天癸方治療多囊卵巢綜合征高雄激素高胰島素血癥的臨床研究

天癸方治療多囊卵巢綜合征高雄激素高胰島素血癥的臨床研究

多囊卵巢綜合征（pcos）是一種常見的妊娠疾病。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀疏、閉經(jīng)、懷孕、多毛和肥胖?？砂橛懈咝奂に睾透咭葝u素血癥。后者被認為是pcos患者的特征之一。PCOS的治療目前首選克羅米芬,但因其抗雌激素的作用及部分患者對其治療無反應,限制了它的應用。國外報道降胰島素(Ins)藥物二甲雙胍(metformin)可使患者恢復規(guī)律月經(jīng),誘發(fā)排卵,國內(nèi)少見報道。本院俞瑾等近年來結(jié)合PCOS中表現(xiàn)為高雄激素高胰島素血癥的患者在臨床上表現(xiàn)出陰虛內(nèi)熱、沖任有瘀征象,采用益腎活血的天癸方治療,可使PCOS患者血睪酮(T)、Ins水平下降,恢復排卵率59.7%,患者妊娠率達41.2%(1)。為探討天癸方的作用機理,本研究擬觀察抗克羅米芬的PCOS患者在應用天癸方治療前后血性激素、Ins水平的變化及對肥胖因素的影響,并與二甲雙胍治療進行比較。數(shù)據(jù)和方法1研究主題1.1臨床表現(xiàn):1.PCOS患者組:選擇1997年2月～1998年2月于我院中西醫(yī)結(jié)合門診和月經(jīng)病中心就診的患者共40例,平均年齡27歲(18～33歲)。診斷標準(2):(1)臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng);(2)基礎體溫(BBT)連續(xù)3個月單相,或伴不孕;(3)卵泡早期血清T≥2.9nmol/L;(4)B型超聲檢查提示單側(cè)卵巢卵泡數(shù)≥10個,直徑≤8mm。所有受試者肝腎功能正常,血清硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、甲狀腺激素(T3、T4)、皮質(zhì)醇、泌乳素均在正常范圍,3個月內(nèi)未使用過任何激素類藥物。1.2天生方藥及血清測定組選出曾連續(xù)應用克羅米芬3個月治療(50～100mg,每日1次,連服5日)無排卵者,共22例,隨機分為天癸方組和二甲雙胍組。天癸方組10例,其中5例患者主訴有口干、內(nèi)熱,6例肥胖,2例患者有黑棘皮癥。天癸方主要組成:知母、龜版、麥冬、黃精、當歸、補骨脂、石菖蒲、虎杖、馬鞭草、仙靈脾、生地、桃仁等,水煎服,每日2次。二甲雙胍組12例,其中6例患者主訴有口干、內(nèi)熱,6例肥胖,2例患者有黑棘皮癥。二甲雙胍500mg,每日3次口服。患者均連續(xù)用藥12周并于用藥后復行血清測定。以恢復規(guī)律月經(jīng)(月經(jīng)周期24～37天)和基礎體溫雙相型者為有排卵。2測試項目和方法2.1血糖及血清因子于正常月經(jīng)周期或肌肉注射黃體酮撤退性出血第3～7日進行,受試者隔夜禁食12h,次日晨8:00口服葡萄糖75g,服前(0min)和服后30、60、120、180min經(jīng)前臂靜脈取血,測血糖濃度(納入本研究者均為正常范圍)及血清Ins水平,0min血清同時測定:黃體生成素(LH),卵泡刺激素(FSH)、T、雌二醇(E2)濃度。藥物治療患者于治療第13周后(月經(jīng)周期第5～7天)進行復查。2.2腰痛與臀部wh腰圍即經(jīng)過臍孔的腹部周徑,臀圍即經(jīng)過髖關(guān)節(jié)的臀部周徑,WHR即二者的比值,WHR>0.8屬向心性肥胖(3)。由專人負責測定。2.3體重指數(shù)bmi：體重/體重/體重/m23BMI<25kg/m2為正常,BMI≥25kg/m2為肥胖。2.4批內(nèi)、批間誤差由上海醫(yī)科大學婦產(chǎn)科研究所內(nèi)分泌室按操作程序測定,批內(nèi)、批間誤差<10%。Ins購自衛(wèi)生部上海生物制品研究所,FSH、LH、E2、T為天津德普生物科技有限公司(DPC)產(chǎn)品。3數(shù)據(jù)處理電路治療前后數(shù)據(jù)采用配對t檢驗。應用SPSS軟件(SPSSforWindowsFileRelease6.0)進行數(shù)據(jù)處理。數(shù)據(jù)結(jié)果用均數(shù)±標準差(xˉ±s)(xˉ±s)表示。結(jié)果1療效判定標準見表1?？诜纂p胍12周后,3例患者仍有口干、內(nèi)熱癥狀,2例患者的黑棘皮癥亦未緩解;除1例患者外所有患者均有胃納差和腹部不適感,其中2例患者因食欲差、出現(xiàn)皮疹放棄治療,另有2例患者治療第2個月因“內(nèi)熱、煩躁”改用其他治療方案,均未被列入療效統(tǒng)計。4例患者恢復規(guī)律月經(jīng)共9個周期,其中2例于治療第3個月出現(xiàn)雙相型BBT。BMI有所下降,其中3例BMI>25kg/m2患者中2例體重略下降:WHR均>0.8,治療前后無明顯變化。2雙相型bct的臨床特征見表1。所有患者口干、內(nèi)熱癥候緩解。8例患者中6例恢復規(guī)律月經(jīng)12個周期,均伴雙相型BBT共10個周期。有黑棘皮癥的2例患者癥狀消退,BMI明顯下降,其中BMI>25kg/m2的5例患者中3例體重明顯下降;WHR亦明顯下降,7例患者WHR>0.8,治療后均有不同程度下降。有2例患者因加用雌激素未被列入療效統(tǒng)計。3logt/e水平見表1。治療前16例患者中僅3例患者LH/FSH>2.5(二甲雙胍組2例、天癸方組1例),治療后2例LH/FSH比值下降。二甲雙胍組患者血T水平降低[治療前(3.221±0.284)mmol/L,治療后(2.610±0.496)mmol/L,P>0.05],不伴E2水平的變化[治療前(27.694±6.648)ng/L,治療后(26.367±6.366)ng/L]。logT/E2除1例略升外,其他3例均下降,且3例患者LH/FSH比值<2.5,其他4例未恢復月經(jīng)者logT/E2水平僅1例下降,但LH/FSH值由2.343升至3.128;另3例未恢復月經(jīng)者LH/FSH<2.5,治療后logT/E2無變化或略升。治療后logT/E2水平略下降,無顯著性意義。而天癸方組T水平下降不明顯[治療前(3.656±0.537)mmol/L,治療后(3.502±0.782)mmol/L],但E2水平顯著上升[治療前(29.547±9.473)ng/L,治療后(50.440±9.808)ng/L,P<0.05]。6例恢復雙相型BBT患者中除1例logT/E2略上升外其他5例均明顯下降;此6例患者LH/FSH值均<2.5,其中<1者2例,治療后除1例明顯下降外LH/FSH比值均在1～1.5范圍。2例未恢復月經(jīng)患者logT/E2水平略降。天癸方組治療后logT/E2水平的下降有顯著性意義。二甲雙胍組除1例患者外,每例患者OGTTIns曲線下面積均下降,但尚無顯著性差異,平均最高時相位于30min。天癸方組治療后OGTTIns曲線下面積有5例下降(均有雙相型BBT),高峰仍位于60min。治療前后二甲雙鉞的療效目前國際上采用降Ins治療PCOS處于探索階段,二甲雙胍有降Ins作用,但療效尚不肯定:我院俞瑾等在70～80年代對LH/FSH>3的PCOS患者按照溫腎化痰法的“俞氏溫補方”為主進行治療,取得82.7%的排卵率(4)。但PCOS患者出現(xiàn)高雄激素高胰島素血癥而LH/FSH比值不高的患者常表現(xiàn)為對克羅米芬拮抗,有陰虛內(nèi)熱、瘀阻沖任的征象,俞氏溫補方治療效果不佳。經(jīng)用益腎活血的天癸方后排卵率達59.7%(2)。因此本研究對表現(xiàn)高雄激素高胰島素、對克羅米芬無效的PCOS患者隨機分組進行二甲雙胍和天癸方療效的比較觀察,并初步探討其治療機理。二甲雙胍是雙胍類藥物,可提高周圍組織對葡萄糖的敏感性(5),抑制肝糖原的產(chǎn)生,一直用于治療糖尿病,主要不良反應為食欲下降、惡心、腹部不適等。1994年Velazquez等(6)首次將二甲雙胍應用于PCOS的治療,26位患者中7例患者恢復月經(jīng)。至今國外陸續(xù)有二甲雙胍治療PCOS的有關(guān)報道,療效不一。本研究采用常用劑量治療,即500mg口服,每日3次,療程12周。8例患者治療后7例血Ins水平下降,其中4例恢復月經(jīng),2例患者伴BBT雙相,患者logT/E2值降低,BMI、WHR下降不明顯。有5例患者LH/FSH比值<1,經(jīng)治療后有1例LH/FSH比值仍<1,但出現(xiàn)排卵,患者logT/E2、Ins水平均顯著降低,E2變化不大,提示血Ins下降有使卵巢局部條件改善而使卵泡成熟的可能。據(jù)此推測二甲雙胍的作用:(1)有降Ins、提高胰島素敏感性的療效。(2)Ins降低與排卵恢復的不同步現(xiàn)象,提示二甲雙胍降低Ins水平及增加Ins敏感性后在一定程度上阻斷了高胰島素與高雄激素的惡性循環(huán)作用,改善性腺軸的調(diào)節(jié)誘發(fā)排卵。雖然二甲雙胍組患者血T、logT/E2下降顯著,但E2水平并未明顯改善,說明卵泡難于正常發(fā)育、成熟,可能是本組患者恢復規(guī)律月經(jīng)但BBT單相的原因。過去臨床上對PCOS患者常注意LH/FSH比值升高現(xiàn)象,從本研究看PCOS患者有LH/FSH比值降低甚至<1伴有l(wèi)ogT/E2升高現(xiàn)象,提示此類患者雌激素水平過低,不足反饋調(diào)控FSH水平;同時也提示卵巢雄激素水平升高的原因中,LH的刺激不是必需因素,Ins水平的升高亦是重要原因之一,故雌激素水平過低,LH/FSH比值不高可能是此類患者克羅米芬無效的原因之一,也可作為臨床上對高T、低LH/FSH值而PRL正常、甲狀腺與腎上腺功能正常的PCOS患者有較高胰島素水平的診斷和治療的參考。(3)二甲雙胍未顯示有改善肥胖現(xiàn)象。(4)用藥后2例患者血Ins明顯下降并出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng),但頸部黑棘皮癥無好轉(zhuǎn),說明仍有IR狀態(tài),亦可能Ins水平的降低與黑棘皮癥狀的改善并不平行。治療期間2位患者因自覺不適、食欲差、出現(xiàn)皮疹而放棄治療,另有2位患者治療2個月因自覺“內(nèi)熱、煩躁”等改用其他治療方案,而堅持治療3個月的8例患者中僅1例沒有明顯不適,因此二甲雙胍的副作用是不容忽視的,同時亦不能排除因患者的食欲減退、進食減少產(chǎn)生能量代謝的變化,引發(fā)降Ins作用。本研究10例接受天癸方治療患者中無一例中途退出或失訪,8例列入療效統(tǒng)計。6例有自發(fā)月經(jīng)患者均伴有雙相型BBT,且均有BMI和WHR下降,其中5例患者血Ins(空腹及OGTT曲線下面積)水平下降。此6例患者雖T水平下降不明顯,但E2水平顯著上升,致logT/E2水平下降,其中LH/FSH<1的2例患者治療后LH/FSH均上升而排卵。無月經(jīng)復潮的2例患者logT/E2、Ins、BMI和WHR下降亦不顯著。因此提示天癸方的作用:(1)具有調(diào)節(jié)卵巢功能和改善IR的雙重功能;(2)與二甲雙胍相比較,天癸方改善卵巢功能的功效尤為明顯,主要為調(diào)整LH/FSH和E2水平,所有恢復自發(fā)月經(jīng)患者均有排卵(BBT雙相);(3)天癸方可使肥胖患者減輕體重尤其是降WHR作用;(4)可有效改善黑棘皮癥癥狀,同樣提示黑棘皮癥除與Ins相關(guān)外可能與卵巢功能有關(guān)