硬皮病診療規(guī)范2023版

硬皮病診療規(guī)范2023版硬皮病(scleroderma)是一組以皮膚增厚硬化為主要臨床表現(xiàn)的譜系性疾病，常伴有內(nèi)臟器官(包括胃腸道、肺臟、腎臟和心臟等)的結(jié)構(gòu)功能異常，該疾病的特點(diǎn)包括存在明確的成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成異常、免疫紊亂及微血管病變。根據(jù)皮損范圍及內(nèi)臟器官是否受累分為局灶性硬皮病(localizedscleroderma，LS)及系統(tǒng)性硬皮病(systemicscleroderma)，后者又稱為系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis，SSc)o本文主要介紹系統(tǒng)性硬皮病?！静∫颉磕壳安∫蛏胁幻鞔_，可能涉及以下因素：(-)遺傳因素研究表明同卵雙胞胎的共患率為5.9%，是機(jī)會(huì)概率的300倍；SSc患者一級(jí)親屬發(fā)生SSc的概率為1.6%，高于一般人群的0.026%，家族史成為疾病最強(qiáng)的已知危險(xiǎn)因素；STAT4和IRF5是漢族人群SSc的易感基因。提示本病的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。(-)感染因素不少患者發(fā)病前有咽峽炎、扁桃體炎、肺炎等。近年來提出伯氏疏螺旋體、巨細(xì)胞病毒和細(xì)小病毒B19等感染與SSc發(fā)病有關(guān)。環(huán)境因素和藥物硅塵是可能的誘發(fā)因素；長期暴露于氯乙烯、甲苯、甲醛、博來霉素、二氧化硅及生物源性氨基酸的人群患病危險(xiǎn)性增高。藥物中博來霉素可誘發(fā)小鼠皮膚和肺纖維化，紫杉醇、秋水仙堿及可卡因等是導(dǎo)致SSc的潛在藥物。微嵌合狀態(tài)SSc和同種異體骨髓移植后移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)非常相似，提示微嵌合狀態(tài)可能參與SSc的發(fā)病。母親血液里可檢測(cè)到胎兒祖細(xì)胞，故育齡期女性的發(fā)病率增加可能與此有關(guān)，但具體原因尚未明確?！景l(fā)病機(jī)制】主要包括免疫異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和/或損傷及成纖維細(xì)胞過度活化。(-)免疫異常免疫細(xì)胞和黏附分子CD4+T細(xì)胞是病變部位的主要浸潤細(xì)胞，皮膚中的肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加促進(jìn)了免疫系統(tǒng)的活化。淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上黏附分子、整合素及淋巴細(xì)胞功能抗原表達(dá)增加，增強(qiáng)了T細(xì)胞的歸巢和與成纖維細(xì)胞的結(jié)合。自身抗體患者血清中可檢測(cè)出多種自身抗體，如抗核抗體(ANA)、抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體(Scl-70)、抗RNA聚合酶DI等硬皮病抗體。細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-p)是SSc發(fā)病過程中的重要細(xì)胞因子，在血清和局部組織中明顯升高；腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和白介素(IL)-1、2、4、6、8、10等均參與了疾病的發(fā)生，近年來7干擾素(IFN-y)成為硬皮病研究的新熱點(diǎn)。(-)血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和/或損傷一方面，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮血管擴(kuò)張作用的前列環(huán)素減少，而受損內(nèi)皮細(xì)胞與血小板結(jié)合后，釋放血管收縮物質(zhì)血栓素；另一方面，活化的血小板釋放TGF-p，刺激成纖維細(xì)胞合成膠原增多?；颊哐逯腥苊阁w蛋白粒酶-1、白三烯B4、內(nèi)皮素-1等進(jìn)一步改變或損傷小血管的功能；缺血缺氧后再灌注亦可導(dǎo)致氧化自由基釋放，進(jìn)一步加重組織損傷。成纖維細(xì)胞異常SSc患者成纖維細(xì)胞克隆產(chǎn)生的膠原遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于正常人成纖維細(xì)胞克隆產(chǎn)生的膠原，部分是受自分泌和旁分泌的TGF-p和結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)的影響；亦有研究證明，SSc存在一種先天性高度表達(dá)基質(zhì)基因的成纖維細(xì)胞亞群，其產(chǎn)生的膠原量是同一組織其他細(xì)胞的2~3倍?！九R床表現(xiàn)】本病起病緩慢，發(fā)病年齡多為35-50歲，女性患者多見［女性與男性之比為(3~7)：1］。SSc臨床表現(xiàn)多樣，既有特異性組織器官受累的表現(xiàn)，也有慢性消耗性疾病的表現(xiàn)；起病前可有不規(guī)則發(fā)熱、乏力和體重下降等。(-)雷諾現(xiàn)象95%的病例首發(fā)癥狀為肢端雷諾現(xiàn)象，可先于SSc的其他表現(xiàn)。典型的雷諾呈現(xiàn)發(fā)作性蒼白、發(fā)綃和潮紅三相反應(yīng)，常見的誘因有寒冷、振動(dòng)或情緒激動(dòng)等。雷諾現(xiàn)象反復(fù)可出現(xiàn)局部營養(yǎng)性改變，如指(趾)尖皮膚點(diǎn)狀壞死、萎縮下陷及瘢痕。指甲可岀現(xiàn)因潰瘍所致的凹陷性瘢痕，嚴(yán)重者可出現(xiàn)指(趾)壞疽、末節(jié)指骨吸收、溶解、截指等。(-)皮膚改變是SSc標(biāo)記性的癥狀，是硬皮病診斷的主要依據(jù)。SSc的皮膚改變按累及范圍分為局限(皮膚)型系統(tǒng)性硬化(limitedcutaneoussclerosis，LcSSc)及彌漫(皮膚)型系統(tǒng)性硬化(diffusedcutaneoussclerosis，DcSSc)0前者皮損局限于肘、膝關(guān)節(jié)的遠(yuǎn)端，可有顏面、頸部受累，進(jìn)展緩慢；后者常累及肢體近端軀干。皮膚改變可分為腫脹期、硬化期和萎縮期。腫脹期絕大多數(shù)患者皮膚硬化從手開始，水腫范圍可達(dá)前臂，繼而面部、頸部受累，下肢首發(fā)相對(duì)少見。表現(xiàn)為從肢體遠(yuǎn)端開始，向近端發(fā)展的非凹陷性、硬性腫脹，手指可呈“臘腸指”樣表現(xiàn)。2-硬化期患者皮膚逐漸變厚變硬，逐漸出現(xiàn)皮膚發(fā)亮、變緊、變硬、皮革樣改變、有蠟樣光澤、汗毛減少。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面部皺紋消失、鼻翼萎縮、鼻端變尖、口唇變薄、口周岀現(xiàn)放射性溝紋、張口受限、舌系帶變短、面部無表情，呈“假面具樣”改變。受累皮膚可出現(xiàn)色素沉著和/或色素脫失，形成黑白相間的“椒鹽征”樣皮膚改變。萎縮期皮膚萎縮變薄，甚至皮下組織及肌肉亦發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼，形成“皮包骨樣”。指端及關(guān)節(jié)處形成點(diǎn)狀凹陷性瘢痕并易發(fā)生頑固性潰瘍。消化道表現(xiàn)胃腸道受累是僅次于皮膚改變和雷諾現(xiàn)象的第三大主要表現(xiàn)，從口腔到直腸均可受累，以食管受累最為常見。口腔張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬、齒齦萎縮、牙齒脫落、牙槽突骨萎縮。食管食管下端擴(kuò)約肌功能受損導(dǎo)致的胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease，GERD)可表現(xiàn)為間歇性燒心，患者多為胸骨后燒灼痛，并向咽部放射，伴反酸和膽汁反流；食管下2/3蠕動(dòng)減弱可引起固體食物吞咽困難、吞咽痛，晚期可出現(xiàn)下段食管擴(kuò)張和松弛；1/3的患者可發(fā)生食管巴雷特(Bar-rett)化生，但較少進(jìn)展為腺癌。胃約75%的SSc患者出現(xiàn)胃部受累，表現(xiàn)為胃部擴(kuò)張、松弛、排空延遲、飽腹感等。胃竇靜脈擴(kuò)張形成“西瓜胃”，是引起硬皮病上消化道出血的原因之一。膽道部分原發(fā)性膽汁性肝硬化可與SSc重疊發(fā)生，主要見于病程較長的LcSSc患者。小腸常見于病程較長的局限性硬皮病患者，小腸蠕動(dòng)減弱可導(dǎo)致腸脹氣和腹痛，部分出現(xiàn)吸收不良綜合征及假性腸梗阻，偶見腸壁囊樣積氣征及巨十二指腸。大腸頓劑灌腸可發(fā)現(xiàn)10%-50%的患者有大腸受累，表現(xiàn)為擴(kuò)張、無張力、慢性便秘和大便干結(jié)、腸梗阻、腸套疊、直腸脫垂和大便失禁等。肺部肺部受累表現(xiàn)是SSc最常見和最重要的內(nèi)臟器官表現(xiàn)之一，也是最主要的致殘和致死原因，2/3以上的SSc患者有肺部受累。漸進(jìn)性勞力性呼吸困難、活動(dòng)耐受量受限和干咳是典型的臨床表現(xiàn)；間質(zhì)性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)和肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension，PH)是最常見的肺部并發(fā)癥。在DcSSc伴抗Scl-70、抗U3-RNP或抗Th/To抗體陽性的患者中，常提示有較為嚴(yán)重的ILD。在LcSSc中，PH更為常見，且以動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryarterialhypertention，PAH)居多，部分合并肺血管血栓栓塞。肺部受累的程度可通過HRCT、6分鐘步行試驗(yàn)(6-minutewalkingtest，6MWT)、心臟彩超、右心導(dǎo)管、肺功能、肺一氧化碳彌散量(carbonmonoxidediffusingcapacity，DLCO)等綜合評(píng)估。腎臟表現(xiàn)硬皮病腎危象(sclerodermarenalcrisis，SRC)是既往SSc的主要死因之一。依據(jù)病理可將SRC分為兩型，一型為內(nèi)膜增生基礎(chǔ)上的血管收縮，另一型為內(nèi)膜增生基礎(chǔ)上的血栓形成。血管收縮型的SRC多見于惡性高血壓，可迅速進(jìn)展至腎衰竭，患者可有高腎素血癥及微血管病性溶血性貧血；但血栓形成型的SRC可見于血壓正常的患者。部分SRC初期可無癥狀，但大部分患者感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力下降、抽搐、神志不清等癥狀。病程最初2~3年內(nèi)快速進(jìn)展的廣泛皮膚增厚、彌漫型SSc、血壓升高、心包積液、充血性心力衰竭、應(yīng)用大劑量激素及抗RNA聚合酶HI抗體陽性是SRC的高危因素。（六） 肌肉骨骼表現(xiàn)SSc相關(guān)的肌肉骨骼表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎、肌腱炎和攣縮性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限，尤其是抗RNA聚合酶in抗體陽性患者中多見；長期慢性指（趾）缺血導(dǎo)致指端吸收和肢端骨質(zhì)溶解，常伴有骨質(zhì)疏松。（七） 心臟表現(xiàn)SSc的主要心臟病變?yōu)樾陌?，伴或不伴心包積液、心力衰竭和不同程度的傳導(dǎo)阻滯或心律失常。SSc相關(guān)的心臟受累可危及生命，但臨床中往往難以檢測(cè)和評(píng)估。（A）皮下鈣化皮下鈣化也是SSc—個(gè)比較有特點(diǎn)的臨床表現(xiàn)，常發(fā)生于嚴(yán)重的DcSSc晚期患者。指端鈣質(zhì)沉著是SSc指端潰瘍發(fā)生發(fā)展的重要因素，部分鈣化可沉積于筋膜，形成彌漫性筋膜鈣化，鈣化點(diǎn)可進(jìn)一步地合并或變大，嚴(yán)重者形成鈣化性關(guān)節(jié)炎。皮下鈣化需要與青少年發(fā)病的皮肌炎相鑒別。（九）其他表現(xiàn)20%-30%的SSc患者伴有咽干和/或口干癥狀，小唾液腺顯示纖維化改變；14%的SSc病例有甲狀腺纖維化的組織學(xué)證據(jù)；部分病例可發(fā)生卡壓性神經(jīng)病變，如腕管綜合征、三叉神經(jīng)病變等，亦可見亞臨床型自主神經(jīng)功能失調(diào)；SRC患者還可能出現(xiàn)嚴(yán)重和顯著的神經(jīng)并發(fā)癥。此外，在SSc中部分患者可出現(xiàn)性功能障礙，包括男性患者中普遍存在的勃起功能障礙及女性中常見的以會(huì)陰、陰道萎縮和纖維化導(dǎo)致的性交困難。因?yàn)樯婕盎颊唠[私，在臨床中較少被關(guān)注和評(píng)估?！据o助檢查】（一）一般檢查血常規(guī)可有缺鐵性貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多，血小板增多，球蛋白（主要是IgG）升高，部分患者可有白細(xì)胞減少、血沉增快；尿常規(guī)可有尿蛋白陽性或鏡下血尿、管型尿。（一）血清學(xué)抗體檢查血清中ANA陽性率可達(dá)90%以上，目前臨床中可檢測(cè)抗著絲點(diǎn)抗體（anti-centromereantibody，ACA，包括anti-CENP-A和anti-CENP-B）、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體（anti-topoisomeraseIantibody，Scl-70）、抗RNA聚合酶ID（anti-RNApolymeraseHIantibody，抗RNAPHI抗體，包括RP11/RP155抗體）及抗纖維蛋白原抗體（anti-fibrillarinantibody，又稱為抗U3-RNP抗體）和抗Th/To等硬皮病的特異性抗體，此外還可檢測(cè)硬皮病相關(guān)的抗Ku抗體、抗核仁組織區(qū)抗體（anti-nucleolus-organizingregionantibody，antiNOR90）、抗PM-Scl100、抗PM-Scl75、血小板衍生生長因子受體（platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）和抗Ro52抗體等自身抗體?？筍cl-70抗體可在20%~30%的SSc患者中檢測(cè)到，主要見于DcSSc患者，70%以上的Scl-70抗體陽性患者病程中會(huì)出現(xiàn)ILD，其中1/4的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肺部病變，因此Scl-70抗體被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。ACA可見于20%-40%的SSc患者，主要見于LcSSc患者，一般提示皮膚病變較輕，但有10%-20%的患者在疾病后期可能出現(xiàn)PAH；幾乎所有抗RNAPHI抗體陽性的患者都是DcSSc，且皮膚迅速進(jìn)行性增厚，但較少發(fā)生嚴(yán)重的ILD，抗RNAPHI抗體陽性的患者發(fā)生SRC的風(fēng)險(xiǎn)最高，提醒醫(yī)師及患者及時(shí)關(guān)注及預(yù)防SRC的風(fēng)險(xiǎn)；抗U3-RNP抗體陽性常出現(xiàn)在包括ILD、PAH、心肌病和SRC等嚴(yán)重的器官受累的患者中，是PAH發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而抗Th/To抗體幾乎只出現(xiàn)在LcSSc患者中。由于這些自身抗體在SSc患者中能被特異性檢測(cè)，并與一系列獨(dú)特的疾病表現(xiàn)相關(guān)，具有很強(qiáng)的臨床關(guān)聯(lián)性，因此被廣泛應(yīng)用于診斷、分組及預(yù)測(cè)疾病的臨床特征、器官受累和預(yù)后，幫助我們制訂個(gè)體化的治療策略。（三） 甲嬖毛細(xì)血管顯微鏡檢查甲嬖毛細(xì)血管顯微鏡檢查（nailfoldcapillarymicroscopy，NVC）作為一種非創(chuàng)傷性的微血管檢查方法，近年來廣泛應(yīng)用于SSc患者。甲嬖毛細(xì)血管顯微鏡可觀測(cè)到早期SSc患者特征性的微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常，包括毛細(xì)血管床結(jié)構(gòu)紊亂破壞，甲裝血管床丟失、毛細(xì)血管明顯減少并伴有毛細(xì)血管管祥擴(kuò)張迂曲，嚴(yán)重者可見出血點(diǎn)，可通過甲裳毛細(xì)血管鏡對(duì)患者進(jìn)行早期分層和管理。（四） 組織病理皮膚病理的水腫期見真皮間質(zhì)水腫，真皮上層小血管周圍輕度淋巴細(xì)胞浸潤；硬化期見真皮及皮下組織膠原纖維增生、纖維化，膠原腫脹、透明樣變和均質(zhì)化，基質(zhì)增加，血管內(nèi)膜增生，血管壁水腫、增厚，管腔狹窄；萎縮期見表皮及附屬器官萎縮，真皮深層及皮下組織鈣鹽沉積。內(nèi)臟損害如肺臟、腎臟、食管主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)膜增生，管腔狹窄，中層黏液樣變，纖維素樣壞死，致使內(nèi)臟灌注受損。（五） 影像學(xué)檢查及肺功能X線可發(fā)現(xiàn)皮下鈣化，末端指骨吸收溶解變細(xì)，甚至消失，關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。食管鎖餐可發(fā)現(xiàn)食管運(yùn)動(dòng)異常；HRCT用于分辨肺纖維化和間質(zhì)性炎癥，早期可出現(xiàn)呈毛玻璃樣的間質(zhì)性肺部改變。肺功能檢測(cè)是臨床診斷和連續(xù)功能評(píng)價(jià)的主要手段。SSc肺功能表現(xiàn)主要為肺活量下降和肺順應(yīng)性降低，氣體交換障礙表現(xiàn)為彌散率降低和活動(dòng)后氧分壓降低。（六） 其他肌電圖顯示多相電位增加，波幅和時(shí)限降低；超聲心動(dòng)圖和動(dòng)態(tài)心電圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液、心律失常和傳導(dǎo)阻滯；病理檢查80%患者有片狀心肌纖維化，肌活檢呈間質(zhì)性纖維化和肌纖維萎縮；鎖餐檢查可顯示食管、胃腸道蠕動(dòng)減弱和消失等?！驹\斷】目前SSc的診斷主要依據(jù)2013年ACR/EULAR推薦的最新SSc分類標(biāo)準(zhǔn)。新的分類標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了早期SSc和LcSSc，明確了自身抗體和甲裳毛細(xì)血管鏡在SSc診斷中的重要作用，涵蓋了血管、免疫和纖維化相關(guān)的指標(biāo)，使用累計(jì)得分的方法，對(duì)SSc患者的早期分類具有較高的敏感度和特異度。新的分類標(biāo)準(zhǔn)包括：1個(gè)充分條件（雙手手指皮膚增厚并延伸至鄰近的掌指關(guān)節(jié)近端）；2個(gè)排他性的標(biāo)準(zhǔn)［不適用于無明顯手指皮膚增厚或臨床表現(xiàn)能被SSc樣疾病解釋（如腎硬化性纖維化、硬斑病、嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎等）的患者］；通過評(píng)估7個(gè)指標(biāo)并累計(jì)得分，系統(tǒng)最高分值19分，當(dāng)患者評(píng)分M9分時(shí)被分類為SSc。詳見表22-8-0-10

指標(biāo)子指標(biāo)權(quán)重得分指標(biāo)子指標(biāo)權(quán)重得分雙手手指皮膚增厚并延伸至鄰近的掌指關(guān)節(jié)近端（充分條件）—9手指皮膚增厚（只計(jì)數(shù)較高的分值）手指腫脹2指端硬化（離掌指關(guān)節(jié)較遠(yuǎn)，但離指間關(guān)節(jié)較近）4指尖病變（只計(jì)數(shù)較高的分值）指尖潰瘍2指尖點(diǎn)狀瘢痕3毛細(xì)血管擴(kuò)張—2甲裳毛細(xì)血管異?！?肺動(dòng)脈高壓和/或間質(zhì)性肺疾?。ㄗ罡叻种?分）肺動(dòng)脈高壓2間質(zhì)性肺疾病2雷諾現(xiàn)象—3SSc相關(guān)的自身抗體（最高分值3分）抗著絲點(diǎn)抗體3抗Scl-703抗RNA聚合酶皿3表22-8-0-12013年ACR/EULARSSc分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分說明SSc需與以下疾病相鑒別：成人硬腫病皮損多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。嗜酸性筋膜炎表現(xiàn)為深部組織硬腫，患區(qū)皮面有與淺靜脈走向一致的條狀凹陷，常伴局部酸脹及發(fā)病前常有過度慢性勞損史等，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，或組織病理學(xué)檢查見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。此外，硬皮病早期的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹應(yīng)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期鑒別；指（趾）端出現(xiàn)的皮膚硬化和萎縮應(yīng)與糖尿病性肢端硬化、淀粉樣變、黏液性水腫、振動(dòng)病、慢性反射性交感萎縮、慢性萎縮性肢端皮炎、糖尿病引起的硬手綜合征等疾病鑒別。【治療】本病尚無非常有效的治療方法和藥物。目前治療以“改善病情”為主，增加存活率、減少致殘率和并發(fā)癥。治療目標(biāo)包括：預(yù)防內(nèi)臟器官受累；阻止或減慢已受累器官功能的惡化；改善已受累器官的功能。（一）一般治療戒煙、保暖、避免情緒激動(dòng)、積極的皮膚護(hù)理及注重對(duì)患者病情的教育，給予積極的心理支持和鼓勵(lì)。（一）藥物治療目前本病的藥物治療主要包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療、針對(duì)血管病變的治療及抗纖維化治療三個(gè)方面?？寡准懊庖哒{(diào)節(jié)治療（1）非笛體抗炎藥：非笛體抗炎藥對(duì)于關(guān)節(jié)痛和肌痛一般都有療效?？刂乒趋兰∪獠贿m可促使大多數(shù)患者進(jìn)行有效的物理治療和體療。早期進(jìn)行積極和持續(xù)的物理治療可改善進(jìn)行性活動(dòng)受限和肌肉萎縮，保存功能。（2） 糖皮質(zhì)激素：中、小劑量糖皮質(zhì)激素早期使用，可改善早期SSc的關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮膚水腫及硬化等癥狀，對(duì)間質(zhì)性肺疾病及心肌病變亦有一定療效。但值得注意的是，糖皮質(zhì)激素在硬皮病中宜短期小劑量使用，尤其對(duì)于硬皮病晚期伴腎功能不全者，以及抗RNAPH抗體陽性的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎用，避免導(dǎo)致硬皮病腎危象。（3） 免疫抑制劑：SSc早期存在明確的細(xì)胞和體液免疫異常，從這點(diǎn)看，用免疫抑制劑治療應(yīng)該是合理的選擇。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CYC）、甲氨蝶吟（MTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫哩瞟吟（AZA）、環(huán)抱素（CsA）等。MTX對(duì)改善早期皮膚的硬化有效，而對(duì)肺功能無明顯改善。CYC和MMF主要用于硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的治療，接受6個(gè)月CYC脈沖治療（每月1000mg/m2）的SSc患者大多數(shù)肺功能穩(wěn)定，接受1年口服CYC治療的SSc患者，較安慰劑組相比其用力肺活量顯著增加，皮膚厚度顯著改善；而MMF聯(lián)合小劑量激素治療也有助于改善早期SSc患者的改良后Rodnan皮膚總評(píng)分（modifiedRodnantotalskinscore，TSS）和肺功能，這些研究結(jié)論支持了CYC和MMF對(duì)進(jìn)展性SSc-ILD的潛在臨床作用。AZA治療的硬皮病患者肺功能穩(wěn)定在一些小型的回顧性研究中得到證實(shí)；CsA的研究結(jié)果則提示其對(duì)皮膚病變有效，但劑量相關(guān)的腎毒性和高血壓常見。血管病變治療（1） SSc相關(guān)PAH的治療：氧療作為SSc相關(guān)肺部疾病的基礎(chǔ)治療方案，維持活動(dòng)狀態(tài)下90%以上的氧飽和度是必要的，可有效維持及改善肺臟的預(yù)后。在過去20年中，PAH的治療取得了巨大進(jìn)展，目前主要有三大類藥物：第一類為前列環(huán)素類藥物，包括靜脈注射的依前列醇、皮下或靜脈注射或口服曲前列環(huán)素、吸入伊洛前列素和口服貝前列素鈉，以及口服的前列環(huán)素受體激動(dòng)劑司來帕格等；第二類為內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括波生坦、安利生坦和馬昔騰坦；第三類為一氧化氮刺激劑，包括5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑西地那非和他達(dá)拉非，以及可溶性鳥昔酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑利奧西呱。近期研究表明在SSc相關(guān)的PAH中，PDE-5抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑的聯(lián)合治療比單獨(dú)使用PDE-5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑更好。SSc相關(guān)指(趾)端血管病變的治療：硝苯地平為治療雷諾現(xiàn)象的首選用藥，5-輕色胺再攝取抑制劑氟西汀及局部硝酸甘油類貼片藥物MQX-50等均可用于雷諾現(xiàn)象的治療。嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象可靜脈用伊洛前列腺素或其他前列環(huán)素及其類似物。對(duì)彌漫型患者的指(趾)端潰瘍，鈣離子拮抗劑和類前列腺素治療無效者，可考慮用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療。近期研究顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦不會(huì)加速潰瘍愈合，但可防止SSc患者出現(xiàn)新的缺血性肢端潰瘍，而他汀類藥物對(duì)SSc患者內(nèi)皮功能有效，可延緩血管損傷，降低SSc患者新的肢端潰瘍發(fā)生率。SSc相關(guān)腎危象的治療：腎危象是SSc的危重癥，主要使用ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)類藥物控制高血壓，還可以使用前列腺素及血管緊張素n受體拮抗劑改善血管阻力及痙攣，而對(duì)于危重患者及病情急性進(jìn)展的患者可選用血液透析及腹膜透析，對(duì)于有明確血栓形成的SRC患者則可選用血漿置換?？估w維化治療SSc相關(guān)皮膚纖維化的治療：MIX被推薦用于改善早期彌漫性SSc的皮膚硬化；CYC在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中也表現(xiàn)出輕微的皮膚改善；MMF在一些觀察隊(duì)列研究中顯示出有效性，其他藥物如環(huán)抱素、他克莫司、松弛素、免疫球蛋白、利妥昔單抗等在一些小的開放性研究中也顯示出對(duì)皮膚硬化均有一定改善作用。近年來，酪氨酸激酶JAK-2抑制劑在一些體外試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均初步顯示岀其對(duì)皮膚相關(guān)的纖維化具有一定的治療作用，但尚缺乏系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。人源化抗IL-6受體單克隆抗體托珠單抗(tocilizumab)在硬皮病的臨床研究中顯示對(duì)SSc患者皮膚纖維化、肺纖維化和身體功能改善有益，提示托珠單抗可能是一個(gè)有前途的SSc治療新選擇。SSc相關(guān)間質(zhì)性肺疾病和肺纖維化的治療：目前，SSc相關(guān)ILD治療主要藥物是免疫抑制劑，包括CYC和MMF，這兩種藥物均顯示出能夠持續(xù)改善患者的用力肺活量；其中，與MMF相比，使用CYC治療的患者耐受性更差，停藥比例更高?，F(xiàn)有證據(jù)表明：CYC和MMF的治療效果主要是預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展，而不是逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的纖維化疾病。此外研究顯示，使用凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯可抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖、a平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-SMA)的表達(dá)，抑制正常肺成纖維細(xì)胞中膠原和結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)的生成；針對(duì)B淋巴細(xì)胞治療的利妥昔單抗對(duì)SSc患者的肺功能和皮膚纖維化等均有一定的改善作用，提示這些藥物對(duì)SSc相關(guān)的ILD和肺纖維化均有一定的治療潛力，但現(xiàn)有的研究均為小樣本的臨床研究，大樣本的臨床RCT研究需要進(jìn)一步的明確及完善。其他受累臟器的治療消化道受累最常見的是胃食管反流，其治療可通過簡單的抗反射措施，如在睡前幾個(gè)小時(shí)抬高床頭，不進(jìn)食，同時(shí)聯(lián)合抑酸治療，特別是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為消化道受累的一線治療藥物，能使患者得到明確的臨床獲益。如有嚴(yán)重的食管炎和食管狹窄或Barrett食管等并發(fā)癥，則可能需要高劑量的PPI治療。胃和小腸動(dòng)力失調(diào)所致的吞咽困難、胃食管反流、飽腹感、假性梗阻等，可用促動(dòng)力藥甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治療。此外，紅霉素對(duì)胃部受累也有一些治療作用。小腸運(yùn)動(dòng)障礙伴假性梗