伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體感染性腦動脈病1例報告

伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體感染性腦動脈病1例報告

1978年，so紫外等人描述了非密度計數(shù)和非晶態(tài)動脈病?；颊咧心昶鸩?以反復(fù)缺血性腦卒中發(fā)作、進行性加重伴智力障礙為臨床特征,作者將此病命名為遺傳性多梗死性癡呆(hereditarymulti-infarctdementia)。同年,Stevens等報道了類似的病例,稱之為慢性家族性腦血管性腦病(chronicfamilialvascularencepha-lopathy)。此后,不斷有相關(guān)報道,直到1993年,Tourinier-Lasserve等在2個法國家系分析中將此病的基因定位在第19號染色體短臂,并將此命名為伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)。1996年確定本病有基因缺陷,基因為NOTCH基因家族中的NOTCH3基因錯義突變,90%的CADASIL患者有基因突變?，F(xiàn)將我院收治的1例患者及其家系報道如下。病例選擇及病情先證者女,38歲,因左側(cè)肢體無力、記憶力下降2年余,于1999年以“腦白質(zhì)病變”收入宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者2年前無明顯誘因突然出現(xiàn)說話不清楚,右側(cè)肢體無力;無頭痛、頭暈,無發(fā)熱。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查:語言欠流利,右側(cè)面紋變淺,伸舌右偏,右側(cè)肢體肌力Ⅳ級,四肢腱反射亢進,雙側(cè)Babinski征陽性。診斷為“腦梗死”。用血管擴張劑治療1個月后癥狀好轉(zhuǎn)。近1年來,患者精神緊張,失眠,脾氣暴躁,有輕生念頭,自覺記憶力減退。曾在協(xié)和醫(yī)院行腓腸神經(jīng)活檢,病理結(jié)果顯示輕型脫髓鞘改變。既往體健,無高血壓、糖尿病及高血脂病史。家族史:先證者父親、1個弟弟及2個姐姐均死亡,詳情見家屬情況分析。先證者的1個姐姐目前沒有任何臨床表現(xiàn),頭顱CT和MRI未見異常;先證者母親健在。查體:血壓120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa),心率70次/min,律整,未聞雜音;內(nèi)科系統(tǒng)檢查無明顯陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:意識清楚,語言正常,遠近記憶力在正常范圍內(nèi),計算力略差,眼球運動正常,雙瞳孔等大、等圓,對光反射存在,無眼震,伸舌稍右偏,示齒右側(cè)面紋稍淺,四肢肌力、肌張力正常,腱反射亢進,雙側(cè)踝震攣(+),雙側(cè)Hoffmann征及Pussep征陽性,雙Babinski征陽性,感覺系統(tǒng)未見異常,指鼻、輪替、跟膝等共濟運動正常。輔助檢查:血和尿常規(guī)、血液生化及電解質(zhì)檢查均未見異常。1997年3月的頭顱CT檢查示多發(fā)性腦梗死、皮層下腦白質(zhì)病變。1999年5月頭顱MRI結(jié)果顯示雙側(cè)半球、橋腦多發(fā)白質(zhì)變性,基底節(jié)多發(fā)性腔隙性梗死。1999年4月在宣武醫(yī)院行腓腸肌及神經(jīng)活檢,結(jié)果顯示小血管壁玻璃樣變。電鏡下可見嗜鋨顆粒沉積(EM染色)?；颊呒捌浣憬慊驒z測結(jié)果顯示NOTCH3基因的第4外顯子突變。先證者親屬的死亡情況(按死亡先后順序)如下(圖1)。Ⅰ1男性,先證者之父。1968年(42歲)突發(fā)言語不清,肢體活動困難,按“腦血管病”治療無效,病情進行性加重,呈去皮層狀態(tài),于同年死亡。Ⅱ3女性,先證者之姐。1986年6月(29歲)于騎車時出現(xiàn)右下肢無力、麻木,1周后出現(xiàn)右手活動不靈活,頭顱CT檢查示“多發(fā)性腔隙性腦梗死”。此后,患者多次住院,按“腦梗死”治療無效,病情逐漸加重,出現(xiàn)強哭強笑及去皮層強直狀態(tài)。1994年(37歲)死于褥瘡感染。病程8年。Ⅱ9男性,先證者之弟。1984年12月(21歲)突發(fā)言語不利,咀嚼無力,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為“腦干炎,延髓麻痹”,對癥治療后病情穩(wěn)定。1985年9月出現(xiàn)聲音嘶啞,構(gòu)音障礙,吞咽困難,再次住院治療后癥狀減輕出院。以上2次發(fā)病均沒有肢體無力表現(xiàn)。1988年5月出現(xiàn)左手活動不靈活。入院檢查:左側(cè)錐體束征陽性,CT結(jié)果顯示多發(fā)腔隙性腦梗死及脫髓鞘病變。此后,癥狀逐漸加重,呈去皮層強直狀態(tài),1995年(32歲)死于肺部感染。病程11年。Ⅱ1女性,先證者之姐,在沒有任何癥狀的情況下,因其弟妹有類似發(fā)病,于1990年(31歲)行頭顱CT檢查,結(jié)果顯示雙側(cè)多發(fā)性腔隙性腦梗死,皮層下動脈硬化性腦病。此后,逐漸出現(xiàn)肢體無力、言語不清、吞咽困難及記憶力下降等癥狀,病情進行性加重,最后呈去皮層強直。于1998年6月(39歲)死于呼吸道感染。尸檢腦組織切片,光鏡下可見腦白質(zhì)廣泛髓鞘壞變,疏松淡染,少突膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞增生,小血管壁變厚,呈玻璃樣變。病程8年。病理、圖像和基因特征1.平滑細胞核周圍空暈及圖35腓腸肌及神經(jīng)活檢光鏡下可見小動脈呈玻璃樣變,管壁增厚,管腔狹窄,平滑肌細胞核周圍空暈形成,胞質(zhì)內(nèi)空泡形成,未見到淀粉樣變性及動脈硬化樣改變(圖2～5)。電鏡下皮下組織小血管內(nèi)皮細胞胞質(zhì)內(nèi)及基底膜可見圓形及卵圓形嗜鋨顆粒沉積(圖6)。2.腦梗死流程變化先證者姐、弟的頭顱CT均可見腦室周圍多發(fā)性梗死灶及白質(zhì)變性。先證者的頭顱CT顯示多發(fā)性白質(zhì)變性及腦梗死;MRI可見多發(fā)性腦白質(zhì)變性灶,病灶大小不一,均呈長T1、長T2信號,病灶累及雙側(cè)半球、腦室周圍及橋腦,雙側(cè)底節(jié)區(qū)可見多發(fā)性腔隙性梗死灶,小腦未見病灶(圖7～8);磁共振腦血管造影(MRA)結(jié)果顯示顱內(nèi)血管正常(圖9)。3.治療后協(xié)同基因型dna檢測將先證者及其姐姐的血清分離白細胞,提取基因組DNA進行基因擴增,用PE公司Model377型測序儀自動測序,結(jié)果顯示NOTCH3基因第4外顯子有錯義突變(圖10)。cadasil的病理改變和基因缺失CADASIL患者臨床表現(xiàn)為中年起病,Dichgans報道平均發(fā)病年齡為(46±5)歲;平均死亡年齡,男性為(53±11)歲,女性為(59±9)歲。青年期多有頭痛或家族性偏頭痛發(fā)作史,中年期出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中,輕者為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA),重者呈完全性腦卒中發(fā)作,呈階梯式或逐步進展性加重,最后呈去皮層狀態(tài)。Verin等對CADASIL的自然病程提出了3個階段:(1)20～40歲頻發(fā)偏頭痛樣發(fā)作,CT和(或)MRI顯示有明確的白質(zhì)變性;(2)40～60歲腦卒中樣發(fā)作,有明確的神經(jīng)功能受損癥狀,CT和(或)MRI示底節(jié)區(qū)多發(fā)性梗死灶及半球白質(zhì)片狀病灶;(3)>60歲者近半數(shù)出現(xiàn)皮層下癡呆、假性延髓麻痹及去皮層狀態(tài)。幾個大家系調(diào)查及復(fù)合性家族研究結(jié)果表明,本病臨床表現(xiàn)在家族內(nèi)差異顯著。CADASIL的影像學(xué)改變特點為早期出現(xiàn)雙側(cè)多發(fā)性腦白質(zhì)內(nèi)病灶,常位于雙側(cè)顳葉、頂葉、額葉皮層下、腦室周圍及底節(jié)區(qū),腦干常受累及,以橋腦最常見。早期為散在小斑片狀,大小不一,后期進展融合成大片狀,雙側(cè)對稱?；坠?jié)區(qū)還可見多發(fā)梗死灶。Chabriat等對腦干的MRI進行觀察后發(fā)現(xiàn),在68例大腦半球異常的病例中,45%的病例出現(xiàn)腦干病灶(腦橋100%,中腦69%,延髓35%),小腦常不受累。以上病灶MRI均表現(xiàn)為長T1、長T2信號。部分沒有臨床癥狀而有本病家族史者也顯示出多發(fā)性腦白質(zhì)病灶。CADASIL病灶以上分布特點提示,半球深部白質(zhì)和腦干為本病易受損區(qū)。本病的白質(zhì)病灶與高血壓病引起的皮層下缺血性改變很相似,僅以影像學(xué)而言很難區(qū)分。CADASIL病理改變與高血壓所致的皮層下缺血性脫髓鞘性白質(zhì)變性與白質(zhì)疏松病灶相似,主要位于皮層下(額、顳、頂)、腦室周圍、底節(jié)區(qū)及腦干,同時可見多發(fā)性梗死灶。額、顳葉皮層可見缺血性神經(jīng)元變性和膠質(zhì)細胞增生,皮層有不同程度的萎縮,穿通小動脈(直徑為20～200μm)廣泛病變,即非動脈硬化也非淀粉樣變性,而是普通的內(nèi)膜下纖維增生和透明膜變性,導(dǎo)致小動脈壁向心性增厚;動脈中層廣泛嗜酸性粒細胞浸潤和壁間水腫,常波及血管周圍間隙,皮層灰質(zhì)和皮層血管正常。超微結(jié)構(gòu)顯示:小動脈內(nèi)膜基底層正常,中層明顯增厚,沉積物中含膠原及彈性碎片。多家研究結(jié)果顯示:CADASIL患者存在顆粒性電子致密嗜鋨顆粒物質(zhì)(granularelectrondenseosmiophilicmaterial,GOM),GOM可能為晶體蛋白免疫反應(yīng)的堆積。Sourander等推測,本病的血管病變可能是全身性的。Ruchoux等1994年首次報道CADASIL患者皮膚和肌肉組織小動脈病變的病理變化,樣本涉及了1個家系6例患者,5例具有明顯的臨床癥狀和MRI改變。肌肉中直徑為5～10μm的毛細血管和小動脈,可見基層增厚,顆粒性電子致密物質(zhì)出現(xiàn)于平滑肌細胞近胞膜處。Schro?der1995年報道,腓神經(jīng)血管周圍發(fā)現(xiàn)有顆粒電子致密物質(zhì),此種改變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變相似,但損害程度較輕。以上資料表明:腦外活檢為本病提供了有效的生前診斷手段。超微結(jié)構(gòu)中的GOM可確定本病,但陰性者也不能除外本病。1993年Tournier-Lasseve首先報道,將本病基因突變定位于19號染色體。同年Sabadini對1個意大利家系進行研究,確定本病基因位于19p13.1～13.2,1996年進一步確定CADASIL缺陷基因為NOTCH3基因,其主要參與胚胎發(fā)育過程中的特異性細胞死亡程序。它包括33個外顯子,編碼1個含2321個氨基酸的跨膜蛋白,其細胞外結(jié)構(gòu)域包含有34個EGF重復(fù)片段?；虻耐蛔兌喟l(fā)生在第4外顯子,NOTCH3基因第4外顯子突變,為CADASIL診斷提供了新方法。國外診斷CADASIL的主要依據(jù)為:家族遺傳方式起病;中年發(fā)病,呈缺血性腦卒中樣病程,進行性加重,以智能減退、偏癱為主要臨床表現(xiàn);部分患者有偏頭痛史或家族性偏頭痛史;CT/MRI顯示廣泛多發(fā)性腦白質(zhì)病變及腦梗死灶;基因?qū)W檢測NOTCH3基因第4外顯子突變;皮膚或腦組織活檢證實小動脈呈玻璃樣變性,超微結(jié)構(gòu)找到嗜鋨顆?？纱_定診斷。根據(jù)以上資料,我們提出CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確家族史,沒有動脈硬化的危險因素(高血壓、糖尿病和高血脂等);(2)中年發(fā)病,主要臨床表現(xiàn)為進行性加重的腦卒中癥狀,不同程度的智能減退(包括記憶力減退、易急躁及控制能力差),部分患者有偏頭痛史或家族性偏頭痛史;(3)CT和(或)MRI顯示廣泛多發(fā)性腦白質(zhì)病變及腦梗死灶;(4)皮膚或腦組織活檢證實在沒有淀粉樣變性和動脈硬化改變的情況下,小動脈呈玻璃樣變性,管壁增厚,管腔變窄。超微結(jié)構(gòu)找到嗜鋨顆粒可確診;(5)有條件時應(yīng)進行基因檢查,NOTCH3基因第4外顯子有突變,支持此病的診斷。我們所報道的為國內(nèi)第1個CADASIL家系。其父42歲發(fā)病,腦卒中樣病程,進行性加重,42歲死亡。先證者2個姐姐及1個弟弟均以腦卒中發(fā)病,有不同程度的智力障礙,最后均呈去皮層狀態(tài)死亡。先證者本人出現(xiàn)臨床癥狀已有2年,以記憶力下降、腦卒中樣發(fā)作為主要臨床表現(xiàn),目前病情尚平穩(wěn)。姐弟4人發(fā)病年齡分別為21、29、31、37歲,發(fā)病年齡均為青年期,病情呈進行性加重,按腦血管病治療效果不顯著。姐弟4人中已經(jīng)死亡3人,死亡年齡分別為32、37、39歲。家族中及病人均沒有高血壓、高血脂及糖尿病等動脈硬化的危險因素。先證者的1個姐姐死后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進行腦部尸體解剖,發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)小血管明顯玻璃樣變,管壁增厚,管腔變窄。因?qū)Ρ静〔徽J(rèn)識,而未做有關(guān)CADASIL的特殊檢查。姐弟4人CT結(jié)果均顯示多發(fā)性病灶,其中1個姐姐在沒有臨床表現(xiàn)時行頭顱CT檢查,結(jié)果顯示雙側(cè)多發(fā)性腔隙性梗死及腦白質(zhì)變性。先證者本人的MRI可見多發(fā)性腦白質(zhì)變性灶,累及兩側(cè)半球皮層下白質(zhì)、腦室周圍及橋腦白質(zhì),基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)性腔隙性梗死灶。小腦未見病灶。先證者腓腸肌及神經(jīng)活檢可見小動脈呈玻璃樣變,血管壁增厚,管腔狹窄。電鏡下皮下組織小血管的內(nèi)皮細胞