分子刷在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

分子刷在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

聚合物分子升級是指在聚合物的主鏈中的聚合物分子鏈中形成的高接分枝聚合物。由于其獨(dú)特的分子形態(tài),又稱其為柱形刷、試管刷。這種支鏈尺寸較規(guī)整的接枝聚合物,當(dāng)支鏈的接枝密度足夠大時(shí),由于空間位阻的原因,使得這些支鏈與聚合物主鏈垂直向外伸展,以避免支鏈間的重疊,從而使整個(gè)聚合物分子形成類似于刷子的構(gòu)型,有別于一般聚合物鏈的無規(guī)線團(tuán)構(gòu)象,因此其物理化學(xué)性質(zhì)也不同于一般聚合物。這種單分子尺度在納米級別、結(jié)構(gòu)、體積及形狀均可以得到精確、靈活控制的聚合物,有望在藥物輸送、催化、制備納米導(dǎo)線等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。聚合物分子刷按合成路線來分主要有三種:大單體聚合法、主鏈接枝法、官能團(tuán)之間的化學(xué)反應(yīng),將聚合物側(cè)鏈引入到聚合物主鏈上。根據(jù)側(cè)鏈的化學(xué)組分來分,主要有均聚物分子刷、共聚物分子刷兩類(圖1)。最近,由于聚合物分子刷在納米材料、單分子模板以及自組裝方面的潛在應(yīng)用背景,人們開始更多地研究具有其他特殊結(jié)構(gòu)的分子刷,其中包括星形刷、環(huán)形刷等。本文根據(jù)聚合物刷側(cè)鏈分子結(jié)構(gòu)的不同,分別從均聚物側(cè)鏈刷、共聚物側(cè)鏈刷、復(fù)雜結(jié)構(gòu)刷三方面對其合成方法、結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系進(jìn)行了綜述,最后對其主要的應(yīng)用前景進(jìn)行了概括,并展望了其發(fā)展方向。1線-柱形分子刷均聚物側(cè)鏈分子刷,即接枝側(cè)鏈為均聚物的分子刷,包括線性刷、梯度刷、線-柱形分子刷等。線性刷是指均聚物側(cè)鏈均一接枝到主鏈上的分子刷;而梯度刷是指均聚物側(cè)鏈接枝密度呈梯度分布的分子刷;線-柱形分子刷是指柱形刷與線性聚合物鏈嵌段連接,形成的一種線-柱形結(jié)構(gòu)形態(tài)的分子刷。1.1天冬酰胺的分子刷及atrp聚合Wang等合成了一種以聚噻吩為主鏈,聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMA)為側(cè)鏈的新型分子刷。該聚合物分子刷在水溶液中顯示出可逆的pH響應(yīng)性,并在多數(shù)溶劑內(nèi)有著良好的溶解性,這在制備功能性復(fù)合材料上有很獨(dú)特的應(yīng)用。Cavallaro等則合成了基于天冬酰胺的分子刷。通過聚(2-羥乙基)-DL-天冬酰胺(PHEA)與二溴異丁酰溴反應(yīng),得到多功能大分子引發(fā)劑,用其引發(fā)不同單體的ATRP聚合,如親水性單體丙烯酸、疏水性單體甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸鈉,并且研究了該類分子刷在水溶液中的自組裝行為。Schüll等制備出線性聚(4-乙基苯酚)大分子引發(fā)劑,再通過引發(fā)環(huán)氧丙醇的連續(xù)開環(huán),得到側(cè)鏈為超支化聚甘油的線性均聚物分子刷,具有較窄的分子量分布以及較高的接枝密度。Bertrand等利用β-CD與金剛烷的主客體包合作用,在水溶液中超分子自組裝,形成刷狀聚合物(圖2)。一方面,將金剛烷官能團(tuán)化,并引發(fā)丙烯酸單體聚合,得到金剛烷接枝聚丙烯酸聚合物。另一方面,通過聚炔丙基丙烯酸甲酯與疊氮化β-CD的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),得到β-CD接枝聚合物主鏈。作者運(yùn)用NMR和DLS分析驗(yàn)證了兩者的超分子自組裝行為。1.2梯度分子刷法制備丙烷酸酯系聚酯纖維B?rner等首先利用ATRP引發(fā)甲基丙烯酸甲酯聚合,并周期性地加入甲基丙烯酸羥己酯單體,制備梯度共聚物。將共聚物與溴代異丁酰溴發(fā)生酯化反應(yīng),生成大分子引發(fā)劑,接著引發(fā)丙烯酸正丁酯聚合,生成梯度分子刷(圖3)。Lord等繼續(xù)了B?rner的工作,將該梯度分子刷在水表面壓縮成單分子層,然后將該單分子層樣本吸附在云母表面,在壓縮狀態(tài)下用原子力顯微鏡觀察,觀察到聚合物從棒狀構(gòu)象向蝌蚪構(gòu)象的轉(zhuǎn)變,并發(fā)現(xiàn)構(gòu)象轉(zhuǎn)變發(fā)生在接枝密度高的片段,使得聚合物分子形成一個(gè)球形的“頭部”,并延伸出一條細(xì)小的“尾巴”。而這種分子構(gòu)象的不對稱變化,往往是定向運(yùn)動(dòng)的一個(gè)先決條件。1.3柱形刷的生物合成Parrish等先通過控制開環(huán)聚合,得到一種懸掛著炔基的新型脂肪族聚酯,再利用點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),接枝聚乙二醇和低聚肽,并且通過控制炔丙基戊內(nèi)酯與己內(nèi)酯的開環(huán)聚合來調(diào)節(jié)脂肪族聚酯的乙炔接枝程度。體外細(xì)胞毒性評價(jià)顯示為生物相容性,表明該線-柱形刷在生物材料范疇有著良好的應(yīng)用前景。Zhang等制備出含氟大分子引發(fā)劑,再通過一步加料或二步加料法,分別無規(guī)和有序的引發(fā)PEOVB大單體與苯乙烯單體的ATRP聚合,得到兩種線-柱形含氟分子刷。Liu等結(jié)合ATRP聚合與點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),合成了具有pH和熱響應(yīng)性的兩親性線-柱形分子刷(圖4)。聚合物骨干聚乙二醇-b-聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(PEO-PGMA)由PEO大分子引發(fā)劑引發(fā)ATRP聚合得到。將骨干PGMA鏈段上的環(huán)氧基進(jìn)行NaN3開環(huán)、酰溴化,得到大分子引發(fā)劑PEO-[PGMA-(N3)(Br)],再引發(fā)MEO2MA單體ATRP聚合,最后與炔基封端的聚N,N-二乙基丙烯酰胺(PDEA)發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),得到最終的線-柱形分子刷,研究了該聚合物在水溶液中的pH和熱響應(yīng)性的自組裝行為。2聯(lián)合宗族側(cè)鏈分子清潔2.1殼-殼分子刷的制備側(cè)鏈由嵌段共聚物組成,聚合物則能組裝成核-殼結(jié)構(gòu)。核-殼結(jié)構(gòu)分子刷側(cè)鏈上攜帶有各種功能基團(tuán),可形成功能化的內(nèi)核或外殼。當(dāng)側(cè)鏈為兩親性共聚物時(shí),聚合物形成單分子膠束,有不同的環(huán)境刺激響應(yīng)性(溶劑、pH、溫度等)。這種環(huán)境刺激響應(yīng)性的核-殼結(jié)構(gòu)分子刷,在微納米體系的制造、藥物運(yùn)輸及釋放以及智能材料方面有著重要的應(yīng)用。Müller研究小組制備了一系列的兩親性殼-核聚合物分子刷,這些刷子的殼-核組分分別是聚苯乙烯與聚丙烯酸、聚丙烯酸與聚苯乙烯、聚丙烯酸正丁酯與聚丙烯酸、聚丙烯酸與聚丙烯酸正丁酯。首先利用陰離子聚合合成聚甲基丙烯酸羥乙酯主鏈,并與溴代異丁酰溴發(fā)生酯化反應(yīng),生成大分子引發(fā)劑,再用來先后引發(fā)兩種單體聚合,形成核-殼分子刷。該分子刷進(jìn)行水解,使聚丙烯酸叔丁酯水解生成聚丙烯酸。這種親水性的核可以和不同的金屬離子進(jìn)行絡(luò)合、配位,以制備多種結(jié)構(gòu)新奇的有機(jī)-無機(jī)雜化材料。Matyjaszewski等結(jié)合原子轉(zhuǎn)移自由基聚合與開環(huán)聚合,合成出內(nèi)核為聚己內(nèi)酯,外殼為聚丙烯酸正丁酯的核-殼分子刷,并通過分析驗(yàn)證,該聚合物刷具有結(jié)晶核、無定形殼的結(jié)構(gòu)。Rzayev等通過核-殼結(jié)構(gòu)聚合物刷的單分子模板來制備可降解的有機(jī)納米管(圖5),由內(nèi)部的聚乳酸片段及外部的聚(苯乙烯-馬來酸酐)片段。外部片段上,由巰乙胺與酸酐基團(tuán)反應(yīng)得到的側(cè)巰基,被氧化成二硫基團(tuán),作為殼層中的可降解的交聯(lián)單元。隨后,通過水解除去聚酯內(nèi)芯,得到空心有機(jī)納米管。二硫化交聯(lián)單元與二硫蘇糖醇發(fā)生裂解反應(yīng),可導(dǎo)致完整的納米管結(jié)構(gòu)分解成小碎片。2.2聚苯乙烯-聚乳酸甲脂-ps-pla雙乙烯引發(fā)體系Rzayev課題組在嵌段分子刷方面做了大量的研究工作。通過甲基丙烯酸丙酮縮甘油酯(SM)與甲基丙烯酸-2-(溴異丁酰溴)乙酯(BIEM)的連續(xù)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT),得到一包含新型雙乙烯引發(fā)體系的聚合物骨干。PBIEM鏈段含有ATRP引發(fā)點(diǎn),可直接引發(fā)聚合,PSM鏈段通過水解反應(yīng)消除縮酮基團(tuán),得到能引發(fā)RAFT聚合的官能團(tuán)。利用該雙乙烯引發(fā)體系制備了一系列的聚合物分子刷。例如,在PBIEM鏈段上接枝PMMA側(cè)鏈,PSM鏈段上接枝PS側(cè)鏈,合成出聚苯乙烯-聚甲基丙烯酸甲脂(PS-PMMA)嵌段分子刷。另外,在PBIEM鏈段上接枝PS聚苯乙烯側(cè)鏈,再在PSM鏈段上接枝PLA聚乳酸側(cè)鏈,合成出了高分子量的聚苯乙烯-聚乳酸(PS-PLA)嵌段分子刷。該P(yáng)S-PLA嵌段分子刷在熔融狀態(tài)中可相分離,并自組裝成高度有序的片層微結(jié)構(gòu)。作者進(jìn)一步通過PS-PLA嵌段分子刷的自組裝和降解制備納米通道(圖6)。將PS-PLA嵌段分子刷的甲苯溶液置于一個(gè)平板上的圓筒內(nèi),通過甲苯蒸發(fā),可以有效控制PS-PLA溶液的三相接觸線的持續(xù)粘滑運(yùn)動(dòng),從而得到微觀尺度上的漸變條紋。隨后的溶劑選擇性蒸發(fā),導(dǎo)致分層結(jié)構(gòu)PS-PLA的形成,并在微觀條紋里獲得垂直于基底的PS-PLA層狀納米域,而后,通過酶降解,可選擇性的除去PLA聚乳酸片段,則在條紋內(nèi)獲得納米通道。2.3聚丙交酯ps以及聚乙二醇及用雙環(huán)糊精聚輪烷sspbs分子刷的制備與嵌段分子刷不同,混合接枝刷的兩種或幾種不同側(cè)鏈沿著骨干成隨機(jī)排列,這樣形成的聚合物分子刷呈現(xiàn)混合結(jié)構(gòu)。如果不同側(cè)鏈由于鏈相互作用或溶劑作用,使得側(cè)鏈分離到兩個(gè)不同的半圓柱體上,這樣形成的分子刷稱之為兩面刷。Wu等結(jié)合ATRP聚合以及開環(huán)聚合合成了以聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)為骨干,聚丙交酯(PLLA)與聚苯乙烯(PS)側(cè)鏈混合接枝的分子刷,并進(jìn)一步研究了PLLA結(jié)晶與PLLA及PS鏈長之間的關(guān)系。分子刷內(nèi),PLLA與PS側(cè)鏈之間的相斥作用,使得兩相分離,分子刷吸附在云母表面,形成星形構(gòu)象,再經(jīng)過熱處理之后轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐螛?gòu)象。Gao等運(yùn)用一步投料,并行點(diǎn)擊反應(yīng)合成了以環(huán)糊精聚輪烷(PRs)為骨架,聚乙二醇及棕櫚酰為側(cè)鏈的一系列兩親性的“滑動(dòng)超分子聚合物刷”(SSPBs)(圖7)。通過控制親水性的聚乙二醇及疏水性的棕櫚酰(C16)的投料比,可以輕易的控制該混合接枝刷SSPBs的兩親性。兩面刷在溶液中表現(xiàn)出很有趣的行為,且在交接處作為新型巨大自聚集組分。例如,相分離PS/PEO共聚物刷在水介質(zhì)中自組裝,形成較大的棒狀聚集體。Müller等基于散裝三嵌段共聚物的自組裝,通過中心圓柱形嵌段的選擇性交聯(lián)獲得一種雙面刷,具有交聯(lián)的聚丁二烯(PB)核心,兩面分別為聚苯乙烯(PS)與聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。3單分子模板以及自組裝方面的應(yīng)用聚合物分子刷獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其在納米材料,單分子模板以及自組裝方面有著廣泛的應(yīng)用背景。因此,人們開始更多地研究其他特殊結(jié)構(gòu)的合成及性能。如星形分子刷、環(huán)形分子刷等。3.1反應(yīng)物催化合成酯的分子刷Matyjaszewski研究小組在多臂星形分子刷的研究方面取得了很多成果。他們首先利用星形ATRP引發(fā)劑制備了3臂和4臂的星形聚合物,然后通過反應(yīng)在每個(gè)重復(fù)單元上接上ATRP引發(fā)劑,并引發(fā)聚丙烯酸丁酯聚合,這樣就在星形聚合物的臂上制備了聚丙烯酸丁酯的分子刷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),不同的ATRP催化劑對所得分子刷的組成和形態(tài)有很大影響,合適的催化劑可以得到比較均一的分子量和臂長分布。Li等結(jié)合陰離子開環(huán)聚合及ATRP原子轉(zhuǎn)移自由基聚合也合成了一種骨干為聚環(huán)氧乙烷,側(cè)鏈為聚丙烯酸的水溶性四臂星形分子刷。本課題組在環(huán)糊精聚合物分子刷方面也有一定研究。Tian等通過硅氫加成和核多步法合成出超支化聚硅碳烷(HBP),并對其端基進(jìn)行了硅氫化、羥基化和酰氯化三步改性,得到大分子引發(fā)劑HBP-Cl,再用其引發(fā)甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMA),進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合,得到超支化聚硅碳烷-聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(HBP-PDMA),最后將GMA-EDA-β-CD固載到PDMA鏈上,得到超支化聚硅碳烷-環(huán)糊精聚合物分子刷HBP-g-P(DMA-co-GMA-EDA-β-CD)(圖8)。3.2有機(jī)-無機(jī)雜化環(huán)形刷Schappacher等報(bào)道了一種相對分子質(zhì)量可控、分布窄小的環(huán)形分子刷的有效合成途徑(圖9)。以ABC型三嵌段共聚物為基礎(chǔ)(兩端的A、C段攜帶可反應(yīng)官能團(tuán)),在高度稀釋條件下,由A、C嵌段的分子內(nèi)耦合作用,形成相應(yīng)的大環(huán)。氯乙基乙烯基醚由于在接枝過程中很容易衍生形成刷狀聚合物而被選為B段。相應(yīng)的大環(huán)刷帶有聚苯乙烯側(cè)鏈或者隨機(jī)分布的聚苯乙烯與聚異戊二烯側(cè)鏈。在聚異戊二烯選擇性溶劑中,該環(huán)狀聚合物刷自組裝成700nm的圓筒管。Han等則合成出一種有機(jī)-無機(jī)雜化環(huán)形刷,由大環(huán)低聚倍半硅氧烷(MOSS)及聚ε-己內(nèi)酯(PCL)側(cè)鏈組成。通過硫醇-烯烴自由基加成反應(yīng)得到MOSS大分子,再將MOSS大分子與ε-己內(nèi)酯進(jìn)行開環(huán)聚合,得到MOSS-PCL環(huán)形刷。進(jìn)一步研究了該環(huán)形刷與α-環(huán)糊精(α-CD)的超分子包合作用,發(fā)現(xiàn)在有機(jī)-無機(jī)包合物中,聚ε-己內(nèi)酯與α-環(huán)糊精的化學(xué)配比完全取決于MOSS-PCL環(huán)形刷的分子量。當(dāng)聚ε-己內(nèi)酯側(cè)鏈長度很短,包合的效率會(huì)顯著地降低。原因在于相鄰聚ε-己內(nèi)酯側(cè)鏈的斥力以及笨重的環(huán)狀倍半硅氧烷阻礙了聚ε-己內(nèi)酯側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)。Lahasky等利用“graftingto”技術(shù)也合成出環(huán)形分子刷。首先由N-雜環(huán)碳烯(NHC)催化引發(fā)炔丙基羧酸酐單體聚合,得到環(huán)形骨干聚(N-炔丙基甘氨酸)(c-PPNG)。再通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),將疊氮化的聚乙二醇(PEG-N3)接枝到環(huán)形骨干c-PPNG上。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)骨架是c-PPNG均聚物時(shí),由于丙炔基團(tuán)聚合受阻而導(dǎo)致側(cè)鏈接枝效率很低;而當(dāng)骨架是循環(huán)隨機(jī)嵌段共聚物(PPNG-PBNG)時(shí),丙炔基團(tuán)由惰性丁基間隔,可以得到高效率的接枝側(cè)鏈。環(huán)形聚合物刷的成功制備,拓寬了新型結(jié)構(gòu)和功能多樣的聚合物材料的未來發(fā)展。例如,環(huán)形骨干上接枝熱和pH刺激響應(yīng)性的側(cè)鏈得到的刺激相應(yīng)性納米材料可用作藥物載體或者細(xì)胞膜。此外,環(huán)形分子刷互不兼容的側(cè)鏈有可能作為聚合物共混物相容劑運(yùn)用。4聚合物分子刷法聚合物分子刷主要應(yīng)用于制備納米材料。兩親性核-殼結(jié)構(gòu)分子刷,即所謂的單分子柱形膠束能形成圓柱混合納米結(jié)構(gòu),例如納米線,被金屬或者其他修飾,能表現(xiàn)出非常有趣的性能。Schmidt等利用核為P2VP、殼為PS的分子刷作為模板,成功的合成出線性排列的金納米粒子和納米線。Müller等合成出PAA為核,PnBA為殼的分子刷,并用作單分子納米反應(yīng)器和圓柱形模板來形成無機(jī)納米顆粒,并且結(jié)構(gòu)和長度可以利用可控聚合