卵巢粒層細(xì)胞瘤的病理特征及臨床癥狀

卵巢粒層細(xì)胞瘤的病理特征及臨床癥狀

卵巢中的細(xì)胞瘤（tcg）是一種罕見的卵巢功能腫瘤。占性索間質(zhì)腫瘤（scst）發(fā)病率的70%，占卵巢腫瘤的2%5%。在發(fā)達(dá)國(guó)家,卵巢GCT發(fā)病率為(0.4~1.7)/(1×105)。2001年4月至2009年9月于四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的1372例卵巢惡性腫瘤患者中,確診為卵巢GCT的患者為38例,約占3.13%。卵巢GCT具有低度惡性、晚期復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。按照其組織病理學(xué)類型可分為成年型GCT(adultGCT,AGCT)及幼年型GCT(juvenileGCT,JGCT)2類。AGCT占卵巢GCT的95%,在圍絕經(jīng)期婦女中最常見;JGCT占5%,常發(fā)生于青春期前兒童或青少年。1agct中生物活性基因的致病機(jī)制GCT的病因迄今尚不明確。近年研究結(jié)果表明,翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forkheadtranscriptionfactor,FOXL)2基因突變c.402C→G可能是AGCT患者的致病因素,但其確切致病機(jī)制迄今尚不清楚[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。Shah等發(fā)現(xiàn),AGCT中FOXL2基因的全轉(zhuǎn)錄排序確定為一個(gè)單一的、復(fù)發(fā)的體細(xì)胞突變(402C→G)。FOXL2基因突變c.402C→G結(jié)果使相對(duì)保守的半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)樯彼釟埢?p.C134W)(c.402C→G,p.Cys134Trp),其具體生物學(xué)意義迄今尚不明晰。2巢gct患者發(fā)生情況臨床上卵巢GCT最常見癥狀體征是雌激素刺激癥狀。卵巢GCT常合并子宮內(nèi)膜單純性、復(fù)雜性或不典型增生及原位癌、浸潤(rùn)癌等類型,5%~10%卵巢GCT患者常合并內(nèi)膜腺癌。絕經(jīng)前卵巢GCT患者可能首先出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量過多或者繼發(fā)性閉經(jīng)等。若卵巢GCT發(fā)生在青春期前兒童,則常表現(xiàn)為假性性早熟。此外,部分卵巢GCT患者還出現(xiàn)高雄激素血癥導(dǎo)致的多毛癥狀發(fā)生,此類患者的腫塊中可能含支持-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤成分。極少部分JGCT患者會(huì)合并Ollier′s病。腹部包塊是卵巢GCT患者另一個(gè)較常見癥狀,而且包塊直徑常超過10~15cm并伴有陰道流血。該類患者可能有持續(xù)性、局限性腹痛及盆腔痛,對(duì)于較大腹部包塊可能導(dǎo)致腹脹。卵巢GCT發(fā)生蒂扭轉(zhuǎn),則可導(dǎo)致患者出現(xiàn)急腹癥癥狀,部分患者可能因包塊破裂,出現(xiàn)血腹癥癥狀等。3正常組織形態(tài)卵巢GCT大體標(biāo)本的典型特征是單側(cè)囊性包塊,切面呈微黃色或褐色。其組織病理學(xué)檢查結(jié)果,鏡下可見癌細(xì)胞由顆粒細(xì)胞構(gòu)成,或混有卵泡膜及間質(zhì)細(xì)胞等成分。AGCT的瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)稀少,細(xì)胞核淡染,輕度異型性,呈圓形或卵圓形,有核溝(咖啡斑)。30%~60%卵巢GCT鏡下可見Call-Exner小體。JGCT患者的瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較豐富,細(xì)胞核深染,核異型性大,罕見核溝,核分裂象多見,在高倍視野(HPF)下,每10個(gè)瘤細(xì)胞中,可見3~5個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核呈異型性,罕見Call-Exner小體。卵巢GCT生長(zhǎng)方式可表現(xiàn)為微濾泡型、小梁型、島狀型及彌漫型,多為混合型分布,常形成不含黏液的較規(guī)則濾泡樣結(jié)構(gòu)。由于其多變的組織學(xué)特點(diǎn),并且各種形態(tài)常混合存在于同一腫瘤內(nèi),從而造成難以辨認(rèn)的假象,也使卵巢GCT組織學(xué)分級(jí)困難。對(duì)于診斷較困難的卵巢GCT患者,綜合參考抑制素(inhibin)A、CD99、vimentin、calretinin、EMA、SMA、FOXL2蛋白表達(dá)及FOXL2c.402C→G突變情況,可協(xié)助區(qū)分上皮性卵巢癌與卵巢GCT。4腫瘤識(shí)別4.1agct患者的rssr-pcr檢測(cè)FOXL2是位于3號(hào)染色體的3q23區(qū)域的一個(gè)2.7kb的單外顯子基因,編碼376個(gè)氨基酸,屬于FOXL家族。FOXL2是目前發(fā)現(xiàn)的決定卵巢分化最早的標(biāo)志性啟動(dòng)基因,其通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白質(zhì)表達(dá),參與顆粒細(xì)胞增殖分化,對(duì)卵泡發(fā)育及女性生殖系統(tǒng)功能具有重要意義。Shah等發(fā)現(xiàn),在AGCT患者中,FOXL2基因的全轉(zhuǎn)錄排序確定為一個(gè)單一的、復(fù)發(fā)的體細(xì)胞突變(402C→G),而在JGCT患者中卻少見或罕見該突變。此外,在卵泡膜細(xì)胞瘤中也檢測(cè)到該突變有一定表達(dá),但幾乎不在其他腫瘤中出現(xiàn)。與瞼裂狹小、倒轉(zhuǎn)型內(nèi)眥贅皮和上瞼下垂綜合征(blepharophimosisepicanthusin-versusandptosis,BPES)患者的FOXL2基因多位點(diǎn)散在突變不同,多數(shù)AGCT患者的FOXL2c.402C→G突變是以雜合子狀態(tài)存在的體細(xì)胞突變,突變結(jié)果是使相對(duì)保守的半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)樯彼釟埢Ｆ渚唧w生物學(xué)意義暫不明確,較之于BPES患者,其體細(xì)胞FOXL2c.402C→G突變的最終結(jié)果是致癌。FOXL2作用的靶基因與信號(hào)傳導(dǎo)通路及確切的作用機(jī)制,迄今尚未完全明晰。Kim等通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),突變型FOXL2無(wú)法引出完全凋亡信號(hào)反應(yīng),因此無(wú)法引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,這提示FOXL2及其突變體的活動(dòng),可能對(duì)卵巢GCT發(fā)展的病理生理產(chǎn)生作用。4.2inhibib水平inhibin是卵巢顆粒細(xì)胞分泌的一種二聚體蛋白激素,屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor,TGF)-B,分為inhibinA和inhibinB2種。inhibin的生理功能是抑制垂體分泌促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)。多數(shù)卵巢GCT患者的inhibin水平極大上升。正常絕經(jīng)前婦女的inhibinA上限為150ng/L,inhibinB為200ng/L;絕經(jīng)后婦女的inhibinA水平應(yīng)低于5ng/L,inhibinB應(yīng)低于15ng/L。正常情況下,卵巢GCT患者手術(shù)后inhibin水平降低至不能檢測(cè),若術(shù)后inhibin水平持續(xù)性保持較高水平,則提示隱藏其他疾病可能;若術(shù)后inhibin水平不斷上升,則提示卵巢GCT復(fù)發(fā)可能性大。卵巢GCT復(fù)發(fā)患者的inhibin水平增高,一般較該病患者的其他臨床癥狀出現(xiàn)提前11個(gè)月,inhibin水平的升高程度與卵巢GCT的腫瘤大小直接相關(guān)。研究表明,inhibinB對(duì)診斷卵巢GCT的靈敏度較inhibinA高。4.3amh在早期心理特征和手術(shù)切除的作用抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)也稱為苗勒抑制因子,也為TGF-B成員,可調(diào)節(jié)卵泡生長(zhǎng)。AMH的表達(dá)僅限于性腺,由男、女個(gè)體的性腺細(xì)胞-支持細(xì)胞和顆粒細(xì)胞分泌,具有促進(jìn)苗勒管退化,參與早期性器官定向分化的作用。絕經(jīng)后AMH水平將大幅降低至<2.0~5.0μg/L,甚至無(wú)法檢測(cè)出。在除卵巢GCT外的其他卵巢腫瘤、卵巢囊腫及其他癌癥患者中,尚未發(fā)現(xiàn)AMH水平增高癥狀。AMH可以抑制顆粒細(xì)胞增生,在發(fā)生卵巢GCT時(shí)可成倍增長(zhǎng),達(dá)6.8~117.9μg/L,而手術(shù)切除GCT后,AMH則無(wú)法再被測(cè)出。研究發(fā)現(xiàn),AMH對(duì)于晚期GCT的預(yù)測(cè)性較inhibin系列差,而作為早期GCT的標(biāo)志物,AMH增高對(duì)預(yù)測(cè)早期卵巢GCT具有特異性,靈敏度為76%~91%。5生育功能損害的處理手術(shù)是卵巢GCT的治療首選方法,需結(jié)合患者病情、年齡、生育情況、GCT臨床分期及腫瘤分化程度決定手術(shù)范圍。2013年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(NationalComprehensiveCancerNetworkGuidelines,NCCN指南)指出:對(duì)臨床分期為ⅠA~ⅠC期卵巢GCT患者,若有生育要求,則應(yīng)對(duì)其行保留生育功能的全面分期手術(shù),對(duì)其他所有患者,應(yīng)做全面分期手術(shù),但可不施行淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)選擇保留生育功能的GCT患者,術(shù)后應(yīng)進(jìn)行超聲隨訪監(jiān)測(cè),其完成生育后,應(yīng)考慮行全面分期手術(shù)(2B)。2013年,NCCN指南指出:對(duì)手術(shù)證實(shí)為Ⅰ期的卵巢GCT患者(低危)應(yīng)當(dāng)予以觀察;對(duì)中危(有異源成分)或高危Ⅰ期(腫瘤破裂、ⅠC期、分化差、腫瘤直徑超過10~15cm)患者術(shù)后推薦的處理方法(2B)包括:觀察或以鉑為基礎(chǔ)的化療。對(duì)接受觀察的患者,治療前若inhibin水平升高,則應(yīng)對(duì)inhibin水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨訪(2B)。對(duì)臨床分期為Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者術(shù)后的推薦處理方法(2B)包括:對(duì)局限性病灶給予放療,或鉑類為基礎(chǔ)的化療,首選為博來(lái)霉素+依托泊苷+順鉑(BEP)或紫杉醇/卡鉑方案。對(duì)發(fā)生臨床復(fù)發(fā)的Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者,可以選擇的治療方案包括:臨床試驗(yàn)或復(fù)發(fā)治療方案,包括芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來(lái)曲唑),貝伐單抗(國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于臨床)及亮丙瑞林等進(jìn)行內(nèi)分泌治療,多西他賽、紫杉醇、紫杉醇/異環(huán)磷酰胺、紫杉醇/卡鉑、他莫昔芬、長(zhǎng)春新堿/放線菌素D/環(huán)磷酰胺(VAC)及放療與支持治療等。對(duì)復(fù)發(fā)的卵巢GCT患者,可考慮使用貝伐單抗或亮丙瑞林進(jìn)行內(nèi)分泌治療,也可考慮再次施行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。6g蛋白亞基的gsp抑制劑在jcgt患者中的表達(dá)卵巢GCT的總體預(yù)后較好,復(fù)發(fā)患者的預(yù)后較差。目前認(rèn)為,臨床分期是影響卵巢GCT患者預(yù)后最重要的因素。Ⅰ期卵巢GCT患者的5年生存率為90%~100%,10年生存率為84%~95%。術(shù)前腫瘤破裂可使卵巢GCT的臨床分期增高,同時(shí)提示腫瘤生長(zhǎng)迅速,是導(dǎo)致該病復(fù)發(fā)的高危因素。也有報(bào)道認(rèn)為,卵巢GCT的預(yù)后與腫瘤大小、腫瘤破裂、核異型性及有絲分裂指數(shù)相關(guān),但相關(guān)研究結(jié)論不盡相同。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,卵巢GCT的核分裂象越高,預(yù)后越差。研究表明,雌激素受體(estrogenreceptor,ER),孕激素受體(progesteronereceptor,PR)呈陽(yáng)性,尤其是二者同時(shí)呈陽(yáng)性的卵巢GCT患者的預(yù)后較ER、PR呈陰性者好,平均生存年限長(zhǎng),10年生存率亦較高。卵巢GCT首次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間是術(shù)后4~7年,復(fù)發(fā)率為17%~50%,再次復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為10~20年,迄今報(bào)道的最長(zhǎng)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間是40年,最常見的復(fù)發(fā)部位是盆腔。就JGCT患者而言,年齡<10歲和假性性早熟者的預(yù)后較好;對(duì)年齡>40歲,初發(fā)腫瘤直徑>5cm者,預(yù)后較差。Kalfa等報(bào)道,G蛋白α亞基的gsp原癌基因激活突變,在JGCT中出現(xiàn)頻率較高(30%),其突變位點(diǎn)在201(p.R201Corp.R201H)。在卵巢細(xì)胞惡性化過程中,該突變的確切作用尚不清楚,臨床上80%gsp呈陽(yáng)性患者表現(xiàn)出卵巢外浸潤(rùn)(ⅠC期)或者發(fā)生復(fù)發(fā)。目前研究發(fā)現(xiàn),inhibin和FOXL2的表達(dá)水平可以作為預(yù)測(cè)卵巢GCT預(yù)后、腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)。Kalfa等發(fā)現(xiàn),在侵襲性強(qiáng)的JGCT中,FOXL2蛋白表達(dá)缺失或下降。FOXL2表達(dá)缺失或下降的JGCT患者,其腫瘤有絲分裂活性強(qiáng),多有血性腹水,且多處于晚期。FOXL2基因缺失和突變?cè)诩?xì)胞增殖周期中起調(diào)節(jié)作用。但這些分子標(biāo)志物在預(yù)測(cè)卵巢GCT預(yù)后中的確切價(jià)值,尚需進(jìn)一步的觀察研究。inhibin與AMH對(duì)卵巢GCT的診斷及隨訪有一定價(jià)值。inhibinB和(或)AMH有助于卵巢GCT殘留病灶的早期診斷或腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷。卵巢GCT復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)inhibin與AMH水平升高較出現(xiàn)其他復(fù)發(fā)相關(guān)臨床癥狀早11個(gè)月。7agct與jcgt的比較FOXL2是卵巢早期分化的一個(gè)標(biāo)志物,其缺失、突變可導(dǎo)致卵巢功能衰竭、卵巢GCT等,其作用機(jī)制目前尚不清楚。在不同臨床病理分期卵巢GCT患者、早期與晚期復(fù)發(fā)患者中,FOXL2基因的不同表達(dá)情況、突變情況可成為今后研究卵巢GCT的熱點(diǎn)。較之于AGCT,JGCT的發(fā)病年齡更小,發(fā)現(xiàn)時(shí)臨床分期更低,預(yù)后較好,其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移較少或出現(xiàn)較早。而AGCT則易發(fā)生遠(yuǎn)期復(fù)發(fā),并且易遠(yuǎn)期反復(fù)復(fù)發(fā)。JGCT患者的FOXL2突變幾率小,這也支持AGCT與JGCT患者臨床表現(xiàn)、病理特征及自然轉(zhuǎn)歸的不同。而