分子生物學(xué)-細(xì)胞凋亡課件

1細(xì)胞凋亡（apoptosis）23一、細(xì)胞凋亡的總論1．

凋亡概念的形成

1965年，Kerr發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎鼠門靜脈后，電鏡觀察到肝實(shí)質(zhì)組織中有一些細(xì)胞體積收縮、染色質(zhì)凝集。這些細(xì)胞從其周圍的組織中脫落并被吞噬且機(jī)體無(wú)炎癥反應(yīng)。451972年Kerr、Wyllie和Currie首次提出了細(xì)胞凋亡(Apoptosis)

的概念。Apoptosis一詞來(lái)源于希臘，原意指秋天樹(shù)葉的凋落以及花瓣的散落，其語(yǔ)源是apo(off,離去之意),ptosis(falling，凋落之意）。

KerrJFR,WyllieAHandCurrieAR.Apoptosis:abasicbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationsintissuekinetics.

BrJCancer1972;26:239-257被引用了9000多次。6細(xì)胞凋亡一詞出現(xiàn)之前的1965年，Lockshin等在研究蛾的變態(tài)發(fā)育過(guò)程中已發(fā)現(xiàn)存在著細(xì)胞程序性死亡（Programmedcelldeath，PCD）現(xiàn)象。

7在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。例如蝌蚪變成青蛙，其變態(tài)過(guò)程中尾部的消失伴隨大量細(xì)胞死亡，高等哺乳類動(dòng)物指間蹼的消失、顎融合、視網(wǎng)膜發(fā)育以及免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育都必須有細(xì)胞死亡的參與。這些形形色色的在機(jī)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的細(xì)胞死亡有一個(gè)共同特征：即散在的、逐個(gè)地從正常組織中死亡和消失，機(jī)體無(wú)炎癥反應(yīng)，而且對(duì)整個(gè)機(jī)體的發(fā)育是有利和必須的。因此認(rèn)為動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中存在的細(xì)胞程序性死亡是一個(gè)發(fā)育學(xué)概念。

8細(xì)胞凋亡在鴨和雞的腳的形態(tài)發(fā)生中的作用9細(xì)胞凋亡在非洲爪蟾發(fā)育過(guò)程中尾巴消失中的作用溶酶體中cathe-pasin酶的濃度102002年10月7日英國(guó)人悉尼·布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特·霍維茨和英國(guó)人約翰·蘇爾斯頓，因在器官發(fā)育的遺傳調(diào)控和細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

11悉尼·布雷諾建立了美麗線蟲(chóng)（Celegans）模型。約翰·蘇爾斯頓發(fā)現(xiàn)雌雄同體的美麗線蟲(chóng)在發(fā)育成熟過(guò)程中，1090個(gè)體細(xì)胞中必定有131個(gè)細(xì)胞死亡。說(shuō)明線蟲(chóng)的每個(gè)細(xì)胞的位置、分裂與命運(yùn)都是由遺傳決定的程序所精確地預(yù)先確定的。羅伯特·霍維茨發(fā)現(xiàn)了控制細(xì)胞凋亡的第一個(gè)基因Ced-3。1213S.Brenner.THEGENETICSOFCAENORHABDITISELEGANS

Genetics,1974;77:71-94.被引用了4800多次。J.E.SulstonandS.Brenner.THEDNAOFCAENORHABDITISELEGANS,Genetics,1974;77:95-104.JYuan,SShaham,SLedoux,HMEllis,andHRHorvitz.

TheC.eleganscelldeathgeneced-3encodesaproteinsimilartomammalianinterleukin-1beta-convertingenzyme.

Cell,1993;75(4):641-52142．細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡。

3．細(xì)胞凋亡的生理意義1）組織分化、器官發(fā)育

2）免疫耐受3）損傷和衰老細(xì)胞的清除15二、細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)及生化特征1．細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征1）往往涉及單個(gè)細(xì)胞。凋亡細(xì)胞連接消失，與周圍的細(xì)胞脫落。2）細(xì)胞體積變小，細(xì)胞質(zhì)濃縮。3）胞膜結(jié)構(gòu)完整，有泡狀突起。4）細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮，聚集核膜周圍。5）在胞漿中出現(xiàn)由降解的胞漿和胞核成分包裹于膜性成分中形成的凋亡小體(Apoptoticbodies)。6）無(wú)內(nèi)容物外溢，因而不引起周圍的炎癥反應(yīng)。

1617正常T細(xì)胞 凋亡T細(xì)胞 電鏡照片凋亡細(xì)胞的形態(tài)特征細(xì)胞形狀改變?nèi)旧|(zhì)凝聚、分塊胞質(zhì)皺縮182．細(xì)胞凋亡的生化特征1）染色質(zhì)DNA斷裂,形成180~200bp整數(shù)倍的DNA片段。2）細(xì)胞內(nèi)活性氧分子增多、胞漿鈣離子升高。3）膜內(nèi)側(cè)磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面

4）線粒體膜電位消失，膜通透性變大。

1920

ControlTUTU+IGFBATU+IGFControlTUMarkerZouetal.Endocrinology2009213．細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別

細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死細(xì)胞形態(tài)皺縮腫脹胞漿濃縮腫脹胞膜

完整、泡狀受損核染色質(zhì)濃縮聚集核膜周圍染色質(zhì)不規(guī)則移位DNA斷裂方式在核小體間整倍性斷裂不規(guī)則結(jié)局凋亡小體崩潰誘導(dǎo)原因

生理或病理病理基因調(diào)控

++(?)炎癥反應(yīng)無(wú)有2223細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別24252627細(xì)胞死亡方式角質(zhì)化自噬284．細(xì)胞凋亡與細(xì)胞程序性死亡的區(qū)別

——PCD是個(gè)功能性的概念，描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中,一個(gè)預(yù)定的并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分?！?/p>

細(xì)胞凋亡則是一個(gè)形態(tài)學(xué)的概念，描述一件有著一整套形態(tài)學(xué)特征的與壞死完全不同的細(xì)胞死亡形式。

29第二節(jié)常用的細(xì)胞凋亡檢測(cè)方法一、細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)檢測(cè)1.光學(xué)顯微鏡和倒置顯微鏡302.熒光顯微鏡和共聚焦激光掃描顯微鏡313.透射電子顯微鏡觀察3233二、流式細(xì)胞儀——磷脂酰絲氨酸外翻分析（AnnexinV法）3435三、DNA片斷化檢測(cè)36四、TUNEL法37五、凋亡相關(guān)因子檢測(cè)1、caspase3檢測(cè)12、其它因子檢測(cè)（1）免疫組化（2）QPCR（3）Westernblot3839404142細(xì)胞凋亡的過(guò)程：第三節(jié)細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑接受凋亡信號(hào)凋亡調(diào)控分子間的相互作用Caspase激活和級(jí)聯(lián)反應(yīng)死亡底物的活化細(xì)胞凋亡43細(xì)胞凋亡信號(hào)通路44細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的兩大途徑：○

由死亡受體(Fas、TNFR）介導(dǎo)的外源途徑。在這條途徑中，啟始caspase-8首先被激活；○

線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源途徑。在這條途徑中，啟始caspase-9首先被激活。細(xì)胞凋亡后期的共同途徑：□

效應(yīng)Caspase的激活

4546一、Caspase是凋亡的執(zhí)行者

Caspase

(Cysteinylaspartate-specificprotease)：在特異的天冬氨酸之后切割靶蛋白的一類進(jìn)化上保守的半胱氨酸蛋白酶。471．Caspase家族特征

Caspase通常以酶原（Pro-caspase）的形式存在.

N末端具有一個(gè)原結(jié)構(gòu)域（Pro-domain），C端同源區(qū)存在活性位點(diǎn)。

Caspase酶原包含約20kD的結(jié)構(gòu)域和約10kD的結(jié)構(gòu)域。Prodomainp20

p10

ActivesiteＮＣ482.Caspases的分類根據(jù)在細(xì)胞凋亡中起的作用，Caspases分為兩大類：?jiǎn)⑹糃aspase(Initiator)和效應(yīng)Caspase(Effector)1）啟始Caspases包括-2，-8,-9,-10等，對(duì)細(xì)胞凋亡的刺激信號(hào)作出反應(yīng)，啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程；2）效應(yīng)Caspases包括-3，-6，-7等，是在細(xì)胞凋亡過(guò)程中的具體執(zhí)行者，完成對(duì)特定蛋白底物的水解。

493．Caspase激活的機(jī)制去除N端原結(jié)構(gòu)域；在大小亞基中進(jìn)行切割；大小亞基形成異源二聚體，進(jìn)而形成四聚體?；钚悦妇褪怯蛇@兩種亞基以(P20/P10)2的形式組成的

Prodomainp20

p10

ActivesiteＮＣ504．Caspase激活的方式

1）啟始Caspase激活（同源激活）Caspase-8的激活Caspase-9的激活2）效應(yīng)Caspase激活（異源激活）51

i）Caspase-8的激活(Caspases-2,-10)死亡受體與配體結(jié)合后，死亡受體三聚體化。通過(guò)DD區(qū)（Deathdomain）的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，死亡受體與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）結(jié)合，形成DISC（Death-inducingsignalingcomplex）。通過(guò)FADD的DED區(qū)(Deatheffectordomain)，Procaspase-8

被募集在DISC上。聚集后Procaspase-8，通過(guò)自身或相互之間的切割產(chǎn)生成熟的Caspase-8。52Procaspase-8的激活過(guò)程53ii）Caspase-9的激活

細(xì)胞色素c

（Cytochromec）從線粒體釋放。通過(guò)Apaf-1(Apoptoticproteaseactivatingfactor-1)的WD40結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞色素c和Apaf-1結(jié)合。通過(guò)Apaf-1的CARD

（Caspaseactivationandrecruitmentdomain）結(jié)構(gòu)域，Apaf-1形成七聚體。通過(guò)各自的CARD結(jié)構(gòu)域，Procaspase-9被募集到細(xì)胞色素c/ATP/Apaf-1

組成的凋亡復(fù)合體（Apoptosome）而水解激活。54Caspase-9的激活過(guò)程Caspases激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)

552）效應(yīng)Caspase的激活（異源激活）

效應(yīng)Caspases不象啟始Caspases

，不能被募集到或結(jié)合DISC或凋亡復(fù)合體上，它們必須依賴啟始Caspases才能活化。

565．Caspase的效應(yīng)機(jī)制

激活的Caspase可以水解約100個(gè)底物，包括細(xì)胞調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、組織平衡、細(xì)胞存活等環(huán)節(jié)中重要的蛋白，從而使細(xì)胞表現(xiàn)為凋亡特有的形態(tài)學(xué)及生化特征：細(xì)胞皺縮、斷裂，染色質(zhì)聚集，DNA降解，以及隨后的凋亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞迅速地清除等。571）凋亡抑制物的水解。例如：ICAD是CAD核酸酶（Caspases-activatedDNase）的抑制蛋白，而CAD核酸酶可以造成凋亡時(shí)DNA的片段化。在正常情況下，CAD不顯示活性是因?yàn)镃AD-ICAD，以一種無(wú)活性的復(fù)合物形式存在。細(xì)胞凋亡時(shí)，Caspases水解ICAD，CAD就會(huì)處于活性狀態(tài)并最終使DNA片段化。58Caspase：Cysteine-dependentaspartateproteasesCAD：

Caspase-activateDNasePARP：Poly（ADP-ribose）polymerase細(xì)胞凋亡的DNA降解592）細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞。例如：核纖層是由核纖層蛋白（Lamina）通過(guò)聚合作用而連成頭尾相接的多聚體，形成核膜的骨架結(jié)構(gòu)，使染色質(zhì)得以形成并進(jìn)行正常的排列。Caspase水解核纖層蛋白之后，導(dǎo)致細(xì)胞染色質(zhì)的固縮。

60613）調(diào)節(jié)蛋白喪失功能。

例如：凝膠溶膠蛋白（Gelsolin）可以使肌動(dòng)蛋白（Actin）凝膠狀態(tài)變?yōu)槿苣z狀態(tài)。Caspase水解凝膠溶膠蛋白而產(chǎn)生片段，使之不能通過(guò)肌動(dòng)蛋白纖維來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架。4）Caspase還可以影響DNA修復(fù)、mRNA剪接、DNA復(fù)制等重要過(guò)程中的蛋白。

62綜上所述，Caspase以一種有序的的方式對(duì)細(xì)胞進(jìn)行“破壞”，通過(guò)切斷細(xì)胞與周圍的聯(lián)系，拆散細(xì)胞骨架，阻斷細(xì)胞DNA復(fù)制和修復(fù)，干擾mRNA剪切，損傷DNA與核結(jié)構(gòu)，從而使細(xì)胞降解為凋亡小體。因此，Caspase在細(xì)胞凋亡過(guò)程中的作用處于中心地位。

63二、死亡受體介導(dǎo)的凋亡途經(jīng)

死亡受體均屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，可與相應(yīng)的配體（Ligand）結(jié)合后。主要包括:Fas/FasL、TNFR/TNF、TRAILR/TRAIL。

641．Fas/FasL系統(tǒng)1）Fas/FasL

蛋白：Fas又稱CD95或凋亡蛋白-1(Apo-1)，分子量約為43kD。胞漿部分含有70個(gè)左右對(duì)于凋亡不可缺少的氨基酸序列，即DD區(qū)。FasL分子量約40kD。

2）分布：Fas表達(dá)比較廣泛，胸腺、心臟、肝、肺、腎和卵巢等都有表達(dá)。FasL通常只出現(xiàn)于活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞。653）Fas誘導(dǎo)凋亡的途徑：

Fas-FADD-Caspase-8

FasL與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚體化。通過(guò)DD區(qū)的相互作用，F(xiàn)as與FADD結(jié)合，形成DISC。通過(guò)FADD的DED區(qū)，Procaspase-8被募集在DISC上。聚集的Procaspase-8，通過(guò)切割產(chǎn)生成熟的Caspase-8。66

Fas/FasL信號(hào)途徑672．TNFR/TNF系統(tǒng)1)TNFR和TNF蛋白TNFRI又稱為TNFR55，分子量約為55-60kD。TNFRII又稱為TNFR75，分子量約為75-80kD。TNFRI與TNFRII在胞膜外區(qū)有28%的同源性，在胞漿區(qū)沒(méi)有同源性。TNFRI在胞漿區(qū)有一個(gè)約80個(gè)氨基酸的DD區(qū)，TNFRII沒(méi)有同樣的結(jié)構(gòu)域。68TNF-

又稱惡液素(cachectin)，成熟的人TNF-

有157個(gè)氨基酸，約17kD。TNF-

又稱淋巴毒素a(Lmyphotoxin

,LT-

)，成熟蛋白長(zhǎng)171個(gè)氨基酸組成，分子量25kD。2）分布：TNFRI和TNFRII分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面。693）TNFRI誘導(dǎo)凋亡的途徑：TNFRI-TRADD-FADD-Caspase-8TNF與TNFRI結(jié)合后，TNFRI三聚體化。通過(guò)DD區(qū)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，TRADD(TNFreceptor-associateddeathdomainprotein)不但可以結(jié)合TNFRI的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的C-端部分。通過(guò)FADD的DED區(qū)，Procaspase-8被募集在DISC上。聚集的Procaspase-8，通過(guò)切割產(chǎn)生成熟的Caspase-8。70TNFR/TNF信號(hào)途徑713.TRAIL/TRAILR系統(tǒng)TRAIL和TRAILR蛋白TRAIL，又稱凋亡蛋白2配體（Apo2ligand),分子量32kD。TRAIL最顯著的特征就是能夠選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)大多數(shù)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯毒性。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的TRAIL受體—DR4，成熟蛋白有445個(gè)氨基酸。在C端的胞漿區(qū)有DD區(qū)。另一種TRAIL受體—DR5，成熟蛋白有394個(gè)氨基酸。胞漿區(qū)有DD區(qū)。722）DR4和DR5的分布：在正常和腫瘤細(xì)胞中，DR4和DR5分布非常廣泛，包括脾、肝、肺、胸腺和外周血白細(xì)胞、活化T細(xì)胞以及一些腫瘤細(xì)胞系都有它們的表達(dá)。3）DR4和DR5誘導(dǎo)凋亡的途徑：TRAILR-FADD-Caspase-873三、線粒體介導(dǎo)的凋亡途經(jīng)線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的中心，而且在起源于細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于中心位置。這些細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號(hào)源自各種因素，如DNA損傷、氧化壓力、X-射線、化療藥物、營(yíng)養(yǎng)缺乏等等。因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細(xì)胞凋亡的內(nèi)源途徑，其過(guò)程大致如下：741．線粒體跨膜電位（△

）的消失和線粒體滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（PTP）的開(kāi)放

在正常細(xì)胞中，由于呼吸鏈中的質(zhì)子和電子的轉(zhuǎn)移而在線粒體膜兩側(cè)產(chǎn)生了電位，該電位促使了ATP的形成。線粒體膜上的PTP，是位于線粒體外膜間由多個(gè)蛋白質(zhì)組成的復(fù)合孔道，調(diào)節(jié)著線粒體基質(zhì)和胞質(zhì)中的離子和蛋白因子的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)PTP不可逆的高水平開(kāi)放時(shí)，使分子量小于1.5kD的物質(zhì)可以通過(guò)線粒體內(nèi)膜，導(dǎo)致△

不可逆的下降。752.細(xì)胞色素c從線粒體中的釋放和Caspase-9的激活細(xì)胞色素c是14kD蛋白，正常情況下定位在線粒體內(nèi)膜空間。當(dāng)細(xì)胞色素c從線粒體釋放后，能與Apaf-1、Procaspase-9結(jié)合在一起形成凋亡體復(fù)合體（Apoptosome），導(dǎo)致Caspase-9的水解激活。LiuX,KimCN,YangJ,JemmersonR,WangX.Inductionofapoptoticprogramincell-freeextracts:requirementfordATPandcytochromec.Cell.1996;86:147-157

被引用了3000多次。76線粒體還可釋放其它介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子：AIF（Apoptosis-inducingfactor）、Smac/DIABLO、Omi/HtrA2。

77線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑78四.顆粒酶(granzyme

)/穿孔素(perforin)誘導(dǎo)的凋亡途徑細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)在殺死腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞時(shí),通常釋放顆粒酶和穿孔素.79顆粒酶和穿孔素的作用機(jī)制80

第四節(jié)重要的凋亡調(diào)控基因細(xì)胞凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過(guò)程。這些基因在種屬之間非常保守，Caspase家族、Bcl-2家族、抑癌基因p53、IAP家族等。81一、Bcl-2基因家族

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-celllymphoma/leukemia-2gene,Bcl-2)，是1984年研究B細(xì)胞白血病和非何杰金濾泡性淋巴瘤中高發(fā)的t(14∶18)染色體易位時(shí)發(fā)現(xiàn)的。82Bcl-2家族成員分為兩類：

抗細(xì)胞凋亡，如Bcl-2、Bcl-xL、Al、Bcl-w、Mcl-1。在這類分子中，都有Bcl-2同源區(qū)1-4(Bcl-2homologydomains，BH1-BH4)的結(jié)構(gòu)。促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在這類分子中，又分為兩個(gè)亞族：①Bax亞族，如Bax、Bak、Bok，有BH1、BH2和BH3的結(jié)構(gòu)；②BH3-only亞族，如Bik、Bad、Bid、Bim，只有BH3的結(jié)構(gòu)。83Bcl-2基因家族的結(jié)構(gòu)特征

841．Bcl-21988，Vaux等在依賴IL-3的B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染Bcl-2基因能夠阻止剝奪了IL-3的B細(xì)胞的凋亡。因而，Bcl-2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的靠阻止細(xì)胞死亡而非促進(jìn)細(xì)胞增殖起作用的癌基因。Bcl-2抗凋亡作用的機(jī)制：通過(guò)與促凋亡蛋白相互作用而抑制細(xì)胞凋亡。DLVaux,SCory,andJMAdams.Bcl-2genepromoteshaemopoieticcellsurvivalandcooperateswithc-myctoimmortalizepre-Bcells.Nature,1988;335:440-2

被引用了2000多次。852．Bax

Bax是細(xì)胞凋亡促進(jìn)因子。Bax自身可以組成同二聚體，也可以與Bcl-2構(gòu)成異二聚體。Bcl-2與Bax蛋白量的比率決定異二聚體（Bcl-2/Bax）與同二聚體（Bax/Bax）的比值。這對(duì)決定細(xì)胞凋亡的易感性起關(guān)鍵作用。如果Bcl-2的過(guò)度表達(dá)，與BAX形成異二聚體而阻抑細(xì)胞凋亡。86３．BadBad缺乏典型的C端跨膜結(jié)構(gòu)，說(shuō)明它并非一完整膜蛋白。Bad是細(xì)胞凋亡促進(jìn)因子。Bad可以置換Bcl-2/Bax異二聚體中的Bax，使Bax游離而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。87Bcl-2與Bax、Bad在凋亡中的相互作用8889二、p53基因p53并非為所有細(xì)胞的凋亡過(guò)程所必需，但對(duì)DNA損傷而誘發(fā)的細(xì)胞凋亡卻是必不可少的。p53的兩大功能：使細(xì)胞在G1期停滯。當(dāng)DNA損傷后，p53首先誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入G1期，抑制細(xì)胞增殖，直至損傷的DNA修復(fù)。一旦DNA不能被修復(fù)，p53就會(huì)活化那些誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。9091三、IAP家族及其拮抗基因IAP

(inhibitorofapoptosisprotein)為一組具有抑制凋亡作用的蛋白質(zhì)，首先是從桿狀病毒（Baculovirus）基因組克隆到。在哺乳動(dòng)物中，已發(fā)現(xiàn)IAP至少有八種：c-IAP1、c-IAP2、NIAP、XIAP和survivin、BRUCE、ILP-2、ML-IAP。921．IAP的特征：IAP家族是哺乳動(dòng)物體內(nèi)唯一被發(fā)現(xiàn)的Caspase抑制劑。70氨基酸的BIR重復(fù)序列（BaculovirusIAPrepeat）。在C末端還擁有一個(gè)RINGFINGER序列，因而它們具有泛素（Ubiquitin）E3的活性。

932．IAP抗凋亡的機(jī)制：通過(guò)BIR序列與Caspase蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用，IAP可以直接抑制Caspase-3，-7和