第八章鎮(zhèn)痛藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握阿片受體激動(dòng)藥的作用、用途、不良反應(yīng)和用藥指導(dǎo)；熟悉阿片受體阻斷藥的應(yīng)用；了解阿片受體部分激動(dòng)藥的相關(guān)知識(shí)。疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)癥狀。

但也可給患者帶來(lái)痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。銳痛或快痛鈍痛或慢痛定位

清楚，尖銳，嚴(yán)重創(chuàng)傷，燒傷，心梗不明確，燒灼痛感染性炎癥，腹痛，牙痛傳導(dǎo)纖維

A和

有髓C和f無(wú)髓興奮閾

低高軀體疼痛的分類

痛覺(jué)生理由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)(如K+、H+、5-HT、組胺、緩激肽、前列腺素等），作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺(jué)傳入沖動(dòng)而致疼痛。

最早使用的鎮(zhèn)痛藥來(lái)自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium)

1806年，德國(guó)藥師Sertüner提純出嗎啡1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡(jiǎn)史鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)是一類在不影響意識(shí)和其它感覺(jué)的情況下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制可以分為三大類。一二阿片受體激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥三非阿片受體激動(dòng)藥

嗎啡（morphine）

【歷史】嗎啡來(lái)源于罌粟。幾千年前，在古希臘、埃及、羅馬的史書就有罌粟特征和使用的記載。1803年德國(guó)藥劑師從阿片中分離出了嗎啡，由此奠定了嗎啡的現(xiàn)代藥理學(xué)基礎(chǔ)。這是個(gè)里程碑，使得將天然產(chǎn)物衍化成標(biāo)準(zhǔn)化藥物成為可能。近百年前，當(dāng)良效藥物寥寥無(wú)幾時(shí)，人們就已知道嗎啡能夠分常顯著地緩解重度疼痛，因此人們將嗎啡稱為“上帝自備之藥”。時(shí)至今日，它仍被用作為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥。嗎啡在阿片生物堿中含量最高，約為10％，為阿片鎮(zhèn)痛的主要成分。

第一節(jié)阿片受體激動(dòng)藥阿片受體分布丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺(jué)的感受和整合有關(guān)。邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動(dòng)有關(guān)。中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。機(jī)理：

嗎啡與阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺(jué)神經(jīng)末梢上的阿片受體結(jié)合，減少感覺(jué)神經(jīng)末梢在疼痛刺激時(shí)釋放P物質(zhì)，從而阻止痛覺(jué)沖動(dòng)傳入腦內(nèi)?！舅幚碜饔谩恐袠凶饔面?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他:縮瞳、鎮(zhèn)咳、嘔吐等平滑肌興奮心血管系統(tǒng)其他1.中樞作用：

①鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜慢性鈍痛

間斷性銳痛②抑制呼吸

③鎮(zhèn)咳：

④其它中樞作用：鎮(zhèn)痛不影響意識(shí)和其它感覺(jué)，有明顯的欣快感，有鎮(zhèn)靜作用，可消除又疼痛引起的緊張、焦慮、恐懼等情緒，使患者在安靜的環(huán)境中易入睡。降低呼吸中樞對(duì)血液中的CO2張力的敏感性，抑制橋腦呼吸中樞，呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。抑制咳嗽中樞，作用于延腦的孤束核的阿片受體.2.平滑肌作用：①興奮胃腸道平滑肌，作用強(qiáng)持久，

便秘 胃竇部及十二指腸的平滑肌張力

，胃排空時(shí)間

腸平滑肌張力

推進(jìn)性蠕動(dòng)

回盲部肛門括約肌張力

消化液的分泌抑制，食物消化延遲 中樞抑制，便意遲鈍

②膽道平滑肌痙攣

膽絞痛③輸尿管平滑肌收縮

腎絞痛④膀胱括約肌張力

尿潴留⑤支氣管平滑肌收縮，

誘發(fā)哮喘3.心血管作用：

擴(kuò)張血管平滑肌，引起體位性低血壓抑制呼吸，使二氧化碳潴留，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。4.其他:免疫抑制【臨床應(yīng)用】1．鎮(zhèn)痛:對(duì)多種疼痛均有效，

①可緩解或消除嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛；②對(duì)膽內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛加用解痙藥如阿托品可有效緩解，③能有效緩解心機(jī)梗死引起的劇痛因易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效時(shí)的短期應(yīng)用。

左心衰

急性肺水腫

肺換氣功能

CO2潴留

呼吸困難嗎啡

鎮(zhèn)靜

消除不安

耗氧量

外周血管擴(kuò)張

外周阻力

回心血量

心臟功能

抑制呼吸中樞

呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性

癥狀緩解心源性哮喘左心衰

急性肺水腫,呼吸困難.需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療除用強(qiáng)心苷,氨茶堿外,用嗎啡【不良反應(yīng)】

1.副作用頭暈,惡心,嘔吐,嗜睡,眩暈,便秘,排尿困難，膽絞痛,呼吸抑制2.

耐受性,成癮性.一旦停藥,有戒斷癥狀.如興奮,失眠,震顫,流淚,流涕,腹瀉,虛脫,意識(shí)喪失等。戒斷癥狀與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)可樂(lè)定抑制藍(lán)斑核放電,緩解嗎啡戒斷癥狀

昏迷,縮瞳,呼吸抑制,血壓下降,尿量減少,體溫下降,。還應(yīng)配合人工呼吸，吸氧，必要時(shí)給予中樞興奮藥尼可剎米。注意事項(xiàng)本品屬麻醉藥品，必須嚴(yán)格按照《麻醉藥品管理?xiàng)l例》進(jìn)行管理和使用。膽絞痛、腎絞痛時(shí)需與阿托品合用，單用本品反而加劇疼痛。疼痛原因未明前慎用，以防掩蓋癥狀，貽誤診治。禁用于支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷、顱內(nèi)高壓、昏迷、嚴(yán)重肝功能不全、臨產(chǎn)婦和哺乳期婦女等。歌訣三鎮(zhèn)縮瞳抑呼吸,便秘潴尿縮氣管,一降二升抑免疫,鎮(zhèn)痛止瀉治心喘,成癮中毒禁忌癥,注意時(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)它。哌替啶（pethidine，杜冷?。舅幚碜饔谩竣冁?zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛效力低于嗎啡，鎮(zhèn)痛的同時(shí)產(chǎn)生欣快②抑制呼吸，作用強(qiáng)度與嗎啡相似③其它中樞作用：A輕度抑制咳嗽中樞;B興奮CTZ C增強(qiáng)前庭器官的敏感性2.心血管系統(tǒng)：體位性低血壓3.平滑肌作用：①興奮胃腸道平滑肌作用弱于嗎啡，作用時(shí)間短，不引起便秘②對(duì)膽道平滑肌的作用弱于嗎啡，③對(duì)正常的支氣管平滑肌治療量時(shí)無(wú)影響④對(duì)妊娠末期的子宮正常的節(jié)律收縮無(wú)影響，不延長(zhǎng)產(chǎn)程哌替啶與嗎啡藥理作用的比較嗎啡哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度11/7~1/10鎮(zhèn)靜++便秘+

-對(duì)抗縮宮素+-作用持續(xù)時(shí)間/h4~62~4成癮＋＋【特點(diǎn)】1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/102.抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡；3.無(wú)鎮(zhèn)咳、縮瞳作用；4.無(wú)止瀉、致便秘作用；5.不延緩產(chǎn)程?！九R床用途】1.劇痛：如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌痛等；2.代替嗎啡用于心源性哮喘3.麻醉前給藥：可消除患者手術(shù)前緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。4.人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法?！静涣挤磻?yīng)及注意事項(xiàng)】副作用有眩暈、惡心、嘔吐、出汗、心悸、體位性低血壓等，大劑量可呼吸抑制。劑量過(guò)大引起驚厥等中樞興奮癥狀，中毒時(shí)納洛酮不能對(duì)抗驚厥作用，需合用巴比妥類藥耐受性及成癮性比嗎啡弱鎮(zhèn)痛藥成癮嗎啡度冷丁，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜抑呼吸。鎮(zhèn)咳常用可待因，絞痛配伍阿托品?！舅幚碜饔谩颗c嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?！九R床應(yīng)用】適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛?？捎糜趩岱取⒑Ｂ逡虻瘸砂a的脫毒治療?！倔w內(nèi)過(guò)程】

口服，皮下和肌內(nèi)注射吸收均良好美沙酮（methadone）短效、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡的80－100倍），一般不單用于鎮(zhèn)痛，主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。芬太尼（fentanyl）為我國(guó)生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的500～1000倍。本品激動(dòng)

受體，對(duì)

、

受體作用弱。臨床用于哌替啶、嗎啡等無(wú)效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛，也用于誘導(dǎo)麻醉和靜脈復(fù)合麻醉。二氫埃托啡（dihydroetorphine）部分激動(dòng)劑（激動(dòng)κ受體和阻斷μ受體）①鎮(zhèn)痛作用:強(qiáng)度為嗎啡的1／3。②沒(méi)有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。③對(duì)心血管作用不同于嗎啡，大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高血漿濃度中NA水平有關(guān)。)④常見(jiàn)不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈等；

劑量增大能引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快等

用于各種慢性疼痛,對(duì)劇痛的止痛效果不及嗎啡噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新)第二節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥第三節(jié)非阿片受體激動(dòng)藥為延胡索乙素的左旋體。有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。鎮(zhèn)痛作用較哌替啶弱對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果較好對(duì)創(chuàng)傷性和癌性疼痛效果較差用于胃腸系統(tǒng)鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩后頭痛。羅通定（Rotundine)第四節(jié)阿片受體阻斷藥對(duì)各型阿片受體都有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用：μ>κ>δ臨床應(yīng)用：治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷：可誘發(fā)戒斷癥狀酒精中毒、休克、脊髓損傷等也有一定的療效研究疼痛與鎮(zhèn)痛的工具藥。同類藥：納曲酮納洛酮（Naloxone）鎮(zhèn)痛藥的比較嗎啡μ完全強(qiáng)4－5hr哌替啶μ完全嗎啡的1/102－4hr芬太尼μ完全嗎啡的80倍－1hr噴他佐新κσ部分嗎啡的1/32－4hr二氫埃托啡

μκδ完全嗎啡的1.2萬(wàn)倍2hr烯丙嗎啡μκδ部分

名稱受體類型激動(dòng)劑類型鎮(zhèn)痛特點(diǎn)維持時(shí)間病例分析

男，56歲，有急性心肌梗死病史，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，停藥月余，昨夜突發(fā)劇咳而憋醒，不能平臥，咳粉紅色泡沫痰，煩躁不安，心率130次/分，血壓21.3/12.6kpa，兩肺有小水泡音，診斷急性左心衰竭，心源性哮喘。問(wèn)用何藥治療？A.氫氯噻嗪+地高辛B.嗎啡+毒毛花KC.氫氯噻嗪+硝普鈉D.氫氯噻嗪+卡托普利E.氫氯噻嗪+氨茶堿病例分析患者張××女性28歲

妊娠40周，陣發(fā)性腹部劇痛。

處方：?jiǎn)岱茸⑸湟海?0mg×1支。

用法：10mg，皮下注射。作業(yè)A.抑制呼吸B.療效差

A.頭痛B.關(guān)節(jié)痛 A.昏迷 A.眩暈B.成癮性C.耐受性A.支氣管哮喘6．嗎啡的下述藥理作用哪項(xiàng)是錯(cuò)的

A．鎮(zhèn)痛作用B．鎮(zhèn)吐作用C．鎮(zhèn)咳作用D．呼吸抑制作用E．止瀉作用7．嗎啡下述作用哪項(xiàng)是錯(cuò)的

A．縮瞳作用B．催吐作用

C．欣快作用D．致腹瀉

E．鎮(zhèn)靜作用8．“冬眠合劑”是指下述哪一組藥物

A．苯巴比妥＋異丙嗪＋嗎啡B．苯巴比妥＋氯丙嗪＋嗎啡

C．氯丙嗪＋異丙嗪＋嗎啡