替米考星的藥物化學(xué)合成及生物活性

替米考星的藥物化學(xué)合成及生物活性

由美國雅來公司開發(fā)的半合成半有機(jī)?；撬崴厮貜S（milcotil）是美國雅來公司在20世紀(jì)80年代開發(fā)的一種半合成半有機(jī)山羊素類抗生素。cs6h802002o13，分子量869.15?；瘜W(xué)名稱為4A-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脫氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(順式∶反式)]泰樂菌素，化學(xué)文摘(CA)登錄號是108050-54-0。將泰樂菌素用硫酸或磷酸水解后的衍生物去碳霉糖泰樂菌素，與3,5-二甲基哌啶反應(yīng)生成替米考星堿，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星。該藥先后在澳大利亞、巴西、法國、馬來西亞、意大利、西班牙、美國等國家被批準(zhǔn)臨床用于治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是畜禽呼吸道感染。1替米考星和泰樂菌素對宿主菌株mic的分離和預(yù)防替米考星具有同其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似的抗菌活性，對所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用。尤其對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌以及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。OseEE報(bào)道，替米考星對無乳葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和產(chǎn)膿葡萄球菌的MIC分別為3.12、0.78和0.024μg/mL。BlackallPJ等用瓊脂稀釋法測得替米考星對澳大利亞臨床分離的50株豬的胸膜肺炎放線桿菌的MIC≤6.25μg/mL；對51株多殺性巴氏桿菌的MIC≤12.5μg/mL，其中48株高度敏感，3株中度敏感。用同樣的方法測得藥物對在澳大利亞臨床分離的25株溶血性巴氏桿菌的MIC≤1.56μg/mL；對25株多殺性巴氏桿菌的MIC≤3.12μg/mL。替米考星對20株分離的蕈狀支原體的MIC50≤0.015μg/mL,50%最小殺支原體濃度(Minimummycoplasmacidalconcentrations,MMC)≤0.06μg/mL，抗菌活性優(yōu)于單諾沙星、土霉素、氟苯尼考和壯觀霉素。JordanFTW等進(jìn)行的替米考星和泰樂菌素對禽敗血支原體(Mycoplasmagallisepticum,MG)和滑液支原體(Mycoplasmasynoviae,MS)的MIC以及控制肉雞感染禽敗血支原體的比較研究中表明，二者對兩種支原體的抗菌活性相當(dāng)，在6株MG中有4株替米考星的MIC低于泰樂菌素的MIC,1株相當(dāng)，1株較高；而在臨床比較研究中，用泰樂菌素組中存活的5只和死亡的6只肉雞可分離出MG，而用替米考星組能分離出MG的只有4只。在飼料中添加替米考星和泰樂菌素控制火雞幼禽感染MG的比較研究中，用最低濃度的替米考星就可預(yù)防幼禽感染MG。DiarraMS等進(jìn)行的體內(nèi)抗生素后效應(yīng)（Post-antibioticeffect,PAE）研究表明，替米考星在低于MIC時對多殺性巴氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌有顯著的PAE作用，有助于減少細(xì)菌對動物的毒性。2藥房代動力學(xué)2.1替米考星在乳中的藥動學(xué)共同特征替米考星的藥動學(xué)已在奶牛、奶山羊、綿羊、牛、豬、雞等動物上進(jìn)行過研究。無論是內(nèi)服還是皮下注射給藥，對替米考星吸收都極為迅速，達(dá)峰快，血中藥物半衰期長，藥物組織穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布容積大，在肺組織、乳中藥物濃度高，維持時間長，半衰期達(dá)1～2d。這些特殊的藥動學(xué)特性尤其適合于家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治療。泌乳奶牛皮下注射替米考星，奶中藥物峰濃度范圍為9.7～17.0μg/mL,19～31d后奶中仍可檢測到替米考星。奶牛靜注替米考星乳中峰濃度7.52μg/mL，達(dá)峰時間4h。奶牛皮下注射血中峰濃度0.13μg·mL-1·h，達(dá)峰時間1.84h，曲線下面積(AUC)為1.32μg·mL-1·h;乳中峰濃度6.46μg/mL，達(dá)峰時間8.45h。泌乳山羊靜注替米考星,血中峰濃度1.56μg/mL，達(dá)峰時間6.39h;乳中峰濃度11.6μg/mL，達(dá)峰時間5.66h?？梢娖湓谀躺窖颉⒛膛５乃巹訉W(xué)共同特征為：藥物迅速進(jìn)入乳中且藥物濃度高、維持時間長，消除緩慢，乳中有效藥物濃度持續(xù)高于乳房炎主要致病菌的MIC值。如此高的乳汁/血藥濃度比表明替米考星很可能與乳房組織有很高的親和力并被乳房組織所吸收。綿羊和牛皮下注射10mg/kg替米考星，血中峰濃度分別為0.822μg/mL和0.873μg/mL，達(dá)峰時間分別為3.9h和0.5h。對健康牛皮下注射替米考星，肺/血藥濃度比超過70以上，有利于治療牛呼吸道疾病。ModricS等對呼吸道疾病大鼠進(jìn)行藥代動力學(xué)研究表明，肺中替米考星濃度明顯高于血液中的藥物濃度，感染疾病組肺中替米考星濃度顯著高于非感染組，研究結(jié)果還證實(shí)替米考星主要在肺中聚積，感染和炎癥可提高組織滲透性。ScorneauxB等研究發(fā)現(xiàn)，替米考星在家禽、豬多形核中性粒細(xì)胞和牛肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)外濃度比值分別為137、169和193，在非吞噬牛乳房上皮細(xì)胞中藥物濃度也很高。2.2替米考星在大鼠體內(nèi)的代謝替米考星在體內(nèi)大部分存在于肝臟，主要的殘留物為替米考星原形物和代謝物N-去甲替米考星，這從牛糞中分離提純后經(jīng)MS和NMR分析得到證明。此外，研究還證實(shí)牛和鼠的代謝產(chǎn)物相同。血中藥物濃度為7.8μg/mL，有24.7%與血漿蛋白結(jié)合，0.15μg/mL時有63.7%與血漿蛋白結(jié)合。藥物不與奶或干奶分泌物結(jié)合。替米考星同其他大環(huán)內(nèi)酯類一樣可在白細(xì)胞中積聚，并滲入亞細(xì)胞器中，約70%～80%的替米考星的亞細(xì)胞分布定位于溶酶體中。替米考星在動物體內(nèi)至少產(chǎn)生4種代謝物，其中一種有抗菌活性。在家禽體內(nèi)還產(chǎn)生另外兩種代謝物，一種代謝物活性為替米考星的4倍，另一種活性與替米考星相近，可見在家禽體內(nèi)替米考星代謝后抗菌活性顯著增強(qiáng)。2.3替米考星及其他類病毒的藥代動力學(xué)替米考星主要經(jīng)糞便排出，其次經(jīng)腎臟排出。奶牛靜注替米考星后5、15、20min后血藥濃度范圍為1.3～3.8μg/mL，血中消除半衰期(t1/2β)為58.4min，分布容積>2.0L/kg，藥物從血中迅速轉(zhuǎn)移到乳中，30min后乳中藥物濃度大大高于血中濃度，乳中t1/2kel:t1/2β為22.6，乳和血中Cmax之比為30:1～10:1。奶牛皮下注射給藥后30min乳中濃度高于血藥濃度近50倍，血中半衰期為4.18h，生物利用度22%，乳中半衰期為21.06h，血中藥物殘留時間7.47h，乳中藥物殘留時間34.43h;干奶期分泌物中半衰期為33.8h，藥物殘留時間76.08h，藥物濃度>0.78μg/mL維持8～9d。對患急性肺炎的牛以10mg/kg劑量靜注替米考星，2h內(nèi)就可在肺泡內(nèi)檢測到治療水平的替米考星，且注射后8h內(nèi)藥物濃度持續(xù)上升。初級肺泡巨噬細(xì)胞在含10μg/mL替米考星培養(yǎng)液中培養(yǎng)24h，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度達(dá)651μg/mL，在20μg/mL藥物的培養(yǎng)液中培養(yǎng)相同時間，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度達(dá)1450μg/mL。奶山羊以10mg/kg劑量靜脈注射替米考星，藥物體內(nèi)分布迅速，消除緩慢，Cmax為1.56μg/mL，分布相和消除相的半衰期分別為0.27h和4.36h，分布容積大于1L/kg，血中半衰期為29.3h，機(jī)體清除率為0.79L/(kg·h-1);皮下注射替米考星Cmax為11.6μg/mL，乳中半衰期41.4h，乳與血中AUC之比為12:1，乳中11d后還可檢測到替米考星。飼料添加替米考星25mg/kg，牛被飼喂后6、30、54、78、102、168h血和肺中藥物濃度分別為0.24、0.55、0.79、0.81、0.15μg/mL和3.7、13.3、15.07、42.62、23.37、18.82μg/g。水中添加替米考星75mg/L，肉雞連續(xù)飲用3d，分別在6、12、24、36、48、72、84、120h屠宰，肺和氣囊中藥物濃度分別為0.63、0.77、0.73、1.35、2.30、1.53、1.67、0.87μg/g和0.30、0.52、0.89、1.79、3.29、2.38、3.10、2.86μg/g。DonohoAL等進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)牛用藥后24d，肝臟以外的組織和注射部位殘留不顯著；以劑量20mg/kg注射后21d，從尿和糞中發(fā)現(xiàn)的替米考星水平分別為總劑量的24.9%和67.7%，而以30mg/kg注射后15d,90.8%的藥物存在于尿和糞中，注射部位和肝臟分別為3.57%和0.84%。3替米考星的藥效學(xué)該藥較為安全，無致癌、致畸和胚胎毒性，但有可能產(chǎn)生心臟毒性和腎臟毒性。曾有報(bào)道奶牛靜注替米考星后出現(xiàn)急性心臟毒性，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、心動過速、頸靜脈搏動、呼吸過度及虛脫，但30min內(nèi)臨床表現(xiàn)正常。此外，注射部位出現(xiàn)腫脹。也有替米考星應(yīng)用于犬出現(xiàn)上述心血管反應(yīng)的報(bào)道。但據(jù)有關(guān)研究認(rèn)為，替米考星對心血管的損傷及毒性作用主要由于使用劑量大大高于治療量，或心血管或腎功能本身已損傷，或給藥方式是靜脈注射而不是規(guī)定的皮下注射。替米考星主要經(jīng)消化道排泄，加上用量少，用藥次數(shù)少，藥物毒副作用一般不明顯，動物完全可以耐受。皮下注射替米考星8h后，血中肌酸磷酸激酶(CPK)活性暫時性比用藥前高13倍，藥物并不引起血中任何酶的活性異常。最近有報(bào)道稱替米考星對山羊和牛的微粒體的細(xì)胞色素P450的活性有輕微抑制作用，用光譜分析檢測發(fā)現(xiàn)替米考星在體內(nèi)不產(chǎn)生代謝中間復(fù)合物。4替米考星治療呼吸道疾病的臨床療效GrunauH等報(bào)道，以10mg/kg劑量替米考星注射一次治療牛的肺炎，效果與重復(fù)注射普魯卡因青霉素、慶大霉素、或林可霉素(加壯觀霉素)相當(dāng)。SmithRA等報(bào)道，以10mg/kg劑量替米考星僅用1d治療運(yùn)輸熱牛的呼吸道疾病，效果好于連用3d的頭孢噻呋，具體表現(xiàn)為牛對替米考星的藥物反應(yīng)率高，重復(fù)發(fā)作率低，動物日增重高。WinterT等報(bào)道，以10mg/kg劑量一次皮下注射替米考星治療牛慢性支氣管肺炎，效果與連用5d的恩諾沙星和普魯卡因雙氫鏈霉素相當(dāng)。GorhamPE等報(bào)道，皮下注射一次替米考星治療育肥牛呼吸道疾病，不同劑量的藥物都能明顯降低死亡率、提高日增重、降低體溫和減少臨床癥狀。SchumannFJ等在育肥牛飼料中添加替米考星，添加組日增重提高，飼料轉(zhuǎn)化率提高，且添加組不因呼吸道疾病影響增重率。Moore等報(bào)道，替米考星能有效治療豬胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌感染。BinderS等以替米考星治療豬呼吸道疾病，其癥狀明顯減少，日增重提高。預(yù)防和治療畜禽由敏感菌引起的肺炎和乳房炎時以10～20mg/kg體重，一次皮下注射給藥即可取得良好療效。MorckDW等用替米考星治療24頭實(shí)驗(yàn)誘發(fā)肺炎巴氏桿菌病牛，可顯著減少組織病變。用替米考星治療新西蘭白兔巴氏桿菌病可明顯減少臨床癥狀，降低死亡率。替米考星對治療牛感染性角膜結(jié)膜炎也有作用。GokceG等對30頭感染肺炎牛中的15頭用替米考星治療，動物恢復(fù)快于用單諾沙星治療的其它15頭。以200～400mg/kg拌料給藥連續(xù)飼喂15d可預(yù)防和治療豬霉形體肺炎;家禽按100～200mg/L飲水給藥連用5d可預(yù)防和治療支原體病，但不得用于產(chǎn)蛋雞。替米考星治療乳房炎的確切療效有待于確證，但一般認(rèn)為在奶牛干乳期內(nèi)以10mg/kg(體重)皮下注射或300mg/次乳房灌注，能較好地抑制金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的生長繁殖和減少乳房內(nèi)感染。懷孕母羊產(chǎn)仔前使用替米考星，可減少乳腺炎和提高羊羔斷奶前體重。替米考星在小動物中的應(yīng)用尚未見報(bào)道。5糞尿排汗動物的安全性研究證實(shí)，經(jīng)24d停藥期后任何可食用組織中的替米考星均為不顯著或不可檢出。通過檢測試驗(yàn)肉雞組織、糞便和膽汁，發(fā)現(xiàn)殘留物主要為替米考星原形物和N-甲基替米考星，代謝產(chǎn)物的主要部分出