霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范2022版

霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范2022版霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)是一類成熟B細(xì)胞腫瘤,大多起源于生發(fā)中心，主要累及淋巴結(jié)、脾、肝臟和骨髓。HL的發(fā)病率以北美、北歐為最高，東亞的發(fā)病率較低。在我國,HL占淋巴瘤的8%~11%,男、女性別比為1.2：1,中位發(fā)病年齡38歲。發(fā)病年齡有兩個高峰：15-34歲和60歲以上；10歲以下者罕見。【病因】(一)病毒感染曾患傳染性單核細(xì)胞增多癥的EB病毒感染者發(fā)生HL的風(fēng)險增加了3倍,HL患者血清EB病毒衣殼抗體的滴度顯著高于對照組，而且在發(fā)生腫瘤以前已存在數(shù)年。約50%HL患者的Reed-Sternberg細(xì)胞（R-S細(xì)胞）內(nèi)可以檢出含有EB病毒編碼的小RNA,尤易見于混合細(xì)胞亞型及年齡大于60歲的患者。HIV感染者發(fā)生HL的風(fēng)險是正常人群的10~20倍。（二）遺傳因素遺傳易感性在HL的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用，有文獻(xiàn)報道4.5%的患者家族中有人患HL或其他腫瘤;同卵雙生同胞之一發(fā)生HL,另一同胞發(fā)生該病的風(fēng)險比異卵雙生者顯著增高。HL患者第一代親屬發(fā)生該病的風(fēng)險增加5倍。具有自身免疫性疾病尤其結(jié)節(jié)病病史或家族史者,HL的患病風(fēng)險增加。（三）其他免疫性疾病移植后應(yīng)用免疫抑制劑的患者，先天性免疫缺陷者（如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張.Klinefelter綜合征、Chediak-Higashi綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征）及自身免疫性疾病患者（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、非熱帶性口炎性腹瀉、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等可輕度增加HL的發(fā)病風(fēng)險?！九R床表現(xiàn)】（一）淋巴結(jié)腫大大多數(shù)為無痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大（60%-70%），其次為腋下淋巴結(jié)腫大（約30%）,橫膈下淋巴結(jié)腫大約為10%。腫大的淋巴結(jié)可以活動,也可互相粘連，融合成團(tuán),觸診有軟骨樣感覺。少數(shù)患者僅有深部淋巴結(jié)腫大,表現(xiàn)為縱隔或后腹膜腫塊。HL侵犯各器官可引起相應(yīng)部位的癥狀，骨髓受累（發(fā)生率低于10%）常無癥狀。顱內(nèi)、胃和皮膚損害罕見。（二）發(fā)熱及其他特殊表現(xiàn)約30%的患者出現(xiàn)全身癥狀，部分患者以原因不明的持續(xù)性發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，通常年齡稍大，男性多見，常有腹膜后淋巴結(jié)累及。約1/6的患者岀現(xiàn)周期性發(fā)熱（PelEbstein熱），表現(xiàn)為有規(guī)律的高熱數(shù)天后，體溫恢復(fù)至正?；虻陀谡?，維持?jǐn)?shù)天后再次發(fā)熱。局部或全身皮膚瘙癢，多見于年輕患者，尤其女性，瘙癢甚至是HL的唯一全身癥狀，在確診前數(shù)年即已出現(xiàn)。不到10%的患者在飲用含酒精飲料后在病變淋巴結(jié)可出現(xiàn)疼痛，機(jī)制不明。隨著疾病進(jìn)展,惡病質(zhì)常見。部分霍奇金淋巴瘤患者在確診時存在副腫瘤綜合征表現(xiàn)，包括膽管消失綜合征和特發(fā)性膽管炎、腎病綜合征、自身免疫性血液?。ㄈ缑庖咝匝“鍦p少或溶血性貧血）等?；羝娼鹆馨土錾窠?jīng)系統(tǒng)的副腫瘤綜合征包括亞急性小腦變性、脊髓病變進(jìn)行性多灶性腦病和邊緣葉腦炎?！緦嶒炇覚z查與特殊檢查】（一）血液和骨髓檢查常有輕到中度貧血，一般見于疾病晚期，多為慢性病貧血；白細(xì)胞可增高，以中性粒細(xì)胞增多為主，約1/5的患者嗜酸性粒細(xì)胞升高；可見血小板增多。血小板減少的病因除脾功能亢進(jìn)外，也可有免疫因素或骨髓受累等。血細(xì)胞減少尤易見于疾病進(jìn)展期及淋巴細(xì)胞削減型HL。血清篦微球蛋白水平與腫瘤負(fù)荷及預(yù)后具有相關(guān)性。對于就診時有B癥狀（發(fā)熱、盜汗和體重減輕）或外周血細(xì)胞計數(shù)低于正常水平的患者,應(yīng)做骨髓活檢和涂片檢查。12%的初診患者有骨髓受累，尤其見于老年、進(jìn)展期、組織學(xué)預(yù)后不良、有全身癥狀或免疫缺陷者。年輕、無癥狀且臨床分期為I或II期者，很少骨髓受累及。骨髓涂片找到R-S細(xì)胞是HL浸潤骨髓的依據(jù)；骨髓穿刺涂片陽性率僅3%，但骨髓活檢可提高至9%~22%。疾病活動期紅細(xì)胞沉降率（血沉）增快，血清乳酸脫氫酶活性增高,后者提示預(yù)后不良。（二）影像學(xué)檢查所有患者均應(yīng)做胸部、腹部和盆腔的CT檢查，當(dāng)骨骼或軟組織受累及或靜脈應(yīng)用造影劑有禁忌時進(jìn)行磁共振檢査。PET/CT用于疾病的分期、檢查和治療后殘留病灶的檢查，敏感度和特異度高于CT,已成為臨床分期的標(biāo)準(zhǔn)檢查。目前,Deauville5分類法是判定PET/CT結(jié)果最常用的方法（擴(kuò)展閱讀16-5-2-1）,—般W3分為陰性,4~5分為陽性。但需要注意,PET/CT判斷骨髓是否存在病變時可出現(xiàn)假陽性,在化療后骨髓造血恢復(fù)或應(yīng)用造血細(xì)胞集落刺激因子時易于出現(xiàn)。在隨訪過程中，出現(xiàn)胸腺增生、肉芽腫病或感染性疾病也可導(dǎo)致PET/CT出現(xiàn)假陽性。尤其是此前CT未發(fā)現(xiàn)的病灶，需要組織活檢以進(jìn)一步確診。（三） 病理活組織檢查病理學(xué)檢查是確診HL的基本方法。選取較大的淋巴結(jié)完整地取出，避免擠壓。深部淋巴結(jié)可在B超或CT引導(dǎo)下粗針穿刺病理學(xué)檢查，單純細(xì)針穿刺往往不能確診HL；如果只有縱隔淋巴結(jié)腫大,最好采用縱隔鏡或纖維支氣管鏡對縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行活檢取材，也可以考慮CT引導(dǎo)粗針穿刺病理學(xué)檢查。（四） 剖腹探查發(fā)熱待查病例，如臨床高度懷疑淋巴瘤，B超或CT發(fā)現(xiàn)有腹腔淋巴結(jié)腫大，但在無淺表淋巴結(jié)或病可供活檢的情況下,宜選擇剖腹探查或腹腔鏡活檢,尤其后者對患者的創(chuàng)傷較小，值得推薦?！静±砼c診斷】HL確診依賴于病理檢查，在淋巴結(jié)或結(jié)外組織如骨髓、肺或骨骼組織中，可找到R-S細(xì)胞，它起源于濾泡中心B細(xì)胞，在R-S細(xì)胞表面有程序性死亡-1（PD-1）配體PD-L1、PD-L2過表達(dá)，保護(hù)R-S細(xì)胞免于T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。WHO（2016）分類中，將HL分為經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（表16-5-2-1）。免疫組織化學(xué)檢查為HL的分型診斷提供了依據(jù):經(jīng)典型HL的R-S細(xì)胞免疫表型為CD30+（80%-100%病例）、CD15+（75%~85%病例）、B細(xì)胞特異性的激活蛋白（BSAP）（+）（＞90%的病例）o約有40%的經(jīng)典型CD20弱陽性;幾乎所有結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢型CD20、CD79a和CD45強(qiáng)陽性,CD30和CD15陰性。組織學(xué)類型形態(tài)學(xué)表現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫表型組織學(xué)類型形態(tài)學(xué)表現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫表型構(gòu)成比經(jīng)典型結(jié)節(jié)硬化性致密纖維組織包繞HL組織結(jié)節(jié)CD15\CD30\CD20_67%混合細(xì)胞性中等數(shù)量的R-S細(xì)胞浸潤為背景CD15\CD30\CD20_25%富含淋巴細(xì)胞性少量R-S細(xì)胞、大量B細(xì)胞和纖細(xì)硬化CD15\CD30\CD20_3%淋巴細(xì)胞削減性大量的R-S細(xì)胞和廣泛纖維化CD15\CD30\CD20_2%結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主性少量腫瘤細(xì)胞、很多小B細(xì)胞,表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性CD15-、CD3(T、CD2(T、EMA*3%表16-5-2-1不同亞型霍奇金淋巴瘤的病理學(xué)特點和構(gòu)成情況以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的HL,需與結(jié)核病、敗血癥、結(jié)締組織病、壞死性淋巴結(jié)炎等鑒別。頸部無痛性淋巴結(jié)腫大或影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大,應(yīng)與傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核病、弓形體病、巨細(xì)胞病毒感染、白血病或NHL、胸腺瘤鑒別。局部淋巴結(jié)腫大還需要排除淋巴結(jié)炎和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的可能。累及縱隔的HL胸部影像學(xué)表現(xiàn)有時與肺癌、結(jié)節(jié)病或結(jié)核相似。確診依賴于病灶活檢病理學(xué)檢查。。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞對HL的診斷有重要價值，但R-S細(xì)胞也可見于傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)締組織病及其他惡性腫瘤，因此在缺乏HL其他組織學(xué)特征,僅見到R-S細(xì)胞時不能肯定診斷。Castleman病是另一種需要與HL鑒別的疾病。假性淋巴瘤是一種罕見的、組織學(xué)上以成熟淋巴細(xì)胞組成生發(fā)中心和濾泡的慢性炎癥性疾病，病理學(xué)檢查是其診斷依據(jù)。形態(tài)學(xué)和免疫組化檢查有助于鑒別診斷,如富含T細(xì)胞的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）CD30和CD15陰性，CD20和CD45陽性，可與經(jīng)典型HL相鑒別，但與結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL的鑒別困難，因為兩者均CD30和CD15陰性而CD45陽性，主要根據(jù)形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行鑒別。從臨床和組織學(xué)特征上鑒別HL和原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤比較困難，后者遺傳學(xué)上與經(jīng)典型HL相似;混合細(xì)胞性霍奇金淋巴瘤由不同的細(xì)胞和基質(zhì)成分組成，應(yīng)與外周T細(xì)胞性淋巴瘤鑒別。總之，一般采取適當(dāng)?shù)慕M織病理學(xué)和免疫組化檢查可以有效地鑒別,在多數(shù)情況下，診斷困難是由于組織取材不足或不當(dāng)所致。【臨床分期】HL病變擴(kuò)散傾向于侵犯鄰近部位的淋巴結(jié)，跳躍式播散較少見?，F(xiàn)常用Cotswold改良的AnnArbor分期系統(tǒng)（表16-5-2-2），脾和咽淋巴環(huán)分別作為一個淋巴結(jié)區(qū)。IV期為結(jié)外病變,主要為骨髓、肺、骨骼或肝臟受累;HL累及其他部位者,需要考慮診斷是否成立或?qū)ふ矣袩oHIV感染的證據(jù)。結(jié)合癥狀、體征、影像學(xué)檢查和單側(cè)骨髓活檢等進(jìn)行分期，根據(jù)有無全身癥狀分組。準(zhǔn)確分期有助于合理治療和預(yù)后判斷。表16-5-2-2霍奇金淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)（改良的AnnArbor分期系統(tǒng)）分期標(biāo)準(zhǔn)I累及單個淋巴結(jié)區(qū)域或結(jié)外淋巴組織（如脾臟、胸腺、Waldeyer環(huán)）（IE）n累及橫膈同側(cè)兩個或多個淋巴結(jié)區(qū)域（縱隔作為一個淋巴結(jié)區(qū)域，單側(cè)肺門淋巴結(jié)應(yīng)該看作一個區(qū)域，如果兩側(cè)均有淋巴結(jié)受累及,應(yīng)分為II期）或局部結(jié)外淋巴組織和一個或多個淋巴結(jié)區(qū)域（nE）m累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域或伴有局灶性的結(jié)外淋巴組織（He）,包括脾臟（His）或局限性結(jié)外器官受累（IHe）,或脾臟和結(jié)外臟器均局限性受累（皿ES）IV彌漫累及一個或多個淋巴結(jié)外器官或組織，伴或不伴淋巴結(jié)受累A無癥狀B至少存在如下癥狀之一:在分期以前6個月內(nèi)，不能以其他原因解釋的體重下降10%以上，或不能以其他原因解釋的持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱，體溫超過38T,或反復(fù)盜汗【治療與預(yù)后】（一）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療大多數(shù)HL預(yù)后較好，甚至可以治愈,選擇治療方案需考慮最大限度地減少治療相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。根據(jù)患者的預(yù)后合理地選擇治療,35%的HL患者在確診時病變局限，臨床分期為I期或HA期、非巨塊型、無B癥狀，治愈率達(dá)90%~95%。DI期或IV期、巨塊型、伴有B癥狀等提示疾病處于進(jìn)展期。研究顯示，該期患者有7項獨立的預(yù)后危險因素:男性、年齡大于45歲、IV期、血紅蛋白＜105g/L、白細(xì)胞計數(shù)〉15x10°/L、淋巴細(xì)胞計數(shù)＜0.6x109/L或占白細(xì)胞的比例＜8%、血清白蛋白低于40g/L,具有上述危險因素3項以下者,5年無進(jìn)展生存率70%,而有4項以上者,5年無進(jìn)展生存率低于50%。預(yù)后不同的患者在治療上有不同的選擇（表16-5-2-3）o1-病變局限的霍奇金淋巴瘤的治療臨床分期為I期或DA期、非巨塊型、無B癥狀。無論病變發(fā)生的部位或組織學(xué)類型，大多可以治愈。2個療程的ABVD方案（表16-5-2-4）化療聯(lián)合病變部位的放療，可使95%的患者治愈,并發(fā)癥較少。分期預(yù)后因素治療方案IA或UA、非巨塊型W3不良因素4個療程ABVD或2個療程ABVD聯(lián)合受累部位放療ib、ub、ih或分期預(yù)后因素治療方案IA或UA、非巨塊型W3不良因素4個療程ABVD或2個療程ABVD聯(lián)合受累部位放療ib、ub、ih或w、非巨塊型W3不良因素6~8個療程ABVD巨塊型（無論分期）M4不良因素StanfordV或BEACOPP或6個療程ABVD聯(lián)合受累部位的放療注:化療的劑量必須根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化調(diào)整。表16-5-2-4HL常用化療方案方案劑量給藥時間給藥周期ABVD每28天多柔比星25mg/m2第1、15天博來霉素10mg/m2第1、15天長春堿6mg/m2第1、15天達(dá)卡巴嗪375mg/m2第1、15天BEACOPP每21天博來霉素10mg/m2第8天依托泊昔100mg/m2第1~3天多柔比星25mg/m2第1天環(huán)磷酰胺650mg/m2第1天長春新堿1.4mg/m2（最大2mg）第8天潑尼松40mg/m2第1~14天丙卡巴臍100mg/m2第1~7天StanfordV每28天多柔比星25mg/m2 ?第1、15天長春堿6mg/m2（>50歲,4mg/m2）第1、15天氮芥6mg/m2第1天長春新堿1.4mg/m2（最大2mg,>50歲,lmg/m2）第8、22天博來霉素5U/m2第8、22天依托泊昔60mg/m2第15、16天潑尼松40mg隔天口服（第1~6周），在第7~8周逐漸減量、停用表16-5-2-3成人霍奇金淋巴瘤的治療方案選擇放療是霍奇金淋巴瘤重要的治療方法之一。受累野放療是指僅僅照射病變淋巴結(jié)區(qū)域。如果患者上頸部、女性患者的腋下沒有受累，應(yīng)避免成為照射野。如果計劃行盆腔照射，對停經(jīng)前的女性應(yīng)保護(hù)卵巢功能。進(jìn)展期HL(HB-IV期)的治療采用ABVD方案化療作為一線治療。聯(lián)合放療可以顯著提高10年疾病無進(jìn)展生存率，但不能改善總的生存,因為放療增加了與淋巴瘤無關(guān)的其他原因所致的死亡，已取得完全緩解的患者再給予放療無意義?；熎陂g進(jìn)行PET/CT評估,以確定是否需要調(diào)整治療方案,也有助于判斷預(yù)后。國外也有使用AVD聯(lián)合維布妥昔單抗的臨床研究，期望減少化療的不良反應(yīng)，療效與ABVD相當(dāng)。其他可供選擇的化療方案，如改良的StanfordV方案和增加劑量的BEACOPP方案在國外也被較廣泛地應(yīng)用于臨床。StanfordV方案8年無進(jìn)展生存率達(dá)91%,總生存率為95%,保留了生育能力；BEACOPP聯(lián)合放療可以比C0PP/ABVD方案聯(lián)合放療帶來更好的無進(jìn)展生存和總的生存率，但增加血液學(xué)毒性和不育癥。對有0~3種不良預(yù)后因素的低?；颊?，最常采用ABVD方案作為起始的治療方案,70%患者有望治愈，其余30%病情仍然進(jìn)展者，應(yīng)給予大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植。具有4種以上不良預(yù)后因素的高?；颊?常規(guī)化療治愈可能性小于50%,在開始治療時即采用StanfordV或BEACOPP方案進(jìn)行強(qiáng)烈的化療。難治或復(fù)發(fā)HL的治療大劑量化療/自體造血干細(xì)胞移植(HDC/HSCT)適合以下兩類患者:在初始化療過程中或3個月內(nèi)疾病繼續(xù)進(jìn)展(難治性HL)和完成完整的化療療程3個月后復(fù)發(fā)者(復(fù)發(fā)性HL)。對于僅在初發(fā)部位復(fù)發(fā)、未進(jìn)行過淋巴結(jié)放療、無B癥狀或結(jié)外病變者,進(jìn)行放療可使40%~50%的患者治愈;對于化療結(jié)束1年以后復(fù)發(fā)、無B癥狀者，再次給予化療,聯(lián)合或不聯(lián)合放療可使治愈率達(dá)到30%~40%,這兩組患者在HDC/HSCT后10年無病生存率達(dá)80%。因此，對于進(jìn)展期HL患者給予標(biāo)準(zhǔn)化療疾病仍然進(jìn)展者，不管復(fù)發(fā)時的特征如何,大劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。對于反復(fù)復(fù)發(fā)者，根據(jù)病情考慮異基因造血干細(xì)胞移植。一些新藥也陸續(xù)被臨床試驗證實對復(fù)發(fā)、難治性HL具有一定的療效。維布妥昔單抗是CD30導(dǎo)向抗體藥物結(jié)合物，被美國FDA批準(zhǔn)單藥用于自體造血干細(xì)胞移植后的維持治療或治療失敗后，具有良效。對于應(yīng)用自體造血干細(xì)胞移植和維布妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)者,應(yīng)用抗PD-1抗體治療可獲得很高的有效率和持久的緩解。維布妥昔單抗與PD-1單抗聯(lián)合用于HL的二線治療,也得到認(rèn)可與推薦。此外，蛋白特異性“小分子藥物"組蛋白去乙?；敢种苿┤缗帘人舅TOR抑制劑如依維莫司、作用于腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺等均有望成為復(fù)發(fā)、難治HL的新的治療選擇。(二)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL(LPHL)的治療病程呈惰性過程，經(jīng)治療后偶有晚期復(fù)發(fā)，疾病的自然史和對治療的反應(yīng)與經(jīng)典型HL明顯不同。德國的一項研究顯示，導(dǎo)致治療失敗的不良預(yù)后因素包括:臨床分期為進(jìn)展期、貧血、淋巴細(xì)胞減少，年齡＞45歲。早期預(yù)后良好的IA期患者僅給予受累野照射或區(qū)域照射的5年無復(fù)發(fā)生存率為95%,5年生存率為100%o兒童患者在淋巴