血壓晨峰現(xiàn)象的研究進(jìn)展

血壓晨峰現(xiàn)象的研究進(jìn)展

人體的血壓在夜間有規(guī)律地變化，通常表現(xiàn)為夜間血壓降低，在早上醒來(lái)時(shí)血壓上升。部分高血壓患者第一個(gè)高峰即清晨時(shí)段的收縮壓升高14mmHg,甚至可上升80mmHg,清晨醒后血壓急劇上升的現(xiàn)象稱為血壓晨峰現(xiàn)象(MBPS)?！吨袊?guó)高血壓防治指南》2010強(qiáng)調(diào)了血壓變異性血壓晨峰在高血壓防治的重要性,并指出通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)確定血壓晨峰標(biāo)準(zhǔn):起床后2h內(nèi)的平均值-夜間睡眠時(shí)的最低值(包括最低值在內(nèi)1h的平均值)≥35mmHg,就為晨峰血壓增高。血壓晨峰與心、腦血管病高發(fā)時(shí)間段“不謀而合”,證實(shí)兩者有著密切關(guān)系,并且獨(dú)立于24h平均血壓水平。已經(jīng)有2項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果支持這種關(guān)聯(lián)。本文對(duì)MBPS發(fā)生的機(jī)制及治療方法進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。1發(fā)生突變機(jī)制1.1動(dòng)脈血壓直接下降的危險(xiǎn)因子清晨?jī)翰璺影丰尫旁黾?腎素、皮質(zhì)醇的分泌均在清晨醒后顯著升高,使得冠狀動(dòng)脈緊張度增加而血流明顯減少,血流剪切力增加等都參與清晨動(dòng)脈血壓急劇升高,從而使清晨血壓變異增大,成為心血管事件的重要危險(xiǎn)因子之一。1.2血漿腎上腺素與去甲腎上腺素已有研究證實(shí),夜間血漿去甲腎上腺素和腎上腺素水平顯著低于清醒時(shí),清晨醒后交感神經(jīng)興奮,腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和血容量增加,當(dāng)起床后血漿腎上腺素與去甲腎上腺素均進(jìn)一步顯著升高。1.3血壓的可擴(kuò)張性在已經(jīng)存在阻力小動(dòng)脈重構(gòu)(內(nèi)徑變小,壁/腔比例增加)和血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)的高血壓患者中,交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活引起周圍血管阻力迅速升高,隨動(dòng)脈硬化的發(fā)展,動(dòng)脈的可擴(kuò)張性減少,可能阻礙了睡眠中的動(dòng)脈血管擴(kuò)張,使夜間血壓不降,晨起血壓明顯升高。1.4夜節(jié)律檢查清晨時(shí)段具有易形成血栓的趨勢(shì),連續(xù)24h測(cè)量血小板活動(dòng)發(fā)現(xiàn)清晨6:00~9:00血小板聚集力明顯升高。其次,血組織纖溶酶原激活物(t-PA)和組織纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)表現(xiàn)相反的晝夜節(jié)律,t-PA在清晨降到低谷,夜間升至高峰,PA1與之相反,清晨時(shí)段t-PA的降低,使血纖溶酶原的作用下降。血液黏滯性的增高、血小板聚集力的增加及血纖溶活動(dòng)的下降導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),促進(jìn)了血栓的形成。1.5與地震相關(guān)的因素一些試驗(yàn)提示醒后體位改變與血壓波動(dòng)有關(guān),Leary等比較了清醒后立即活動(dòng)和仍臥床的高血壓患者之間的清晨血壓,臥床的患者血壓并未升高,而醒后即活動(dòng)的患者血壓迅速升高,因此認(rèn)為清晨血壓波動(dòng)是與活動(dòng)有關(guān),而與清醒無(wú)關(guān),這種相關(guān)性在血壓高的高血壓患者中更明顯。活動(dòng)和體位改變引起的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)對(duì)心腦血管的影響可能是清晨血壓升高和心率增快的直接原因之一。1.6飲酒1.7藥代動(dòng)力學(xué)患者用藥不能按時(shí)服藥造成漏服從而引起MBPS,這種情況多發(fā)生于高齡患者、非長(zhǎng)效制劑服用煩瑣、經(jīng)濟(jì)困難群體等。錯(cuò)誤服用方法如控釋片掰開,失去長(zhǎng)效劑型優(yōu)勢(shì)而造成高血壓晨峰。2血清血壓的差選擇適宜的藥物和給藥方式可有效控制清晨血壓的驟升從而減少清晨心腦血管事件的發(fā)生。通過(guò)改變服藥時(shí)間及服用長(zhǎng)效降壓藥物可以達(dá)到有效控制MBPS。2.1對(duì)患者的治療高血壓時(shí)間治療學(xué)按照高血壓患者血壓的生物學(xué)節(jié)律與靶器官損害的關(guān)系,降低晝夜整體血壓水平,有效抑制晨峰現(xiàn)象,維持夜間血壓的適度下降(杓型血壓),減少血壓的變異性。孫寧玲教授主持的國(guó)家教委211工程“藥物不同時(shí)間治療對(duì)糾正血壓異常節(jié)律及靶器官保護(hù)的研究”中,根據(jù)時(shí)間治療學(xué)的原則,采用不同的時(shí)間服用長(zhǎng)效鈣拮抗劑左旋氨氯地平的方法,將患者分為晨起服藥組和晚上服藥組,分別服用左旋氨氯地平2.5mg1次/d,經(jīng)過(guò)48w治療發(fā)現(xiàn)晨起服藥組非杓型節(jié)律糾正率21.7%,晚上服藥組糾正率46.2%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在苯磺酸氨氯地平臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議書同樣提出晚上服用有利于增強(qiáng)對(duì)血壓晨峰的控制。已有研究結(jié)果顯示,睡前服用控釋降壓藥可以有效降低早晨危險(xiǎn)時(shí)刻的血壓,如夜間服用維拉帕米控釋片可以連續(xù)24h控制血壓,最大降壓作用出現(xiàn)在早晨6:00到中午。2.2降壓藥物的使用效果抑制血壓晨峰現(xiàn)象的藥物一般具有兩個(gè)特點(diǎn),(1)使用COER藥物定時(shí)釋放制劑,也就是降壓藥物的緩、控劑制劑。通過(guò)制劑工藝延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間,以達(dá)到24h內(nèi)控制血壓的目的。(2)使用作用較強(qiáng)而且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)又平穩(wěn)的降壓藥物,每天一次,不僅能控制整個(gè)24h血壓的平均水平,而且能有效阻遏服藥后18~24h血壓上升的幅度,研究證實(shí)降壓藥物控制收縮壓和舒張壓的T/P比值以及平滑指數(shù)(SI)成為評(píng)價(jià)治療血壓晨峰有效主要指標(biāo)。關(guān)于專門針對(duì)血壓晨峰大型臨床試驗(yàn)較少,但一些藥物降壓比較研究同樣顯示出有些藥物在降低清晨高血壓優(yōu)勢(shì)。2.2.1血壓t/p值包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑二類藥物,在非杓型血壓節(jié)律高血壓患者血管緊張素Ⅱ顯著增高且與夜間舒張壓水平顯著相關(guān)。臨床研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦、厄貝沙坦以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑群多普利、培哚普利均有抑制血壓晨峰的作用。替米沙坦:藥理學(xué)研究顯示,替米沙坦半衰期達(dá)24h,替米沙坦的收縮壓T/P為(88.11±15.12)%,舒張壓T/P為(97.1±13.17)%,安全性和療效的前瞻、隨機(jī)研究(PRIS-MA)結(jié)果,替米沙坦(80mg)與雷米普利(5/10mg)均每天清晨給藥一次,在14w治療后在相對(duì)應(yīng)血壓晨峰的6h期間,替米沙坦(80mg)比雷米普利(5mg)血壓平均低(6.50/4.80±0.80/0.54)mmHg(P<0.001)。ARB同類藥物,替米沙坦在抑制MBPS的作用同樣顯示出優(yōu)勢(shì)。以常用劑量下的收縮壓為例,氯沙坦、纈沙坦與替米沙坦的T/P分別為0.52、0.65與0.92,平滑指數(shù)分別為0.66、0.76與1.05,替米沙坦明顯優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦。最近Gosse等對(duì)PRISMAⅠ和PRISMAⅡ兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)共1279名患者的資料進(jìn)行了合并分析,對(duì)比了替米沙坦(80mg/d)與雷米普利(10mg/d)每天清晨給藥1次對(duì)血壓晨峰的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),替米沙坦控制血壓晨峰的作用顯著好于雷米普利(收縮壓晨峰變化,-1.5mmHg比+0.3mmHg,P=0.0049)。2.2.2硝苯地平和苯磺酸氨氯地平為使鈣離子拮抗劑達(dá)到24h控制血壓,往往采用控緩釋制劑硝苯地平控釋片、地爾硫卓控釋片、維拉帕米控釋片及長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑如氨氯地平、拉西地平。硝苯地平控釋片:硝苯地平控釋片T/P比值>50%,平滑指數(shù)(SI)接近1成為平穩(wěn)降壓的基礎(chǔ)。硝苯地平控釋片的長(zhǎng)效作用還表現(xiàn)在可恢復(fù)血壓的晝夜節(jié)律,INSIGHT試驗(yàn)中硝苯地平控釋片能夠按照患者基線時(shí)血壓的生理節(jié)律控制24h血壓,并且不增加心率。日本i-TECHO試驗(yàn)中,借助了互聯(lián)網(wǎng)的隨機(jī)開放交叉鈣離子拮抗劑硝苯地平控釋片與氨氯地平通過(guò)6w以上的比較,硝苯地平控釋片降低晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平,治療后兩組患者的平均晨峰血壓分別降低到(131±8/80±8)mmHg和(133±10/81±8)mmHg(P<0.05)。苯磺酸氨氯地平:與其他二氫吡啶類鈣通道阻滯藥不同,本藥與離體血管及心肌組織的結(jié)合與分離均非常緩慢,故其作用較其他鈣離子拮抗劑時(shí)間長(zhǎng),半衰期可達(dá)35~50h。該藥是所有鈣離子拮抗劑治療MBPS臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物,在一項(xiàng)觀察降壓藥物對(duì)第二天清晨血壓影響的研究中,苯磺酸氨氯地平能有效降低89%清晨高血壓。而且經(jīng)8~12w治療,苯磺酸氨氯地平比ARB制劑纈沙坦顯著降低MBPS。VAL-UE研究中也證實(shí)了氨氯地平降低MBPS優(yōu)于纈沙坦。2.2.3動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)通過(guò)選擇性地阻斷血管平滑肌突觸后膜的α1受體,松弛血管平滑肌,擴(kuò)張外周小動(dòng)脈,使外周血管阻力降低,使高血壓患者站位及坐位的血壓下降。特拉唑嗪(t1/2=12h)、多沙唑嗪(t1/2=22h)晚上服用降低晨醒后人體內(nèi)較高的腎上腺素能張力而達(dá)到降低血壓晨峰的作用,但此類藥物報(bào)道的樣本量均較小。特拉唑嗪:趙勝利等治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者26例,分別進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),觀察其服用特拉唑嗪(每晚睡前2mg)前后血壓晨峰的變化,并進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn):服用特拉唑嗪治療后,患者晨醒后半小時(shí)內(nèi)血壓較治療前明顯降低(P<0.01),且患者晨醒后半小時(shí)內(nèi)血壓與晨醒前最后一次血壓的差值也較治療前明顯降低(P<0.01)。多沙唑嗪:Kario等在2003~2005年組織了日本多中心隨機(jī)研究,通過(guò)對(duì)611名清晨高血壓患者隨機(jī)在原有降壓方案基礎(chǔ)上,夜間服用多沙唑嗪1~4mg,結(jié)果顯示,夜間服用多沙唑嗪能有效控制患者清晨高血壓。2.2.4替米沙坦,氨氯地平選用合理聯(lián)合不僅有利于血壓達(dá)標(biāo),而且有效控制血壓晨峰。聯(lián)合基礎(chǔ)用藥依然是證據(jù)最多的替米沙坦,氨氯地平。其中包括ARB聯(lián)合利尿劑、ARB聯(lián)合CCB,β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑,相關(guān)研究中有替米沙坦聯(lián)和吲噠帕胺緩釋片、替米沙坦聯(lián)合氨氯地平、氨氯地平聯(lián)合坎地沙坦[19~22]、比索洛爾/氫氯噻嗪復(fù)方片。2.3嚴(yán)格定壓指標(biāo)檢測(cè)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)MBPS現(xiàn)象及了解血壓控制水平、指導(dǎo)用藥有著極其重要的指導(dǎo)意義。但存在條件限制,而且MBPS可重復(fù)性差。近年來(lái)提出了清晨高血壓的定義,歐洲及中國(guó)高血壓指南也都有明確定義:清晨血壓大于135/85mmHg即可診斷清晨高血壓,清晨高血壓下降了MBPS也就得到了控制。通過(guò)有效措施來(lái)控制清晨血壓也是將理論運(yùn)用于臨床實(shí)踐一條有效途徑。進(jìn)行家庭自測(cè)