維生素d的結(jié)構(gòu)與活性

維生素d的結(jié)構(gòu)與活性

科學(xué)家們在20世紀(jì)30年代初的結(jié)果表明，吃得越來越少的煎劑和椰子油都可以避免軟化骨骼。科學(xué)家還進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)并命名人體軟骨形成的維生素d。現(xiàn)我們已知維生素D是人和家畜、家禽生長、繁育、維持生命和保持健康的必不可少的營養(yǎng)必需物質(zhì)。目前維生素D的各種生理功能的研究是科學(xué)工作者的一個(gè)研究熱點(diǎn)。1維生素d為單一溶劑維生素D為脂溶性維生素,是固醇類衍生物?，F(xiàn)已知的維生素D有多種,比較重要的是維生素D2和D3,它們的結(jié)構(gòu)很相似,只是側(cè)鏈有差別。結(jié)構(gòu)式為:維生素D是無色晶體,溶于脂肪,脂溶劑及有機(jī)溶媒中,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,在中性和堿性溶液中耐熱,不易被氧化,但在酸性溶液中則逐漸分解。維生素D水溶液中由于有溶解氧而不穩(wěn)定,雙鍵還原后使其生物效應(yīng)明顯降低。因此,維生素D一般應(yīng)存于無光,無酸,無氧或氮?dú)獾牡蜏丨h(huán)境中。2維生素d原的影響維生素D都是由相應(yīng)的維生素D原經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變而來的。維生素D原是環(huán)戊烷多氫菲類化合物。維生素D原B環(huán)中5,7位為雙鍵,可吸收270～300nm波長的光量子,從而啟動(dòng)一系列復(fù)雜的光化學(xué)反應(yīng)而最終形成維生素D。如果維生素D原為麥角固醇,則光照產(chǎn)物是維生素D2,如果維生素D原是7-脫氫膽固醇,則光照產(chǎn)物是維生素D3。維生素D2又名麥角鈣化醇,主要由植物中合成,酵母,麥角,覃類等含量較多。維生素D3又名膽鈣化醇,大多數(shù)高等動(dòng)物的表皮和皮膚組織中都含7-脫氫膽固醇,只要陽光或紫外光照射下經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成維生素D3。維生素D3主要存在于海魚、動(dòng)物肝臟、蛋黃和瘦肉、脫脂牛奶、魚肝油、乳酪、堅(jiān)果和海產(chǎn)品中。兩種維生素D具有同樣的生理作用。人體的維生素主要由人體自身合成和動(dòng)物性食物中獲得。3維生素d的降解人們發(fā)現(xiàn)維生素D本身并沒有生理功能,只有轉(zhuǎn)變?yōu)樗幕钚孕问讲拍艹蔀橛猩砘钚缘挠行镔|(zhì)。維生素D的活性形式有:25-羥維生素D3、1,25-二羥維生素D3、24,25-二羥維生素D3等,其中以1,25-二羥維生素D3為主要形式。膳食中的維生素D3在膽汁的作用下,在小腸乳化被吸收入血。從膳食和皮膚兩條途徑獲得的維生素D3與血漿α-球蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后,首先在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中,經(jīng)25-羥化酶作用,變成25-羥維生素D3,然后再在腎臟中混合功能氧化酶-1α羥化酶作用,變成1,25-二羥維生素D3,其活性比25-羥維生素D3高500～1000倍。然后在DBP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的載運(yùn)下,經(jīng)血液到達(dá)小腸、骨等靶器官中與靶器官的核受體(VDRn)或膜受體(VDRm)結(jié)合,發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。4維生素d的主要生理功能4.1活性維生素d維生素D的主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝,促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化,維持血鈣和血磷的平衡。具有活性的維生素D作用于小腸黏膜細(xì)胞的細(xì)胞核,促進(jìn)運(yùn)鈣蛋白的生物合成。運(yùn)鈣蛋白和鈣結(jié)合成可溶性復(fù)合物,從而加速了鈣的吸收。維生素D促進(jìn)磷的吸收,可能是通過促進(jìn)鈣的吸收間接產(chǎn)生作用的。因此,活性維生素D對鈣、磷代謝的總效果為升高血鈣和血磷,使血漿鈣和血漿磷的水平達(dá)到飽和程度。有利于鈣和磷以骨鹽的形式沉積在骨組織上促進(jìn)骨組織鈣化。4.2營養(yǎng)方面:以5-二羥維生素d為主維生素D3可以通過增加小腸的鈣磷吸收而促進(jìn)骨的鈣化。即使小腸吸收不增加,仍可促進(jìn)骨鹽沉積,可能是維生素D3使Ca2+通過成骨細(xì)胞膜進(jìn)入骨組織的結(jié)果。VD3的缺乏是引起佝僂病的原因,長期缺乏陽光照射的幼兒,由于骨質(zhì)鈣化不足易使骨骼生長不良。單純增加食物中鈣質(zhì),如果維生素D3不足,仍然不能滿足骨骼鈣化的要求。但1,25-二羥維生素D3對骨組織的作用具有兩重性。生物劑量的1,25-二羥維生素D3能提高成骨細(xì)胞活性,增加成骨細(xì)胞數(shù)目,超過生理劑量則提高破骨細(xì)胞的活性。4.3抗增殖和誘導(dǎo)分化1,25-二羥維生素D3對白血病細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞以及皮膚細(xì)胞的生長分化均有調(diào)節(jié)作用。如骨髓細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞經(jīng)1,25-二羥維生素D3處理后,白細(xì)胞的增殖作用被抑制并使之誘導(dǎo)分化。1,25-二羥維生素D3還可使正常人髓樣細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞,這可能是其調(diào)節(jié)免疫功能的一個(gè)環(huán)節(jié)。1,25-二羥維生素D3對其他腫瘤細(xì)胞也有明顯的抗增殖和誘導(dǎo)分化作用。如1,25-二羥維生素D3可使種植于小鼠內(nèi)的肉瘤細(xì)胞體積縮小,使小鼠體內(nèi)結(jié)腸癌和黑色素瘤種植物的生長受到明顯抑制。對原發(fā)性乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、骨髓腫瘤細(xì)胞等均有抑制作用。此外,1,25-二羥維生素D3還能加速巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子,而后者具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。1,25-二羥維生素D3可明顯抑制表皮角化細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其分化,故推測1,25-二羥維生素D3對某些皮膚過度擴(kuò)生性疾病可能有治療作用。4.4提升免疫功能維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用,是一種良好的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑。當(dāng)機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)時(shí),1,25-二羥維生素D3主要是增強(qiáng)單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞的功能,從而增強(qiáng)免疫功能,當(dāng)機(jī)體免疫功能異常增加時(shí),它抑制激活的T和B淋巴細(xì)胞增殖,從而維持免疫平衡。1,25-二羥維生素D3對免疫功能調(diào)節(jié)的機(jī)制主要有:①通過1,25-二羥維生素D3受體介導(dǎo);②通過抑制原單核細(xì)胞增殖而間接刺激單核細(xì)胞增殖,促進(jìn)單核細(xì)胞向有吞噬作用的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在防治自身免疫性腦機(jī)髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、Ⅰ型糖尿病和炎性腸病等有一定療效。5維生素d的應(yīng)用和生產(chǎn)5.1預(yù)防維生素d病房隨著人類對維生素D的生理活性的研究的深入,維生素D的重要性更加突出,現(xiàn)廣泛應(yīng)用于藥物制劑、食品添加劑和飼料添加劑等3個(gè)方面。做為藥物制劑,在臨床上主要用于治療佝僂病、軟骨病、骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能減退、銀屑病等病癥;做為食品飲料添加劑,它可添加于牛奶、乳制品、飲料、餅干、糖果中,用于預(yù)防維生素D缺乏癥;維生素D作為家禽和家畜的飼料添加劑,可增加肉、蛋、奶的產(chǎn)量,提高其營養(yǎng)價(jià)值。5.2從膽固醇生產(chǎn)7-去氫-dhc的工藝條件優(yōu)勢目前,全世界只有少數(shù)幾個(gè)發(fā)達(dá)國家生產(chǎn)維生素D,其中以瑞士的羅氏公司產(chǎn)量最大。我國每年對維生素D的需求在10噸以上,因此,維生素D的開發(fā)生產(chǎn)對國內(nèi)飼料工業(yè)以及醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展具有重大經(jīng)濟(jì)和社會意義。前面我們已經(jīng)知道,麥角固醇經(jīng)光照可得VD2,7-去氫膽固醇經(jīng)光照得VD3。近幾十年來,國內(nèi)外眾多科學(xué)家從有機(jī)合成光化學(xué)角度開展了全面研究。光化學(xué)合成VD2的原料麥角固醇主要來自酵母發(fā)酵,從生產(chǎn)青霉素等藥物的廢菌絲或植物油、香菇等產(chǎn)品中提取。北京化工大學(xué)從青霉素菌絲體提取麥角固醇,收率達(dá)50%,并成功開發(fā)了一種高效的低壓汞燈作為紫外光源,對麥角固醇生產(chǎn)維生素D2進(jìn)行了連續(xù)式光反應(yīng)器的工業(yè)化規(guī)模放大實(shí)驗(yàn),并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,得出最佳工藝條件為:無水乙醇作為溶劑,麥角固醇初始濃度為1.0～1.2g/L,停留時(shí)間控制在26～28min。此時(shí),麥角固醇轉(zhuǎn)化率為60%,目的產(chǎn)物選擇性得率為65%。此工藝具有副產(chǎn)物少,產(chǎn)率高,便于操作等優(yōu)點(diǎn)。迄今為止,維生素D3的合成與生產(chǎn)都是從膽固醇出發(fā),首先經(jīng)一系列化學(xué)反應(yīng),將膽固醇轉(zhuǎn)化成7-去氫膽固醇,后者再經(jīng)光照發(fā)生開環(huán)反應(yīng),生成預(yù)維生素D3,它再經(jīng)受熱,異構(gòu)化為維生素D3。光化學(xué)合成維生素D3的原料7-去氫膽固醇主要由動(dòng)物體提取的膽固醇合成,中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所開發(fā)了一條從膽固醇合成7-去氫膽固醇的新路線。該路線應(yīng)用了可回收利用的氧化反應(yīng)催化劑,氧化劑用的是空氣,該催化劑可選擇性催化氧化使?；懝檀忌?-酮基?；懝檀?再經(jīng)相應(yīng)的還原、脫除等反應(yīng)制備7-DHC。反應(yīng)過程中不會有難于除去的雜質(zhì)生成;天然膽固醇中含有的雜質(zhì)會在合成處理的過程中自然除去。另外,摒棄了傳統(tǒng)的溴化和脫除溴化氫的方法制備7-DHC,也避免了使用重金屬化合物為氧化劑或氧化反應(yīng)催化劑,完全杜絕了重原子溴對光化學(xué)反應(yīng)的不良影響。因此,該路線合成的產(chǎn)率高達(dá)55%;產(chǎn)品質(zhì)量好,純度高于95%