2023腎結石形成機制

2023腎結石形成機制（全文）

腎結石是游離或附著在腎乳頭上的腎盞和腎盂中的礦物質沉積物。它們包

含晶體和有機成分，當尿液中的礦物質過飽和時形成。草酸鈣是大多數(shù)結

石的主要成分，其中許多結石是在稱為蘭德爾斑塊的磷酸鈣基礎上形成的,

蘭德爾斑塊存在于腎乳頭表面。結石形成非常普遍，其發(fā)生率高達14.8%

并且還在增加，并且在最初結石發(fā)作的前5年內復發(fā)率高達50%o肥胖、

糖尿病、高血壓和代謝綜合征被認為是結石形成的風險因素，而結石又會

導致高血壓、慢性腎病和終末期腎病。癥狀性腎結石的治療已經(jīng)從開放手

術取石發(fā)展到微創(chuàng)腔內泌尿外科治療，從而降低了患者的發(fā)病率，提高了

結石清除率，改善了生活質量。預防復發(fā)需要行為和營養(yǎng)干預，以及針對

結石類型的藥物治療。非常需要預防復發(fā)，這需要更好地理解結石形成中

涉及的機制，以促進更有效藥物的開發(fā)。

腎結石（結石）是腎盞和腎盂中的礦物結石（圖一）游離或附著在腎乳頭上。相

反，彌漫性腎實質鈣化被稱為腎鈣質沉著癥1?當尿液相對于礦物質變得

過度過飽和，導致晶體形成、生長、聚集并滯留在腎臟內時，在尿路中形

成的結石（稱為腎結石或尿石癥）就形成了20從全球來看，大約80%的腎

結石是由草酸鈣（CaOx）和磷酸鈣（CaP）混合而成的。由尿酸、鳥糞石和胱

氨酸組成的結石也很常見，分別約占結石的9%、10%和1%30某些相對

不溶的藥物或其代謝物也會使尿液過飽和，導致腎集合管結晶（醫(yī)源性結

石）。例如，接受蛋白酶抑制劑如菊地那韋和atazanavir治療的HIV患者

有患腎結石的風險4。荀地那韋和atazanavir都通過肝臟代謝，相當大比

例的藥物在尿中排泄不變，導致它們結晶并形成腎結石50即使作為多種

藥物方案的一部分，atazanavir也可能在尿液中結晶并形成腎結石6.

圖1人腎臟的宏觀和微觀形態(tài)及結石的定位

a根據(jù)固定顆粒機制,結石開始于磷酸鈣(CaP)在間質(磷灰石)中的沉積,

向外生長到達腎乳頭表面,暴露于盆腔尿液并建立草酸鈣(CaOx)沉積的核,

導致附著于CaP基底的CaOx結石的形成稱為蘭德爾斑塊。b相比之下,

在自由顆粒機制中,例如,CaP、尿酸或胱氨酸晶體在腎小管中形成,隨

尿液移動，聚集并堵塞末端集合管。這些栓塞被稱為蘭德爾栓塞或病變,

暴露于盆腔尿液中。CaOx晶體在帽塞上的沉積導致CaOx腎結石的形成。

難溶的飲食污染物也會結晶并形成結石。例如，三聚富胺與貓狗的死

亡有牽連7,8并在2008年在中國引發(fā)了一場嚴重的健康危機。嬰兒配方

奶粉中摻入三聚氧胺導致超過294,000名嬰兒出現(xiàn)尿路結石和沙狀結石

9,10,其中超過50,000人住院；六名患者因此死亡。

結石形成是一種常見疾病，估計5年復發(fā)率高達50%110在過去的50年

中，結石的發(fā)病率持續(xù)增加，并且由于生活方式、飲食習慣的改變和全球

變暖預計會進一步增加12-14。肥胖15糖尿病16-18高血壓13,17,19

和代謝綜合癥20被認為是結石形成的危險因素；相反，成石者有患高血

壓的風險19,21慢性腎病和終末期腎病(ESRD)22-25。僅在美國，與結石

病相關的費用也已經(jīng)從2000年的20億美元增加到2006年的100多億

美元26.

腎結石患者的內科和外科治療取得了重大進展。可以使用沖擊波碎石術

(SWL)將結石打碎，使其進入尿液,或者使用經(jīng)皮腎鏡取石術(PCNL)或逆

行腎內手術(RIRS)將結石取出。PCNL包括通過側面切口直接內窺鏡進入

腎臟，而RIRS使用柔性光纖輸尿管鏡通過自然通道進入上尿路。藥物療

法被用來緩解結石通道，促進排出和減少結石復發(fā)。我們對結石發(fā)病機理

的理解也取得了重要進展。這本初級讀本著重于當前實踐的內科和外科管

理，以及當代對結石發(fā)病機理的理解。

流行病學

最近對七個國家的流行病學數(shù)據(jù)進行的審杳顯示，腎結石的發(fā)病率為每

100,000人中114-720人，患病率為1.7-14.8%，而且在幾乎所有國家，

發(fā)病率似乎都在上升270根據(jù)國家健康和營養(yǎng)檢查調杳(NHANES)的數(shù)據(jù),

美國自報的腎結石患病率增加了近三倍，從1976-1980年期間的3.2%增

力口至IJ2007-2010年期間的8.8%(REFS12,28).2000年至2010年間，英國

腎結石的終生患病率增加了63%(7.14-11.62%)(參考文獻。29).

形成結石的傾向因性別、種族和地理而異。盡管歷史上男性患結石的幾率

是女性的2-3倍，但最近的數(shù)據(jù)表明這種差異正在縮小。例如，來自美國

全國住院病人樣本的數(shù)據(jù)顯示，因結石而住院的男女比例有所下降，從

1997年的1.7下降到2002年的1.3030).1970年至2000年間,美國明

尼蘇達州羅切斯特市腎結石發(fā)病率的男女比例也從3.1下降到1.3(參考文

獻。31).在美國佛羅里達州與結石手術相關的資源使用分析顯示，在1998

年至2004年間女性發(fā)病率的增長高于男性(參考文獻1)。32).在加拿大，

1991年至2010年間，結石治療增加了48%,這主要是因為接受治療的女

性增多了330女性結石疾病激增的原因尚不明確，但一些人推測這可能歸

因于生活方式和飲食的變化，導致女性肥胖率增加，這是結石形成的一個

已知風險因素30.

結石患病率的種族和民族差異早已被認識。在美國，非西班牙裔白人在種

族和族裔群體中的患病率最高(10.3%),其次是西班牙裔(6.4%)和非西班

牙裔非洲裔美國人(4.3%)12。NHANES11(1988-1994年)與NHANES

111(2007-2010年)數(shù)據(jù)的比較表明，西班牙裔和非裔美國人腎結石患病率

的上升幾乎是白人的兩倍12,28.

結石病的地理差異典型地反映了環(huán)境風險因素，在炎熱干燥的氣候中結石

病患病率較高。在美國，腎結石在南部和東南部地區(qū)最為普遍，在美國西

部發(fā)病率最低28,34-37。在控制了其他因素后，環(huán)境溫度和陽光已被證

明與結石患病率獨立相關35.

許多系統(tǒng)性疾病和因素都與腎結石風險增加有關。體重、體重增加、體重

指數(shù)15,38,39和糖尿病18,40已在大型前瞻性隊列研究中顯示與腎結石

發(fā)病風險相關在某些隊列中女性比男性受影響更大?；谧罱麼HANES

數(shù)據(jù)的多變量模型顯示，肥胖和糖尿病與55%相關(95%CL1.25-1.94;

P<0.001)anda59%(95%CI:1.22-2.07;Z7<0.001)increasedrisk

ofkidneystones,respectively120代謝綜合征也與腎結石的風險有關,

NHANES的數(shù)據(jù)表明代謝特征的數(shù)量與結石的風險相關410鄭和同事42

在對混雜變量進行調整后，在亞洲篩查人群中，代謝綜合征患者的影像學

腎結石檢出率高出25%(95%CI:1.03-1.50;P<0.001).

最后，心血管疾病的風險與腎結石的病史有關，盡管因果關系尚未明確確

立。費拉羅及其同事43顯示有結石病史的女性發(fā)生心血管疾病的風險適

度增加(調整后的多變量風險比為1.30;95%可信區(qū)間:1.04162),但在

三個大型前瞻性隊列研究中男性沒有發(fā)現(xiàn)。同樣，在加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)

中注冊的個體中，結石形成者發(fā)生心肌梗死的風險高63%(95%

0:1.51-1.76)，女性比男性受影響更大44。調整了混雜因素的配對分析顯

示，在美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣，結石患者心肌梗死的風險比普通人

群高31%(95%0:1.02-1.69)45.

機制/病理生理學

來自結石病患者的數(shù)據(jù)提供了對腎臟的視覺和組織學觀察、對尿液的顯微

鏡和生化分析以及對結石的結晶性質的確定。這樣的觀察數(shù)據(jù)只能在漫長

的結石形成過程結束時產(chǎn)生一個"快照"。為了理解理論上的機理細節(jié)，已

經(jīng)開發(fā)了動物和細胞培養(yǎng)模型。事實上，從這些研究中獲得的結果提供了

對結石形成的發(fā)病機理的更好的理解，并在此描述。

腎結石的微觀結構

腎結石是固體物質，大小從一粒沙子到一顆珍珠（或更大）——結石不一定

會引起癥狀。根據(jù)它們的成分，石頭的顏色可以是黃色或棕色，外表光滑

或呈鋸齒狀。它們由晶體（圖2）和普遍存在的有機基質（圖3）,其不僅覆蓋

晶體，而且存在于晶體內部和晶體間空間46-48.鈣化結石的基質包含許

多大分子，包括骨橋蛋白（它也在骨的生物礦化中起作用）、間出抑制劑（它

是一種血漿蛋白）和尿凝血酶原片段1（uptf1）——所有這些通常存在于尿

液中49,盡管數(shù)量很少49-510該基質還含有各種形式的脂質，這些脂

質已被證明能誘導晶體成核52-560晶體和基質之間的結合似乎在晶體成

核的早期就開始了，并在發(fā)育中的寶石的形成和生長階段持續(xù)進行。雖然

一些尿分子，如UPTF1,被認為是結晶抑制劑，但其他如骨橋蛋白可以作

為結晶的抑制劑和促進劑570這些分子似乎是作為對礦化的保護性反應而

產(chǎn)生的。然而，CaOx和CaP晶體都顯示出誘導抑制和/或調節(jié)結晶的大

分子的產(chǎn)生51,58-60.

圖2草酸鈣腎結石的掃描電鏡觀察

a|低倍圖像顯示了一水草酸鈣(CaOx)結石的外部結節(jié)狀外觀。b顯示

CaOx一水合物晶體的斷裂面組織成同心疊層和徑向條紋。c|石頭表面有

一層二水合氧化鈣晶體。突出在表面上的雙錐CaOx二水合物晶體被顯示

(箭頭)，并以微小的磷酸鈣晶體為粉末。d一水氧化鈣石頭的表面。CaOx

一水合物晶體的板狀形態(tài)清晰可見。

圖3

腎結石的掃描電鏡和透射電鏡觀察

這些圖像展示了有機基質無處不在的性質,以及它與寶石晶體成分的密切

聯(lián)系。將石頭碎片去礦物質，然后進行電子顯微鏡檢查。即使移除了水晶

成分，石頭和水晶也保持了它們的結構。a|草酸鈣石中二水合草酸鈣（CaOx）

晶體有機基質的掃描電子顯微鏡圖像。有機基質被組織成層，但是CaOx

二水合物晶體的整體雙錐結構甚至在脫礦質后仍被保持。b|CaOx一水合

物晶體的斷裂面"鬼影"，顯示由板狀CaOx一水合物晶體損失產(chǎn)生的內部空

間（箭頭）。c有機基質的透射電子顯微鏡圖像，顯示至少兩層放射狀組織的

CaOx一水合物晶體幻影。d|放大倍數(shù)更高的CaOx一水合物晶體鬼影c

用抗骨橋蛋白的抗體染色（黑點），證明其在基質中大量存在。

結石類型

四種主要類型的石頭是以它們的主要成分命名的。鈣結石是最常見的，以

CaOx和CaP晶體的形式單獨或組合出現(xiàn)。大多數(shù)腎結石部分或全部由

CaOx組成，CaOx以一水合物或二水合物的形式存在。CaOx一水合物

（COM）的單個晶體薄而呈板狀,通常通過李晶形成"啞鈴"狀，如在尿液沉

積物中所見。在寶石內部，玉米晶體呈放射狀排列成扇形輪廓，具有明顯

的同心紋層，表明晶體和寶石向外生長。CaOx二水合物（COD）晶體在尿

沉淀物和腎結石中都具有特征性的四方雙錐形狀。CaOx石頭很小，外表

有光澤，通常含有玉米和鱷魚晶體。玉米結石比純鱷魚結石更常見610在

混合石頭中，鱷魚晶體主要存在于石頭表面，看起來呈鋸齒狀。相比之下，

純玉米石表面光滑。CaOx石的形成是一個多步驟的過程（見下文）。高鈣

尿癥、高草酸尿癥和低檸檬酸尿癥是主要的危險因素。

CaP主要以堿性CaP（磷灰石）、磷酸氫鈣二水合物（透鈣磷石）或磷酸三鈣

（磷鈣石）的形式存在。純帽石很少見620磷灰石是腎結石中最常見的晶體，

通常是一種粉末狀物質，填充其他類型晶體（主要是CaOx晶體）之間的空

間。在腎結石和尿沉渣中都很罕見。透鈣磷石經(jīng)常出現(xiàn)在腎結石中，并以

放射狀排列的薄刀片狀晶體的玫瑰花結形式出現(xiàn)。高鈣尿癥、低檸檬酸尿

癥和尿pH值升高是形成結石的主要危險因素63.

尿酸結石占全球所有腎結石的8-10%，在肥胖和胰島素抵抗的結石形成者

中發(fā)病率不成比例，肥胖和胰島素抵抗是代謝綜合征的兩個主要組成部分。

與鈣結石類型不同，過度酸性的尿液（pH值＜5.5）被認為是導致尿酸性腎

結石的主要異常640除了尿酸在低尿pH值和脫水時的不溶性之外，導致

過量尿尿酸排泄的疾病，即高尿酸尿癥，也與尿酸結石形成有關。這些高

水平可能是由于過量攝入富含瞟吟的食物65或內源性尿酸生成過量，如

痛風（痛風素質）等病癥中出現(xiàn)的情況。噤嶺分解代謝增加（可能發(fā)生在骨髓

增生性疾病或接受化療的患者中）和使用阻止尿酸腎臟重吸收的藥物也是

促成因素。大多數(shù)尿酸結石是致密的，看起來像鵝卵石，具有松散聚集的

無水尿酸晶體的中心核，周圍是以同心疊層組織的放射狀柱狀無水尿酸晶

體66,67。一些結石顯示出緊密的外層，包裹著由無水尿酸、二水合尿酸

和與有機物質混合的玉米晶體組成的多孔易碎內部。

鳥糞石，也稱為"感染結石"，占世界上所有結石的7-8%，通常是由產(chǎn)尿素

酶生物感染引起的氨生成增加引起的由蜘變形菌或者克雷伯氏菌。隨后

的堿性尿液導致六水合磷酸鍍鎂晶體的形成鳥糞石和相關的碳酸磷灰

680

石晶體可以快速生長成稱為鹿角形結石的大結石，因其占據(jù)腎盂和腎盞的

角狀突出物而得名。雖然歷史上擔心它們與高死亡率的聯(lián)系，但鳥糞石及

其與尿敗血癥和感染的聯(lián)系現(xiàn)在可以用外科手術和抗生素治療。在現(xiàn)代,

這些結石類型因其復發(fā)優(yōu)勢而更為人所知，特別是在免疫功能低下且結石

清除不完全的患者中。鳥糞石是斜方"棺材蓋"形鳥糞石晶體的大集合體，

覆蓋有球狀碳酸磷灰石晶體，并混合有細胞碎片，通常包括細菌67.

最后，胱氨酸結石的形成是由于氨基酸胱氨酸的腎轉運蛋白的常染色體隱

性缺陷胱氨酸重吸收的缺乏導致尿中胱氨酸排泄增加。在正常的尿液

690

pH值下，胱氨酸是不溶的，并形成胱氨酸晶體，該晶體可聚集形成復發(fā)

性腎結石和膀胱結石。胱氨酸結石致密，呈琥珀色，稍不透明，內部同質。

結石和尿沉淀的高倍放大顯示了胱氨酸晶體獨特的六角形結構62.

成石化學

已經(jīng)提出了幾種腎結石形成的模型；結石形成的兩種主要機制通常用術語

"自由顆粒"（其中晶體在小管中形成‘蘭德爾塞"）和"固定顆粒"（其中結石在

所謂的蘭德爾斑塊上生長；圖一）.盡管這些模型包含了結石形成的所有可

能的假設模型，但沒有一個模型能夠合理解釋從所有結石患者身上觀察到

的證據(jù)——許多因素都可能起作用。不管模型如何，成核和晶體生長的化

學過程對于所有寶石類型的形成和發(fā)展都是必不可少的70o結石形成是由

影響熱力學驅動力（過飽和）和動力學（速率控制）過程的因素的異常組合引

起的，所述動力學過程涉及各種成石礦物的結晶。這兩個階段的主要熱力

學驅動力是引發(fā)發(fā)生的流體的過飽和度70,710無論這發(fā)生在細胞內還是

細胞外，結晶化學定律都必須適用。

晶體成核

成核（分散在溶劑中的溶質分子開始聚集）是結晶的第一階段，可以均勻或

不均勻地發(fā)生。均勻成核需要有關礦物的高度過飽和；出楣溝這通常在

不含顆粒物質的純溶液中和化學惰性的容器中進行。相比之下，異相成核

更有可能是晶體在尿液中引發(fā)的機制710該過程可以在由蛋白質、其他有

機聚合物或另一種礦物的晶體組成的顆粒存在下發(fā)生，并且包含在襯有化

學活性細胞表面的容器中。異相成核比均相成核需要更低的過飽和度來引

發(fā)晶體。

過飽和

估計每種成石礦物的尿液過飽和程度需要測量15種尿液成分，包括任何

可能在排尿（排尿）之前或之后沉淀的晶體2,70-75,使用迭代離子物種形

成程序2,72-75這些數(shù)據(jù)可用于計算這些尿液成分之間形成的各種可溶

性復合物的濃度、尿液的離子強度以及所有相關離子的活度系數(shù)。從這些

信息中，可以計算出尿液中有關礦物質的相對過飽和度（RSS）73;如果尿

液中所有潛在的結晶物質都留在溶液中，這就是理論上的RSS0

成核發(fā)生時的RSS水平被稱為有關礦物的形成產(chǎn)物；它不是一個固定的熱

力學常數(shù)，而是包含一個過飽和值的范圍，在這個范圍內有晶體成核會

發(fā)生。它的價值取決于幾個因素。首先，孵育時間的長短影響RSS0給定

的過飽和溶液靜置的時間越長，就越有可能沉淀出晶體。初始RSS越高，

成核時間越短76。低初始水平的RSS在成核發(fā)生之前通常需要更長的孵

育時間，當考慮到尿液在腎臟中形成的短時間內發(fā)生晶體成核的可能性時,

這是很重要的77,78。可能影響RSS值的第二個因素是尿液中可能存在成

核抑制劑，成核抑制劑可能通過"毒害”新生晶體上的活性生長位點來延緩

該過程。大多數(shù)關于鈣鹽成核抑制劑效果的研究都是在相對較長的培養(yǎng)時

間（24-72小時）和較低的RSS水平下進行的79,80不能反映腎臟的情況。

然而在模擬尿液結晶的條件下（即高RSS水平和短時間培養(yǎng)（3-4分鐘）），

許多這些假定的抑制劑對鈣鹽的成核幾乎沒有影響。此外，相對于鈣鹽而

言，管狀流體的RSS通常超過其3-4分鐘的地層乘積值78,81。因此，成

核抑制劑在防止含鈣結石中發(fā)揮作用的概念是有問題的，因為它們的作用

可能被高環(huán)境過飽和水平所掩蓋。

晶體生長和團聚

一旦在腎臟內建立了晶核71暴露在尿液中會使結石結殼生長82,830形

成結石核有兩種基本途徑（自由顆粒和固定顆粒機制）,這兩種途徑都可以在

任何成石劑中起作用，盡管來自特發(fā)性成石劑的結石通常附著在斑塊上形

成84,85（圖一）.

在自由粒子機制中

71,77

晶體在腎小管的尿液中成核、生長和聚集。一旦晶體聚集形成大顆粒，它

們要么由于變得太大而不能通過管狀腔，要么由于附著在管狀上皮上而滯

留在腎臟內在高度過飽和的情況下，結晶沉積物會堵塞集合管形成蘭德爾

2型病變或栓塞，其突出到腎盂中并暴露于骨盆尿中。一旦管狀開口被堵

塞，淤滯會促進栓塞后小結石的形成。類似地，腎盞中未附著的結石也可

以通過自由顆粒機制形成。

自由粒子機制的支持來自動物模型和組織培養(yǎng)研究。實驗誘導的高草酸尿

癥或高鈣尿癥導致尿液過飽和增加，并在腎小管腔內形成CaOx或CaP晶

體1,89,90。晶體滯留在尿流受阻的部位，要么是近端小管與漢勒神匯合

處的小管變窄，要么是腎小管彎曲處的乳頭狀基底91。有趣的是，集合管

的開口呈狹縫狀，比集合管的管腔直徑窄，這阻礙了尿路，并可能在導管

堵塞中起作用77,860晶體滯留也是通過附著到腎上皮以及基底膜上實現(xiàn)

的，基底膜由于上皮脫落而暴露出來1,92.

這種機制可能涉及磷灰石、透鈣磷石和胱氨酸結石的形成，以及與原發(fā)性

高草酸尿癥和減肥手術后高草酸尿癥相關的CaOx結石93-98o上皮損傷

和脫落常見于透鈣磷石患者和高草酸鹽結石形成者96,990栓塞作為未來

晶體沉積和石生長的基底，并且可以具有相同或不同的晶體組成.

結石形成的另一種機制是固定顆粒機制，其中結石附著在乳頭表面的鈣化

斑塊上形成。稱為蘭德爾斑塊的斑塊開始于腎間質中帽狀晶體的形成和沉

積88,100。大量的特發(fā)性CaOx結石附著在蘭德爾斑塊上形成87,101,102o

構成斑塊的帽狀沉積物似乎開始于腎間質深處，在漢勒環(huán)的基底膜中

103,104或者與集合管和直腸血管（與漢勒環(huán)平行的血管）相關105,106。

海格特和皮特科克107檢杳了隨機選擇的100具尸體的腎臟，并對選擇

的標本進行了光學顯微鏡和透射電子顯微鏡（TEM）檢杳。他們在間質中發(fā)

現(xiàn)了茜素紅陽性（鈣染色）的層狀球晶，通過TEM進一步檢查，發(fā)現(xiàn)其與間

質以及集合管基底膜中的膠原纖維有關。此外，庫克和他的同事103,108

研究了62個正常腎臟，在4個中發(fā)現(xiàn)了鈣化，它們都發(fā)生在漢勒環(huán)的基

底膜中，并延伸到髓質間質中。一些集合管和血管也被涉及。

Stoller對尸體腎臟進行了高分辨率放射攝影以及其如J05。他們報告說,

57%的腎臟有上皮下蘭德爾斑塊，這些斑塊延伸到乳頭深處，并與集合管

和直血管密切相關。此外，vonKossa陽性（CaP染色）球冠沉積物分散在

間質以及集合管和血管周圍。埃文以及其他人96檢杳形成結石的各種原

因患者的腎乳頭。他們得出結論，所有特發(fā)性鈣結石都附著于上皮下蘭德

爾斑塊109，證實了庫克的早期觀察以及其儂A103,108關于漢勒環(huán)基底

膜在蘭德爾斑塊形成中的作用。骨橋蛋白3,110間a-抑制劑的重鏈

111,112,膠原蛋白103,104,107和鋅113在這些間質斑塊中被發(fā)現(xiàn)。

有趣的是，并非所有的蘭德爾斑塊都發(fā)展成結石—在非結石形成者的腎

臟中也發(fā)現(xiàn)了斑塊.埃文以及其您A96,114進一步假設沉積物從漢勒環(huán)的

基底膜遷移到周圍的間質中，并與1型膠原蛋白結合，融合成一個

synctium,其中礦物島"漂浮"在有機海洋”中。對斑塊的顯微鏡和分析研

究表明，間質帽沉積與細胞降解產(chǎn)物、膜結合小泡、一些未鑒定的原纖維

物質和膠原纖維密切相關100（圖4）.一些囊泡含有針狀晶體，推測是帽狀

晶體100o

因此，已經(jīng)提出晶體形成始于膜結合的小泡，通過膠原的礦化傳播，導致

礦化"前沿"移動到腎乳頭的上皮下并形成蘭德爾斑塊100。因此，關于蘭

德爾斑塊的起源存在不同意見。它是從漢勒環(huán)的基底膜、直腸血管或集合

管開始，還是僅僅從間質開始向外生長，并在此過程中涉及腎乳頭的所有

組成部分？蘭德爾斑塊的形成原因尚不清楚。有人提出蘭德爾斑塊的形成

可能類似于血管鈣化115,116（見下文）。

IDOnm

圖4草酸鈣結石形成者的腎間質與蘭德爾斑塊

a基底膜將管狀上皮與間質分開。間質含有膠原纖維、球狀磷酸鈣

（SCaP）（類似于帶有晶體的膜結合小泡）以及致密的磷酸鈣（CaP）晶體。膠

原蛋白和密質帽之間有著密切的聯(lián)系。b|部分圖像的一部分a，但放大倍

數(shù)更高。膠原纖維與CaP的致密沉積物密切相關。自由粒子和固定粒子機

制之間的關鍵區(qū)別之一是初始病灶的位置（圖一）.蘭德爾塞（游離粒子）是管

狀沉積物——通常由帽組成一持續(xù)暴露于尿液并相應生長。相反，蘭德

爾斑塊（固定顆粒）是上皮下沉積物，在晶體物質暴露于尿液以進一步生長

之前，其表面必須破裂（圖5）.這種破壞可能與基質金屬蛋白酶的參與和/

或由于生長斑塊的巨大力量而發(fā)生88,117O生物磷灰石是斑塊的主要成分,

而栓塞可以由任何可以沉淀到過飽和尿液中的固體制成。然而，栓塞和斑

塊都涂有有機基質，該基質（如前所述）由腎上皮細胞響應于其暴露于晶體

的管狀沉積而產(chǎn)生的大分子制成。骨盆尿通常相對于CaOx是亞穩(wěn)定的，

并且將支持CaOx的異質成核和生長。動物模型和組織培養(yǎng)研究表明，上

皮細胞連續(xù)接觸晶體會導致大量大分子的產(chǎn)生。這些分子隨尿液向下移動,

當包裹晶體聚集體時，促進進一步結晶和結石生長。斑塊或栓塞上CaOx

晶體的形成和生長將最終導致附著于腎乳頭尖端的鈣化結石的形成。CaP

本身也是CaOx的良好成核劑118并且已經(jīng)顯示出通過溶解和重結晶將其

自身轉化為CaOx119-121。因此，結石形成是一連串事件的最終產(chǎn)物（圖

6）.

圖5使用掃描電子顯微鏡檢查一水草酸鈣結石形成物的腎乳頭表面

a晶體實體通過乳頭表面突出，導致上皮細胞被推開（箭頭）。突起被纖維

材料覆蓋，并被一層晶體殼包圍。b覆蓋突起的纖維材料。c乳頭表面上

皮的完整部分。

圖6蘭德爾斑塊與草酸鈣結石形成

根據(jù)實驗和可用的臨床數(shù)據(jù)，可以推測結石形成是一個多步驟的過程，可

能涉及蘭德爾栓塞和斑塊的形成。為了簡單起見，我們把這些步驟分開,

但是一些因素的結合可能有助于結石的形成和生長。a|在Randall斑塊形

成過程中，腎小管流體相對于磷酸鈣（CaP）和/或草酸鈣（CaOx）的過飽和發(fā)

生在漢勒拌末端和集合管系統(tǒng)起始端的腎小管中（步驟Do由此，提出了

兩條替代途徑。關于CaP的過飽和導致CaP在漢勒環(huán)的基底膜中的沉積

（步驟2）,啟動斑塊形成的過程104（圖一）或者，晶體形成發(fā)生在腎小管

中（步驟3）。帽狀晶體轉移到間質中（步驟4）或被細胞內化，在管狀基底膜

中溶解和再沉淀1210另一種可能性是，當暴露于CaP和/或CaOx時，

腎上皮細胞產(chǎn)生活性氧，并可能產(chǎn)生一系列與成骨相關的因子，如發(fā)育遲

緩相關轉錄因子2（RUNX2）、osterix（也稱為Sp7）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2

（BMP2）、BMP7、BMP受體2型（BMPR2）、膠原和骨橋蛋白。上皮細胞

在基底側產(chǎn)生基質小泡（步驟5），隨后鈣化（步驟6;REFS88,168）.b|一旦

帽狀晶體沉積在漢勒環(huán)和/或集合管的基底膜中，礦化繼續(xù)進行。膠原纖維

和膜泡鈣化（步驟1）。礦化前沿到達腎乳頭表面形成上皮下斑塊（步驟2）0

乳頭表面上皮被破壞（步驟3）,斑塊破裂，將帽狀晶體暴露于相對于CaOx

呈亞穩(wěn)態(tài)的盆腔尿液中（步驟4）0尿液大分子沉積在暴露的帽晶體上，促

進