的胞外復合物組成，生物被膜基質(zhì)既可以作為結構支架，又可以作為生物被膜中細菌的保護性屏障。胞外多糖是構成生物被膜基質(zhì)各種成分中最重要的部分，包括Psl、Pel和藻酸鹽3種類型，在生物被膜的結構維持和抗菌藥物抗性中起著重要作用[2]。QS系統(tǒng)主要由QS信號分子、信號合酶以及信號受體或調(diào)節(jié)蛋白組成，包括LasI/R、RhlI/R、PQS和IQS系統(tǒng)，它們相互關聯(lián)并高度集成，每個系統(tǒng)都具有自動調(diào)節(jié)功能，同時還能調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的活動[3]；QS系統(tǒng)啟動后各子系統(tǒng)基因經(jīng)過復雜的級聯(lián)機制可調(diào)控PA產(chǎn)生對抗菌藥物的耐藥、形成生物被膜及產(chǎn)生毒力因子。PA還可分泌致病因子與宿主體內(nèi)的特定位點相結合而具有強致病性。其中，Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)是主要的致病因子，PA可通過T3SS系統(tǒng)將毒力蛋白直接注入到宿主細胞中，干擾宿主細胞的信號傳導并改變其功能，創(chuàng)造有利于細菌生存和擴散的環(huán)境。二、流行病學 (一)疾病流行病學PA的分離率近年來有下降趨勢，但仍然是院內(nèi)下呼吸道感染的重要病原體。我國醫(yī)院獲得性肺炎(hospitalacquiredpneumonia，HAP)病原譜中，PA占16.9%~22.0%，居第2位，其中二級醫(yī)院PA比例略低于三級醫(yī)院，在≥65歲的患者中，PA比例更高[4]。中國院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測 (Chineseantimicrobialresistancesurveillanceofnosocomialinfections，CARES)2007—2016年的10年HAP監(jiān)測結果顯示，PA是僅次于鮑曼不動桿菌的第2位致病菌(20.1%)。HAP中MDR?PA比例較高，碳青霉烯類耐藥PA(carbapenemresistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)的比例為36.6%~44.8%，呼吸機相關性肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)患者的MDR?PA更高[5]。美國疾病預防控制中心(CDC)的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，2017年MDR?PA導致32600例醫(yī)院內(nèi)感染，2700例患者死亡，感染人數(shù)呈下降趨勢[6]。PA導致的社區(qū)獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)相對較少見。在美國CAP中PA的分離率僅為0.9%~1.9%，中國的流行病學調(diào)查結果類似(1.0%)[7]，但在需要入住重癥監(jiān)素、形成的生物被膜以及相關的群體感應(quorumsensing，QS)系統(tǒng)。PA是臨床上可形成生物被膜而致頑固性耐藥的典型菌種之一，其生物被膜由細菌和細菌自身分泌的胞外復合物組成，生物被膜基質(zhì)既可以作為結構支架，又可以作為生物被膜中細菌的保護性屏障。胞外多糖是構成生物被膜基質(zhì)各種成分中最重要的部分，包括Psl、Pel和藻酸鹽3種類型，在生物被膜的結構維持和抗菌藥物抗性中起著重要作用[2]。QS系統(tǒng)主要由QS信號分子、信號合酶以及信號受體或調(diào)節(jié)蛋白組成，包括LasI/R、RhlI/R、PQS和IQS系統(tǒng)，它們相互關聯(lián)并高度集成，每個系統(tǒng)都具有自動調(diào)節(jié)功能，同時還能調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的活動[3]；QS系統(tǒng)啟動后各子系統(tǒng)基因經(jīng)過復雜的級聯(lián)機制可調(diào)控PA產(chǎn)生對抗菌藥物的耐藥、形成生物被膜及產(chǎn)生毒力因子。PA還可分泌致病因子與宿主體內(nèi)的特定位點相結合而具有強致病性。其中，Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)是主要的致病因子，PA可通過T3SS系統(tǒng)將毒力蛋白直接注入到宿主細胞中，干擾宿主細胞的信號傳導并改變其功能，創(chuàng)造有利于細菌生存和擴散的環(huán)境。PA導致的社區(qū)獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)相對較少見。在美國CAP中PA的分離率僅為0.9%~1.9%，中國的流行病學調(diào)查結果類似(1.0%)[7]，但在需要入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的重癥CAP中PA的比例可以高達1.8%~8.3%[8]；在既往感染過PA、罹患支擴、極重度慢阻肺或氣管切開患者中PA導致的CAP高達67.0%[9]。PA是與CAP病死率有關的獨立危險因素。結構性肺病如支擴、慢阻肺、肺囊性纖維化 (cysticfibrosis，CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA是成人支擴患者感染最主要的病原菌之一，也是支擴患者頻繁急性加重、住院次數(shù)增加和生活質(zhì)量下降的獨立危險因素[10]。研究顯示在病原學檢查陽性且有臨床意義的住院支擴患者中，70.6%檢出了PA[11]。3.0%~20.0%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰標本和經(jīng)支氣管鏡吸引標本PA培養(yǎng)陽性，而且定植的頻率隨著氣流受限的加重而增加。多項研究顯示采用合格痰作為標本，慢阻肺急性加重期PA分離率約為13.0%~35.0%；肺功能越差，PA分離率越高12?13采用經(jīng)支氣管鏡保護性毛刷采集的標本，即使避免了呼吸道污染仍有3.0%~10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道標本中分離到PA[14]。 (二)病原菌相關流行病學中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Chinasurveillanceforbacterialresistance，CHINET)資料顯示，2021年綜合性教學醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第4位，呼吸道標本分離菌的第3位。近5年來PA的分離率占革蘭陰性菌第3~4位(10.6%~13.3%)[15]。2014—2019年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Chinaantimicrobialresistancesurveillancesystem，CARSS)涵蓋全國1400多家醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，PA占據(jù)革蘭陰性菌的第3位(8.5%~9.1%)[16]，其中支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)標本分離菌中PA占第1位(19.1%)，但其構成有下降趨勢[17]。PA的耐藥性問題值得關注，特別是CRPA，仍然是當前臨床抗感染治療的難題。CHINET數(shù)據(jù)顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率在2005—2021年呈平穩(wěn)下降趨勢。近5年數(shù)據(jù)顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率波動于18.9%~30.7%；對多黏菌素B的耐藥率較低(0.5%~1.2%)，對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟和哌拉西林的耐藥率<20.0%[15]。2014—2019年CARSS數(shù)據(jù)顯示PA對各種抗菌藥物的耐藥率均<25.0%，并呈現(xiàn)小幅下降趨勢[16]。BALF標本中PA的耐藥率總體亦呈下降趨勢[17]。已有研究報道，新型酶抑制劑復合制劑頭孢洛扎/他唑巴坦對86.0%~95.0%臨床PA菌株敏感，并對60.0%~80.0%耐頭孢他啶和耐美羅培南PA菌株仍然敏感；頭孢他啶/阿維巴坦對84.0%~97.0%臨床PA菌株敏感[18]。 (三)耐藥機制PA的耐藥機制復雜，而且與其致病性相關[19]。如果僅以PA體外藥敏試驗結果作為選擇臨床用藥的依據(jù)，仍可能導致治療失敗。因此，掌握PA的耐藥機制，對于臨床的精準抗感染治療具有指導意義。1.耐藥表現(xiàn)形式：大多表現(xiàn)為MDR?PA，少部分菌株表現(xiàn)為廣泛耐藥PA(extensivelydrug?resistantPA，XDR?PA)或全耐藥PA (pandrug?resistantPA，PDR?PA)。CRPA是指對亞胺培南、美羅培南或多利培南任何一種碳青霉烯類耐藥的PA。2020年美國感染性疾病學會(IDSA)抗菌藥物耐藥革蘭陰性菌感染治療指南重新定義“難治”耐藥性PA(difficult?to?treatresistancePA，DTR?PA)[20]，即對以下所有藥物不敏感的PA：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。該定義更貼近臨床治療角度。2.耐藥機制類型：分為天然耐藥、獲得性耐藥和適應性耐藥3種，前兩者可從藥敏試驗發(fā)現(xiàn)，后者與體內(nèi)耐藥有關[21]。(1)天然耐藥和獲得性耐藥的常見機制：①外膜通透性降低，并與外膜上的主動外排系統(tǒng)協(xié)同發(fā)揮作用。最典型的是D2通道缺失導致亞胺培南耐藥。②主動外排系統(tǒng)過度表達：與細菌耐藥相關的外排系統(tǒng)有4個，分別是MexAB?OprM、MexCD?OprJ、MexEF?OprN和MexXY?OprM，主要介導β?內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類和(或)氨基糖苷類耐藥，形成MDR。③產(chǎn)生滅活酶：最常產(chǎn)生的β?內(nèi)酰胺酶是AmpC酶，介導對青霉素類和頭孢菌素類耐藥；部分菌株產(chǎn)金屬酶(如IMP和VIM型)，介導對碳青霉烯類耐藥。④其他新耐藥機制：例如ftsK (細胞分化相關基因)突變在PA對環(huán)丙沙星和β?內(nèi)酰胺類耐藥中起一定的作用。PA的部分天然耐藥機制需在一定外在因素 (如抗菌藥物選擇性壓力)作用下才會表達。例如幾乎所有PA都存在主動外排系統(tǒng)，但外排系統(tǒng)是否表達(出現(xiàn)體外藥敏試驗的MDR)，很大程度取決于所使用的抗菌藥物的品種和時限。目前，基于宏基因組二代測序(metagenomicnextgenerationsequencing，mNGS)在臨床標本上測得的主動外排系統(tǒng)基因并不能反映真實的細菌耐藥表型，臨床不宜以此作為選擇抗菌藥物的依據(jù)。 (2)適應性耐藥機制：指由于響應環(huán)境刺激而導致基因和(或)蛋白質(zhì)表達的瞬時改變而增加了細菌抵抗抗菌藥物攻擊的能力，當去除刺激因素時適應性耐藥是可逆的。此現(xiàn)象常規(guī)藥敏試驗和耐藥基因檢測都難以發(fā)現(xiàn)，但經(jīng)常造成臨床治療困難。最典型的機制是生物被膜形成和細菌持留，多見于結構性肺病合并慢性感染患者。適應性耐藥的激發(fā)因素很多，包括抗菌藥物、殺蟲劑、pH改變等，給臨床帶來最直接的影響是抗菌藥物的體外藥敏試驗和臨床療效不一致，這也是適應性耐藥機制的重要特征，即去除誘因后，細菌便會恢復為野生型(即抗菌藥物敏感菌)，從而表現(xiàn)出使用“敏感”的抗菌藥物治療難以清除細菌的臨床特征。針對適應性耐藥PA引發(fā)的感染，目前更多的是依賴對患者疾病基礎、細菌體外藥敏和初始針對性治療結果的綜合判斷。在應用抗PA抗菌藥物基礎上，可以加用阻止或破壞生物被膜形成的藥物，如阿奇霉素；針對持留性感染，目前尚無針對性藥物，但已在體外篩選出一些分子化合物。部分氟喹諾酮類藥物既具有抗PA活性又具有抑制生物被膜形成的作用。(四)耐藥基因與體外藥敏一致性的相關問題PA耐藥性檢測的常規(guī)方法為藥敏試驗，是指導用藥的直接依據(jù)。缺點是耗時較長，許多生長慢或不容易培養(yǎng)的細菌不能進行藥敏試驗。近年來隨著基因檢測技術的進步，通過耐藥基因檢測評估病原體耐藥性的快速抗菌藥物敏感性試驗迅速發(fā)展，包括PCR技術、基因芯片法及mNGS技術等。尤其是mNGS技術，既可以快速檢測出臨床標本中的多種病原菌，又能明確耐藥基因存在的種類和相對數(shù)量。但如前所述，PA存在多種耐藥基因，其不表達則不會形成耐藥。此外，對于下呼吸道標本，尤其是痰液和BALF，檢測出的病原體可能僅是定植或污染，而耐藥基因未必是位于致病菌上；目前的技術僅能檢測已知基因序列的耐藥基因，無法獲得未知序列的基因導致的耐藥情況，對推斷藥物敏感性仍然存在缺陷。因此，對耐藥基因檢測結果的解釋務必謹慎，以免誤導臨床用藥。三、診斷PA既可引起急性下呼吸道感染，也可引起慢性下呼吸道感染。PA慢性感染高危人群1年內(nèi)從下呼吸道標本中分離出PA≥2次(至少間隔3個月)，并有感染相應的臨床表現(xiàn)，則認為存在PA慢性下呼吸道感染[22]。 (一)急性下呼吸道感染1.高危因素：(1)PA急性下呼吸道感染高危因素[1，9，23]：①既往有下呼吸道PA分離史；②結構性肺疾病，如支擴、CF、彌漫性泛細支氣管炎、慢阻肺尤其是FEV1占預計值%<30%；③基礎疾病或免疫缺陷，如惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、外周血中性粒細胞<1.0×109/L、應用糖皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d)或其他免疫抑制藥物超過1周；④90d內(nèi)全身抗菌藥物使用史；⑤接受有創(chuàng)檢查、治療或手術；⑥在PA流行區(qū)獲得的感染、接觸被PA污染的氣溶膠或水。 (2)MDR?PA急性下呼吸道感染高危因素[23?24]：①呼吸道MDR?PA分離史；②MDR?PA流行區(qū)獲得的感染；③90d內(nèi)全身廣譜抗菌藥物使用史；④接受有創(chuàng)檢查、治療或手術，特別是人工氣道、機械通氣治療。(3)PA急性下呼吸道感染預后不良危險因素[8，24]：①年齡≥65歲；②慢性肝臟疾?。虎凵窠?jīng)系統(tǒng)疾?。虎蹵RDS；⑤急性腎功能衰竭；⑥不恰當?shù)慕?jīng)驗性抗感染治療。2.臨床表現(xiàn)[1，25?26]：包括肺炎(CAP、HAP和VAP)、氣管支氣管炎、肺膿腫和膿胸。不同類型PA下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)有相似性，并與其他細菌性下呼吸道感染相仿，常表現(xiàn)為急性發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促，不常見表現(xiàn)包括咯血和胸痛。當患者咯黃綠色膿性痰時要警惕PA感染可能。肺部影像學改變?nèi)狈μ禺愋?，常表現(xiàn)為支氣管肺炎，可伴有小結節(jié)和小透亮區(qū)的“微膿腫”，少數(shù)情況下表現(xiàn)為大葉性肺炎、肺膿腫，可伴有胸腔積液。實驗室檢查常有白細胞總數(shù)和中性粒細胞數(shù)升高，C反應蛋白(CRP)和白細胞介素6(IL?6)升高，也可出現(xiàn)內(nèi)毒素、降鈣素原(PCT)和中性粒細胞CD64升高。3.診斷標準：臨床表現(xiàn)符合肺炎、氣管支氣管炎、肺膿腫、膿胸的診斷標準[4，27]，同期合格下呼吸道標本分離到PA，結合PA急性感染高危因素進行診斷。 (二)慢性下呼吸道感染PA慢性下呼吸道感染對患者的急性加重、肺功能下降、醫(yī)療費用支出、生活質(zhì)量、甚至病死率造成不同程度的不利影響[28?29]。對這類患者進行早期篩查和診斷具有重要臨床意義。1.高危因素：(1)慢性結構性肺病，如支擴、CF、彌漫性泛細支氣管炎、重度慢阻肺等患者； (2)長期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療或者有獲得性免疫缺陷綜合征的患者；(3)反復接受全身廣譜抗菌藥物治療導致菌群失調(diào)的患者。此類下呼吸道感染患者，需要定期進行痰微生物培養(yǎng)，充分評估PA慢性感染的可能性[30]。2.診斷標準：根據(jù)下列幾點綜合評估：(1)存在PA慢性感染的高危因素；(2)有下呼吸道感染的臨床癥狀和體征，影像學出現(xiàn)持續(xù)性、新的或加重的肺部滲出、浸潤、實變等；(3)合格下呼吸道標本病原學檢測陽性：1年內(nèi)分離出PA(至少間隔3個月)≥2次[22，31]。 (三)病原學診斷和藥敏檢測1.標本獲取：應嚴格掌握呼吸道標本的正確留取方法，不合格痰標本的培養(yǎng)結果不能作為診斷依據(jù)。建議采用氣管吸引、保護性毛刷和BALF標本，并及時送檢。對于合并胸腔積液的下呼吸道感染患者，推薦采集胸腔積液進行病原學檢測。PA下呼吸道感染患者血培養(yǎng)陽性率較低，但對于肺部病灶廣泛、病情危重、免疫缺陷、經(jīng)驗性治療失敗的患者，推薦在抗菌藥物使用或更換前規(guī)范采集血液標本進行病原培養(yǎng)和其他相關檢測。2.病原學檢測：臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量，接種前應進行革蘭染色鏡檢，并判斷是否合格，不合格痰標本應退回，并告知臨床醫(yī)生再次送檢合格標本。在合格呼吸道標本鏡檢時發(fā)現(xiàn)白細胞吞噬或伴行現(xiàn)象，所見細菌形態(tài)與培養(yǎng)結果相一致，提示感染可能性大。臨床考慮為PA定植的患者，不推薦進行抗菌治療，但應動態(tài)監(jiān)測，并作為下一次出現(xiàn)感染時臨床起始治療的參考。呼吸道標本應盡量采用定量或半定量培養(yǎng)。PA定量培養(yǎng)陽性是指在支氣管抽吸物(≥105CFU/ml)、BALF(≥104CFU/ml)、保護性毛刷標本(≥103CFU/ml)中的菌落計數(shù)達到診斷閾值，有較大的參考意義。下呼吸道感染患者，如胸腔積液或血培養(yǎng)PA陽性，結合臨床排除污染后可作為PA下呼吸道感染的診斷依據(jù)。臨床高度懷疑PA感染而常規(guī)檢測陰性，特別是已給予經(jīng)驗性抗菌治療但療效不佳的患者可采用分子診斷技術進行病原診斷[32]，如PCR技術、基因芯片、mNGS等。3.藥敏檢測：對下呼吸道標本培養(yǎng)到的PA推薦進行規(guī)范的常規(guī)藥物敏感性實驗，對反復培養(yǎng)陽性的住院患者至少每3天進行1次藥敏檢測。當基于常規(guī)藥敏選擇抗菌藥物存在困難時，推薦開展聯(lián)合藥敏實驗，選擇體外有相加或協(xié)同作用的抗菌藥物進行聯(lián)合治療能改善MDR?PA下呼吸道感染的臨床有效率[33]。除常規(guī)體外藥敏實驗外，可進行PA菌株耐藥機制的快速檢測[33]。建議有條件的醫(yī)院進行碳青霉烯酶表型確證試驗，主要識別絲氨酸酶或金屬酶。根據(jù)典型的藥敏表型進行PA耐藥機制的預測同樣有參考價值[34?35]。鑒于耐藥基因檢測的局限性，不建議臨床常規(guī)進行，在重癥感染、重癥免疫抑制宿主感染、患者有特殊接觸史可能合并特殊病原體感染以及聚集性發(fā)病溯源時，為迅速明確感染病原體及耐藥情況，可行病原學基因檢測，同時動態(tài)監(jiān)測常規(guī)細菌培養(yǎng)及藥敏結果。 (四)感染和定植的鑒別在下呼吸道標本分離出PA時，區(qū)分定植和感染非常重要，切忌僅僅依據(jù)培養(yǎng)結果進行治療。在臨床實際工作中，定植與感染的區(qū)別往往非常困難，需要結合臨床進行綜合評定，根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查、影像學改變等各方面信息綜合判斷是否為感染，必要時應與臨床微生物、影像學、臨床藥學及其他臨床?？频榷鄬W科醫(yī)生進行討論和決策。以下幾點需要關注[1，36]：①陽性結果是否來自合格的呼吸道標本；②是否具有PA感染的高危因素；③是否存在明確的下呼吸道感染診斷；④PA出現(xiàn)的時間是否與下呼吸道感染發(fā)生或病情加重的時間相符合；⑤病情加重是否能夠排除其他原因；⑥是否下呼吸道標本多次分離到PA，且未被經(jīng)驗性治療所覆蓋；⑦使用敏感藥物抗PA治療是否有效。當定植和感染臨床判斷困難時，需要根據(jù)患者疾病嚴重程度和耐藥危險因素分層決策是否選擇抗菌藥物覆蓋PA。對免疫功能低下(特別是粒細胞缺乏)或合并臟器功能衰竭的下呼吸道感染危重癥患者，進行相對積極的治療是合理的。同時，感染和定植的判斷是個動態(tài)過程，無論是否開始針對PA的抗菌治療，都需要動態(tài)監(jiān)測高危因素、臨床特征、微生物學證據(jù)的變化及患者對治療的反應，及時調(diào)整診斷和治療策略[36]。四、治療臨床治療PA引起的下呼吸道感染面臨越來越大的挑戰(zhàn)，一方面由于細菌耐藥性增加，導致治療失敗的幾率增加，而針對XDR/PDR?PA的新型抗菌藥物品種很少；另一方面，PA易在結構性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，導致病原體難以清除，反復引起下呼吸道感染。(一)PA下呼吸道感染的治療原則1.治療目標：包括清除病原體、消除炎癥、緩解癥狀和保護肺功能等。治療終點應基于患者的基礎疾病、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查以及病原體檢查等指標進行綜合判斷[37?40]。對于PA引起的CAP和HAP等急性感染，治療目標包括癥狀和體征緩解或消失，實驗室檢查基本恢復正常，感染部位的病原菌清除，后期影像學隨訪病灶明顯消散。對于PA引起的慢性下呼吸道感染，治療目標除了改善癥狀、盡可能清除PA以外，還包括減少后續(xù)的急性加重風險，維持或改善肺功能和生活質(zhì)量。2.總體原則：(1)基于臨床特征和藥敏檢測結果，選擇抗PA活性強的抗菌藥物，進行單藥或聯(lián)合治療[20，41?42]。對于MDR?PA下呼吸道感染如存在敏感藥物且其肺內(nèi)藥物分布充分，可予以單藥治療，否則應選擇抗PA活性較強的藥物聯(lián)合治療。對于DTR?PA感染或結構性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌藥物可作為靜脈或口服治療的補充。(2)根據(jù)藥代動力學(pharmacokinetics，PK)/藥效學 (pharmacodynamics，PD)理論選擇充分的給藥劑量、頻次和恰當?shù)挠盟幏绞?。治療PA感染的抗菌藥物劑量通常高于治療其他革蘭陰性菌感染的劑量。在達到治療目標的同時，盡可能減少抗菌藥物的不良反應和附加損害，避免形成定植菌，減少產(chǎn)生治療相關的耐藥菌。(3)在抗PA治療過程中，應動態(tài)評估療效和PA耐藥狀況，并根據(jù)療效和耐藥性的變化合理調(diào)整抗菌藥物。(4)重視氣道廓清、改善氧合、營養(yǎng)支持和保護臟器功能等抗感染以外的綜合治療。(5)糾正引起PA感染的危險因素，避免再次發(fā)生PA感染。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PAβ?內(nèi)酰胺類：臨床常用的藥物包括青霉素類、頭孢菌素類及其與酶抑制劑復合制劑以及碳青霉烯類，屬于時間依賴性抗菌藥物，T>MIC%與臨床療效密切相關，此類藥物需日劑量分3~4次給藥，可以延長藥物暴露時間，加強殺菌作用，提高臨床療效。(1)抗PA青霉素類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦，具有較強的抗PA活性，是治療PA感染的基礎用藥之一，常用劑量為4.5g，1次/6~8h，靜脈滴注。主要不良反應為過敏反應、腸道菌群失調(diào)。(2)抗PA頭孢菌素類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑：包括頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，以及近年來新上市的頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦[43]、頭孢地爾[44]。常用劑量為(均為靜脈滴注)：頭孢他啶，2g，1次/8h；頭孢哌酮，2g，1次/8h；頭孢哌酮/舒巴坦，3g(2∶1劑型)，1次/6~8h；頭孢吡肟，2g，1次/8~12h；頭孢他啶/阿維巴坦，2.5g，1次/8h；頭孢洛扎/他唑巴坦，3g，1次/8h；頭孢地爾，2g，1次/8h。此類藥物主要不良反應為過敏反應、腸道菌群失調(diào)、肝酶升高等。(3)抗PA碳青霉烯類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑：包括美羅培南、亞胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年來新上市的亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦[45]，后兩者已被批準用于HAP/VAP、復雜尿路感染和復雜性腹腔內(nèi)感染[41，46]。常用劑量為(均為靜脈滴注)：亞胺培南，0.5g，1次/6h；或1g，1次/6~8h；美羅培南，1g，1次/6~8h，對DTR?PA感染可用至2g，1次/8h，輸注時間>3h[20]；比阿培南，0.3~0.6g，1次/6~8h；亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦，1.25g，1次/6h；美羅培南/法硼巴坦，4g，1次/8h。此類藥物主要不良反應為腸道菌群失調(diào)。(4)單環(huán)β?內(nèi)酰胺類：氨曲南一般不單獨用于PA下呼吸道感染，應與其他抗PA有效藥物的聯(lián)合應用。多用于對青霉素類及頭孢菌素類過敏者以及產(chǎn)金屬酶PA感染者。常用劑量為2g，1次/6~8h，靜脈滴注。常見不良反應為靜脈炎、皮疹、胃腸道反應。2.抗PA氟喹諾酮類：主要有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，屬于濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性亦具有濃度依賴性。左氧氟沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，對于細菌負荷升高或者MIC較高的菌株，可增大日劑量并一日兩次給藥，常用方案為0.5~0.75g，1次/d，靜脈滴注；重癥感染可用至0.5g，1次/12h，靜脈滴注[47]。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應，故采用日劑量分2~3次給藥，常用方案為0.4g，1次/8~12h，靜脈滴注。西他沙星推薦100mg，1次/d，中重度復雜感染可增加至100mg，1次/12h，靜脈滴注[48]。此類藥物常見不良反應為胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、肝酶增高等。3.氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。屬于濃度依賴性抗菌藥物，Cmax/MIC與細菌清除率和臨床有效率密切相關，同時腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象，因此，日劑量單次給藥可在保證療效的同時，減少耳、腎毒性，并且有助于遏制細菌耐藥性，通常推薦的靜脈應用劑量阿米卡星為15mg/kg，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為5.1mg/kg(病情危重時7mg/kg)，1次/d。此類藥物靜脈應用時肺泡上皮襯液藥物濃度較低，因此一般不作為肺炎的單藥治療。治療MDR?PA肺部感染時，在全身用藥的基礎上聯(lián)合霧化吸入氨基糖苷類藥物有助于提高療效。此類藥物常見不良反應為腎毒性與耳毒性。4.多黏菌素類：包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素E，主要應用于XDR?PA、PDR?PA感染。由于肺內(nèi)藥物濃度較低以及異質(zhì)性耐藥等問題，即便多黏菌素類對PA敏感(MIC≤2mg/L)其臨床療效也有限，使用時應聯(lián)合一個或多個其他有抗PA活性的抗菌藥物[49]。多黏菌素類雖然表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學角度，8~12h給藥1次最為理想。使用時需要給予負荷劑量，并根據(jù)腎功能給予最大劑量治療。推薦劑量[50]：硫酸多黏菌素B，負荷劑量2.0~2.5mg/kg(相當于2.0萬~2.5萬U/kg)，維持劑量1.25~1.50mg/kg(相當于1.25萬~1.50萬U/kg)，1次/12h；多黏菌素E甲磺酸鈉，負荷劑量300mgCBA(約900萬U)，12~24h后給予第1次維持劑量150~180mg(約450萬~545萬U)，1次/12h；硫酸多黏菌素E，100萬~150萬U/d，分2~3次給藥。此類藥物常見不良反應為腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)反應。對于下呼吸道感染，全身給藥可能療效欠佳，應聯(lián)合霧化吸入給藥。5.磷霉素：對包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性，治療下呼吸道感染一般與其他抗菌藥物聯(lián)合應用。屬于時間依賴性抗菌藥物，日劑量分次給藥可發(fā)揮更佳療效，常用劑量為300mg·kg?1·d?1，分2~3次靜脈滴注。常見不良反應為輕度胃腸道反應，偶有偽膜性腸炎。(三)抗菌藥物的選擇和合理使用1.經(jīng)驗性治療時抗菌藥物選擇：對于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能(具有PA感染的高危因素)，留取病原學檢測標本后可以考慮實施覆蓋PA的經(jīng)驗性抗菌治療。值得注意的是，對于CAP患者應選擇對肺炎鏈球菌抗菌活性較好的藥物，而頭孢他啶、氨曲南就不適合單藥用于CAP的經(jīng)驗性抗菌治療。對于非重癥的疑似PA肺炎患者，經(jīng)驗性治療可選擇一種具有抗假單胞菌活性、可單藥用于肺部感染的抗菌藥物；若患者存在膿毒癥等重癥情況或有耐藥菌感染的危險因素，則選擇PA可能敏感的2種不同類別的抗菌藥物聯(lián)合治療。輕癥患者可口服給藥，重癥患者應靜脈給藥。藥物選擇應參考當?shù)丶毦退幍牧餍胁W資料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分離菌的藥敏結果以及抗菌藥物使用情況等，通常使用酶抑制劑復合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸)、頭孢菌素類(頭孢他啶、頭孢吡肟)和碳青霉烯類(美羅培南、亞胺培南)，并給予充分的劑量。青霉素過敏者可用氨曲南替代。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β?內(nèi)酰胺類過敏或不能使用時選用或作為聯(lián)合治療用藥。2.目標治療時抗菌藥物選擇：診斷明確的PA下呼吸道感染應根據(jù)藥敏檢測結果選擇藥物。一項納入了183例PA導致VAP患者的多中心研究顯示，使用聯(lián)合治療或者根據(jù)藥敏結果給予單藥治療在病死率、住院時間、感染復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義[51]。因此，對于無顯著基礎疾病的患者建議選擇一種有抗PA活性且肺組織濃度高的藥物治療，無需聯(lián)合治療。對缺乏敏感抗菌藥物或敏感藥物肺組織濃度低的耐藥PA感染則需要聯(lián)合治療，應根據(jù)可能的耐藥機制選擇藥物；如有條件則可根據(jù)聯(lián)合藥敏試驗結果選擇藥物(表1)。3.合理應用聯(lián)合抗菌治療：聯(lián)合抗菌治療主要用于危重癥或具有MDR?PA危險因素的下呼吸道感染患者的經(jīng)驗性治療，以及缺乏敏感治療藥物的耐藥PA(如DTR?PA)感染的目標治療。體外抗菌研究結果顯示，某些聯(lián)合治療方案有不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類(亞胺培南)聯(lián)合阿米卡星或異帕米星，對MDR?PA有4.0%的協(xié)同作用，46.0%的部分協(xié)同作用。β?內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類或氟喹諾酮類聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對β?內(nèi)酰胺類的增效作用略強于氟喹諾酮類。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA感染具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療間差治療方案，即提前1h應用磷霉素，提高合并應用的其他藥物對PA細胞壁的滲透性，增強療效。磷霉素與氨基糖苷類聯(lián)合應用可減輕后者的耳毒性和腎毒性。14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA生物被膜相關感染具有協(xié)同作用。常用的聯(lián)合治療方案包括抗PAβ?內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或抗PA氟喹諾酮類，或抗PA氟喹諾酮類+氨基糖苷類。對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR?PA肺部感染，推薦以多黏菌素類為基礎的聯(lián)合治療方案。感染類型經(jīng)經(jīng)驗性治療目標治目標治療備注重癥非非重癥首選首選次次選HAP/VAPβ?內(nèi)酰胺類β?內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮類/氨基糖苷類β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南等)以上藥物單藥或聯(lián)合下列藥物中的一種：氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)；氨基星等)有CRPA或DTR?PA感染風險時可聯(lián)合下列藥物：多黏菌素類(多黏菌素β?內(nèi)酰胺類；氟喹諾酮β?內(nèi)酰胺類；氟喹諾酮類 星、西他沙星)青霉素類(哌拉西林等)；第三、四代頭孢菌素 (頭孢他啶、頭孢吡肟等)；β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；氧頭孢烯類(拉氧頭孢、氟氧頭孢等)；氟喹諾酮類 (環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)合治療β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；頭孢菌素類 (頭孢他啶、頭孢吡肟等)；碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南等)中的一種：氟喹諾酮類 等)；氨基糖苷類(阿米根據(jù)藥敏試驗結果制定治根據(jù)藥敏試驗結果制定治療方案，優(yōu)先選擇肺組織濃度充分的藥物扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦±氟喹諾酮類/氨基糖苷類β?內(nèi)酰胺類±氟喹諾酮類/氨基糖苷類以多黏菌素類為基礎的聯(lián)合治療沙星/左氧氟沙星基礎的聯(lián)合治療多黏菌素類為基礎的聯(lián)合治療：+β?內(nèi)酰胺類/環(huán)丙沙星/磷霉素/碳青霉烯類或β?內(nèi)苷類/磷霉素苷類+環(huán)丙沙星/孢地爾1.具有PA危險因素的CAP患者經(jīng)驗性治療時需使用具有抗PA作用的抗菌藥物2.經(jīng)驗性抗菌治療方案應能夠同時覆蓋肺炎鏈球菌菌感染，需結合藥敏試驗結果、患者具體情況選擇藥物2.通常不采用2種β?內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合治療3.氨基糖苷類藥物僅用于聯(lián)合治療4.吸入性抗菌藥物應用于MDR?PA的目標治療，主要為氨基糖苷類和多黏菌素類，通常應在全身治療的基礎上聯(lián)合使用注：PA：銅綠假單胞菌；CAP：社區(qū)獲得性肺炎；HAP：醫(yī)院獲得性肺炎；VAP：呼吸機相關性肺炎；CRPA：碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌；DTR?PA：“難治”耐藥性銅綠假單胞菌；MDR?PA：多重耐藥銅綠假單胞菌4.耐藥PA感染的治療策略：對于CRPA或DTR?PA所致的肺部感染，若藥敏試驗顯示其對頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦等新型酶抑制劑復合制劑敏感，可作為一線選擇；二線治療可選擇頭孢地爾[20，52]。在上述藥物不可及或者不能耐受的情況下，可考慮使用以多黏菌素類藥物為基礎的聯(lián)合治療。治療耐藥菌感染的其他可嘗試的方法包括霧化吸入抗菌藥物、采取聯(lián)合抗菌方案或者β?內(nèi)酰胺類藥物延長靜脈輸注時間2~3h等治療策略。5.局部抗菌藥物的合理使用：不建議常規(guī)使用吸入性抗菌藥物治療PA肺炎，但對于MDR?PA所致感染，吸入性治療可能是靜脈治療的有效輔助方法，主要用于有結構性肺病變的PA慢性感染、VAP和肺移植術后[4，53]。通常建議局部抗菌藥物應在全身用藥的基礎上使用，吸入用抗菌藥物主要有氨基糖苷類(妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素)和多黏菌素類(多黏菌素E、多黏菌素B)，用法用量參見《成人抗感染藥物下呼吸道局部應用專家共識》[53]。6.抗菌治療的療程：根據(jù)感染類型、初始治療反應以及治療目標，PA下呼吸道感染的抗菌治療療程建議如下。(1)PA急性下呼吸道感染：多為HAP/VAP，也有少數(shù)PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者無顯著基礎疾病、在治療初期(2~3d內(nèi))發(fā)熱等臨床狀況顯著改善、感染的PA為敏感菌株，療程為7~8d。若患者有嚴重基礎疾病(如中性粒細胞減少)、合并血流感染、重癥HAP、初始治療效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌藥物，需要延長療程至10~14d，甚至更長時間[14]。PA所致慢阻肺急性加重的抗菌療程可參考PA肺炎。PA所致支擴合并感染的抗菌療程尚無定論，建議為14d左右[31]。若致病分離株對氟喹諾酮類敏感且患者無胃腸道吸收問題，待病情緩解后可根據(jù)藥敏檢測結果選擇環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成療程。值得注意的是，即使臨床治療有效氣道中仍可能存在PA定植。相較于病原菌根除，癥狀改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌藥物更為重要的指標。(2)PA慢性下呼吸道感染：結構性肺病(主要是支擴)合并PA持續(xù)感染，生物被膜在其中起著重要作用。長療程口服大環(huán)內(nèi)酯抗菌藥物(14元環(huán)的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和15元環(huán)的阿奇霉素)或吸入具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物以獲得較高的局部藥物濃度是對抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法[54?57]。對于長療程抗菌治療，臨床上應根據(jù)具體病情結合治療目標以及利弊選用[49]。①對于首次發(fā)現(xiàn)PA感染的支擴、CF等結構性肺病患者建議實施積極的病原菌清除治療[31，49]，可采用長療程的全身和(或)吸入抗菌治療。根據(jù)癥狀是否超過基線水平，起始2周分別推薦環(huán)丙沙星(500mg，2次/d)口服，或氨基糖苷類聯(lián)合抗PAβ?內(nèi)酰胺類靜脈給藥，繼以4~12周的妥布霉素或多黏菌素類吸入治療。②對于中重度支擴每年急性加重≥3次的患者或者急性加重對患者健康影響較大時，為了減少急性加重，可在排除下呼吸道非結核分枝桿菌(NTM)感染后考慮長程口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物(≥3個月，不超過1年)，或者吸入妥布霉素或多黏菌素類治療(表2)。 (四)綜合治療1.物理治療：(1)結構性肺病合并PA慢性感染：氣道廓清技術(airwayclearancetechniques，ACT)有助于減輕咳痰等癥狀，改善部分肺功能指標和生活質(zhì)量[58]，其中以主動循環(huán)呼吸技術(activecyclingbreathingtechnique，ACBT)在國外應用最為普遍[40，59]。結合我國的實際情況，建議優(yōu)先選擇ACBT、用力呼氣技術、呼氣正壓技術、胸部叩擊振動等效果明確、操作簡便、易于學習掌握、不需專用裝置、方便居家進行的氣道廓清技術；對于無體位引流禁忌者，可結合重力輔助體位引流以增強氣道廓清效果。在設計體位引流方案時，應根據(jù)胸部CT檢查確定感染病變的位置和范圍，以獲得最佳引流效果。對于上述理療效果不佳或不能接受的患者，可以根據(jù)實際條件選擇自然引流、高頻胸壁振蕩通氣、肺內(nèi)叩擊通氣等其他胸部理療技術。每次治療的時間應控制在10~30min，治療頻次和療程應根據(jù)患者具體情況進行個體化安排，并定期進行療效評估。(2)PA肺炎：臥床的HAP/VAP患者應定時翻身拍背，積極體位引流，防止誤吸并積極進行呼吸功能鍛煉。對于氣道廓清能力較差、不能充分排痰，或常規(guī)體位引流或手法輔助排痰效果不佳的患者，可選用排痰機進行高頻胸壁振蕩技術排痰，或直接經(jīng)鼻(口)或經(jīng)人工氣道予以刺激咳嗽及吸痰，必要時利用支氣管鏡進行氣道管理[4]。結構性肺病清除治療急性加重治療減少未來急性加重風險的治療備注支擴合并PA感染慢阻肺急性加重合并PA感染感染首次分離出PA且病情進展的支擴患者建議行PA清除治療；根據(jù)癥狀是否超過基線水平，起始2周分別推薦環(huán)丙沙星 mg次/d)口服，或氨基糖苷類聯(lián)合β?內(nèi)酰胺類靜脈給藥，繼以4~12周的妥布霉素或多黏菌素類吸入治療無首次或新發(fā)現(xiàn)的PA感染，可選用吸入妥布霉素×28d；或吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合口服環(huán)根據(jù)藥敏試驗結果和藥物組織濃度，選用具有抗PA活性的抗菌藥物單藥或聯(lián)合治療門診患者：口服氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟、西他沙星)住院患者：抗PAβ?內(nèi)?；擒疹惖?；根據(jù)耐藥程度和病情嚴重度選擇單藥或聯(lián)合治療根據(jù)患者病情嚴重度給予口服或靜脈抗菌藥物；耐藥菌感染患者建議聯(lián)合治療每年急性加重≥3次的支擴患者：推薦長期(≥3個月)口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類治療或吸入治療：妥布霉素(300mg/次，2次/d)×菌素E甲磺酸鈉(1MU/次，黏菌素B經(jīng)過充分支氣管擴張劑和(或)吸入糖皮質(zhì)激素抗炎治療仍反復急性NTM定植或感染后可予以長程大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療：阿奇霉素 g或紅霉素(250mg，2次/d)，持續(xù) 若根除治療失敗，形成PA慢性感染：推薦吸入妥布霉素300mg，2次/d×28d，間隔28d，持續(xù)6個月以上；或吸入氨曲南(賴氨酸鹽吸入劑)、多黏菌素E甲磺酸鈉，或硫酸多黏菌素B大環(huán)內(nèi)酯類小劑量長程治療國內(nèi)由于抗菌藥物吸入劑型未正式上市，長期抗菌藥物吸入療法仍需探索2.抗炎治療和免疫治療：在決定結構性肺病合并PA慢性感染患者是否給予吸入或全身糖皮質(zhì)激素治療時，應審慎評估基礎疾病接受糖皮質(zhì)激素治療的必要性和治療后PA感染加重的風險。不建議支擴患者常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素，除非患者有使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的其他指征[31，40，59]。其他抗炎策略在治療支擴合并PA慢性感染方面的應用價值尚缺乏充分的臨床證據(jù)，不宜常規(guī)臨床使用。慢阻肺全球創(chuàng)議(GOLD)推薦用于慢阻肺的抗炎治療藥物包括吸入糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯藥物(阿奇霉素或紅霉素)、黏液溶解劑和抗氧化劑等[60]，在反復發(fā)生PA肺炎或合并PA慢性感染的患者中，吸入糖皮質(zhì)激素會增加急性加重或肺炎的風險，應優(yōu)先考慮選擇大環(huán)內(nèi)酯藥物、PDE抑制劑等其他抗炎治療藥物[60]。對于PA導致的肺炎，目前還缺乏專門針對糖皮質(zhì)激素治療的高質(zhì)量臨床研究。但是，在未專門限定肺炎致病菌的情況下，幾個隨機對照臨床試驗和薈萃分析結果提示合并膿毒癥休克或高炎癥反應的重癥肺炎患者可能從全身糖皮質(zhì)激素治療中獲益[61?64]，但對于糖皮質(zhì)激素的使用時機、種類、劑量及療程，目前尚未達成共識，參照多