三陰性乳腺癌輔助化療方案的探索

三陰性乳腺癌輔助化療方案的探索

整理課件乳腺癌分子亞型PNAS2001；98〔19〕10869–10874LuminalALuminalBLuminalCNormalbreastlikERBB2+Basal-like整理課件三陰性乳腺癌預(yù)后差NEnglMed2021；363:1938-48三陰性乳腺癌整理課件三陰性乳腺癌:從遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)到死亡的中位生存時(shí)間22個(gè)月9個(gè)月DentR,TrudeauM,PritchardK,HanaW,NarodS.etal.

ClinicalCancerRes2007“三陰性〞其他類型乳腺癌整理課件三陰性乳腺癌無特異性化療方案整理課件現(xiàn)有的針對(duì)三陰性乳腺癌輔助化療方案CEF/ECTACAC-TTC三陰性乳腺癌不能選擇靶向治療，是否有更優(yōu)的化療方案？整理課件鉑類對(duì)于三陰性乳腺癌新輔助化療的作用臨床試驗(yàn)試驗(yàn)分期No.(TNBC)治療方案三陰性患者結(jié)局Sikov(2009)II(n=12)新輔助

Carbo-Pvscarbo-P-HpCR=67%Torrisi(2008)II(n=30)新輔助TNBCE-Cis-FPpCR=40%;ORR=86%Silver(2010)II(n=28)新輔助TNBCCispCR=22%Uhm(2009)II(n=36)轉(zhuǎn)移性乳腺癌Carbo-P或Cis-PORR37.5%Carbo=卡鉑;Cis=順鉑;E=表柔比星;F=5-FU;H=曲妥珠單抗;P=紫杉醇. 整理課件Iniparib(BSI-201)聯(lián)合吉西他濱/卡鉑(G/C)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)III期臨床研究吉西他濱1000mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時(shí)有96%(n=152)的患者交叉至GCI組

RN=261GC+Iniparib*（GCI）q3wN=258吉西他濱+卡鉑（GC*）q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受的化療情況進(jìn)行分層

一線

二/三線

主要終點(diǎn)：OS,PFS兩者之一到達(dá)即為陽性次要終點(diǎn)：ORR，平安性，耐受性,GCI組藥代動(dòng)力學(xué)*疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2021ASCO.Abstract#1007整理課件PARP抑制劑聯(lián)合GC方案化療治療晚期乳腺癌并不能延長(zhǎng)患者無病生存和總生存(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2021ASCO.Abstract#1007整理課件小腸肝臟卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織CyDCE胸苷磷酸化酶〔TP)卡培他濱5‘-DFCR=5’脫氧氟胞苷;5‘-DFUR=5脫氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶

紫杉類，環(huán)磷酰胺+希羅達(dá)腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU整理課件晚期乳腺癌-希羅達(dá)聯(lián)合多西紫杉醇較多西紫杉醇單藥獲得更長(zhǎng)TTP4.26.1XT(n=255)Docetaxel(n=256)HR=0.652

Log-rankp=0.0001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28EstimatedprobabilityMonthsO’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–231.00.80.60.40.20整理課件晚期乳腺癌-希羅達(dá)聯(lián)合多西紫杉醇較多西紫杉醇單藥延長(zhǎng)總生存期MilesDetal.ClinBreastCancer2004;5:273–8Minimumfollowup=27months11.514.5XTDocetaxelHR=0.777

Log-rankp<0.01

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48EstimatedprobabilityMonths1.00.80.60.40.20整理課件蒽環(huán)耐藥晚期乳腺癌一線選擇方案XT希羅達(dá)可否參加輔助化療方案中？整理課件表柔比星、多西他賽和希羅達(dá)三藥聯(lián)合新輔助化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔ABCSG-24)Epirubicin75mg/㎡anddocetaxel75mg/㎡i.vevery3weeks;capecitabine1,000mg/㎡b.i.d.p.o.for14daysevery3weeksAllpatientsreceivepegfilgrastim6mgs.c.onday2N=512BIOPSYStratification

MenopausalstatusHormonereceptorstatusGradeHER2statusCentreRANDOMISATIONEpirubicinDocetaxelCapecitabine

×6EpirubicinDocetaxel

×6HER2negativeHER2positiveHER2positiveHER2negativeN=89RADOMISATIONTrastuzumabNoTrastuzumabSURGERY整理課件TNBC亞組分析結(jié)果：ABCSG-24研究TNBC患者到達(dá)pCR的時(shí)機(jī)顯著大于TNBC患者〔OR=5.29,95%CL:3.22-8.68，P＜0.0001〕，不管方案方案pCR，n（%）OR（95%CL）P值TNBC（n=122）非TNBC(n=348)ED+C或ED48(39.3)38(10.9)5.29(3.22-8.68)＜0.0001ED+C29(47.5)23(13.2)5.95(3.05-11.59)＜0.0001ED19(31.2)15(8.6)4.80(2.25-10.23)＜0.0001在所有的研究人群，最高的pCR率發(fā)生在接受含卡培他濱治療的TNBC患者〔47.5%vs13.2%〕整理課件TheTriple-NegativeParadoxTNBCismorelikelytorespondtoneoadjuvantchemonthery(pCR22%versus11%)Despitethis,TNBCisassociatedwithpooroutcomes,especiallyinthenon-pCRpatientsLiedtkeCetal.JClinOncol.2021Mar10;26(8):1275-81整理課件希羅達(dá)在乳腺癌輔助治療的探索比照蒽環(huán)/紫杉根底上參加希羅達(dá)治療中高危EBC的療效及平安性隨機(jī)、開放、多中心III期臨床試驗(yàn)FinXX:XT-CEXUSO:AC-XTSABCS2021整理課件FinXX患者特征：90％淋巴結(jié)陽性特征 T/CEF TX/CEX年齡(range) 53(27-65) 52(26-65)絕經(jīng)前(%) 44 43腫瘤大小(pT,%)

1or2 93 94

3or4 7 6淋巴結(jié)(pN,%)

pN0 10 11

pN+ 90 89病理分級(jí)(%)

1/2/3 11/47/42 12/48/40ER陽性(%) 76 77PgR陽性(%) 61 63HER2陽性(%) 19 191JoensuuHetal.LancetOncol2021;10:1145-51整理課件USO患者特征：70％淋巴結(jié)陽性 AC→T AC→XT年齡(range) 51(26–70)50(26–72)絕經(jīng)前(%) 571(44)586(45)TNM分期T,n(%)T1484(37)492(38)T2 713(55)732(56) T3 103(8)82(6)陽性淋巴結(jié)數(shù),n(%)0400(31)392(30)1~3621(48)637(49)4283(22)278(21) 組織學(xué)分級(jí) G198(8)115(9)G2406(31)419(32)G3710(54)677(52)不詳83(6)86(7)ER/PR狀態(tài),n(%)ER+/PR+ 681(52)667(51)ER+/PR-136(10)141(11)ER+/PR- 467(36)476(36)HER2陽性n(%)174(13)160(12)三陰性n(%〕 384(29)396(30)整理課件FinXX設(shè)計(jì)

隨機(jī)III期輔助治療中高危乳腺癌臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組N=1,500分層：中心淋巴結(jié)數(shù)量

HER2狀態(tài)D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)03691215希羅達(dá)劑量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周整理課件USO(NO17629):

隨機(jī)III期輔助治療高危乳腺癌臨床試驗(yàn)?zāi)挲g18-70歲可手術(shù)切除未發(fā)生轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR陰性N=2661AC(4個(gè)療程〕A:60mg/m2C:600mg/m2T(4個(gè)療程〕T:100mg/m2d1，q3wAC(4個(gè)療程〕A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4個(gè)療程〕T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究終點(diǎn)：無疾病生存〔DFS；乳腺癌首次復(fù)發(fā)或死亡〕次要研究終點(diǎn)：OS，平安性注：ASCO2005年會(huì)議之后，HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療〔102/334HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗治療〕整理課件USO數(shù)據(jù)分析方案的調(diào)整研究設(shè)計(jì)終期分析518例事件，以實(shí)現(xiàn)80%的DFS檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)比為0.78低的事件發(fā)生率導(dǎo)致對(duì)統(tǒng)計(jì)分析方案的修正，由事件驅(qū)動(dòng)改為時(shí)間驅(qū)動(dòng)〔中位隨訪時(shí)間最長(zhǎng)5年；預(yù)期300個(gè)事件發(fā)生〕研究檢測(cè)DFSHR為0.78的效能降至57%整理課件USO研究的結(jié)果整理課件USO(NO17629)療效：

無疾病生存1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125治療組AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率整理課件USO(NO17629)療效：

總生存顯著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治療組AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135O’ShauhnessyetalSABCS2021整理課件USO(NO17629)探索性分析：

遠(yuǎn)處DFS差異，最終影響總生存主要分析DFS*探索性分析遠(yuǎn)處DFS§發(fā)生事件的受試者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觥爝h(yuǎn)處DFS：僅包括全身復(fù)發(fā)/死亡，不包括局部復(fù)發(fā)本分析不將新發(fā)乳腺癌視為事件〔新發(fā)乳腺癌劃分為同側(cè)vs對(duì)側(cè)，侵襲性vs非侵襲性，DCIS〕整理課件USO(NO17629)亞組OS(ITT:方案內(nèi)分析〕TNBC顯著改善01-3≥4所有亞群白人黑人

西班牙人陰性陽性陽性陰性是否偏AC→XT偏AC→T所有范圍陽性淋巴結(jié)種族ER/PR狀態(tài)HER2狀態(tài)三陰性乳腺癌0.20.40.612345610風(fēng)險(xiǎn)比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10O’ShauhnessyetalSABCS2021整理課件USO(NO17629)探索性分析：

ki-67狀況患者，n(%)AC→T(n=1304)AC→XT(n=1307)Ki-67*(所有受試者）<10%164(12.6)162(12.4)≧10%614(47.1)580(44.4)未檢測(cè)517(39.6)559(42.8)Ki-67(ER+,HER2-)*<10%136(18.8)137(19)≧10%293(40.6)277(38.4)不詳293(40.6)307(42.6)*ER，HER2,ki-67狀態(tài)均由當(dāng)?shù)夭±韺?shí)驗(yàn)室檢測(cè)整理課件USO(NO17629)探索性分析：DFS

希羅達(dá)降低ki-67腫瘤高增殖患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，nAC→T事件AC→XT事件HR[95%CI]所有26111641400.84[0.67–1.05]Ki-67(所有患者）<10%3269121.34[0.57–3.19]≧10%119484570.70[0.50–0.98]未檢測(cè)107671710.91[0.65–1.26]Ki-67(ER+,HER2-)<10%273691.47[0.52–4.15]≧10%57034210.66[0.38–1.13]不詳60032330.95[0.58–1.54]整理課件USO(NO17629)探索性分析：OS

希羅達(dá)降低ki-67腫瘤高增殖患者死亡風(fēng)險(xiǎn)AC→T事件AC→XT事件患者，n所有2611108750.68[0.51–0.92]Ki-67(所有患者）<10%326750.72[0.23–2.27]≧10%119456280.52[0.33–0.82]

未檢測(cè)107645420.85[0.56–1.30]Ki-67(ER+,HER2-)<10%273540.79[0.21–2.94]≧10%5701850.30[0.11–0.81]

不詳60017170.92[0.47–1.81]整理課件USO研究小結(jié)AC-XT方案延長(zhǎng)遠(yuǎn)處DFSAC-XT方案延長(zhǎng)OS亞組分析：三陰性乳腺癌OS獲益

1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌OS獲益降低高Ki67乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)整理課件FinXX研究的結(jié)果整理課件FinXX療效：

希羅達(dá)組延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存趨勢(shì)〔5年隨訪〕高?；颊?T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087整理課件FinXX療效：

希羅達(dá)組增加乳腺癌相關(guān)存活率〔5年隨訪〕高?；颊?T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751746737722 567345110097.3%96.0%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020094.4%91.0%67HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027整理課件FinXX療效：

希羅達(dá)組延長(zhǎng)總生存趨勢(shì)〔5年隨訪〕高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080整理課件FinXX3年和5年的結(jié)果差異的原因亞組分析結(jié)果說明受益希羅達(dá)最大的患者為腫瘤快速進(jìn)展者，即三陰性患者或Ki-67抗原表達(dá)高者3年分析時(shí)，腫瘤快速進(jìn)展者RFS事件的發(fā)生占了很大比例；而5年分析時(shí)，這一結(jié)果被腫瘤緩慢進(jìn)展者稀釋了得到高危亞組患者探索性分析結(jié)果的證實(shí)：三陰性患者RFS，遠(yuǎn)期DFS及OS的數(shù)據(jù)分別為：HR0.48,p=0.018;HR0.51,p=0.035;HR0.42,p=0.019組織學(xué)3級(jí)者：RFS(p=0.026)，OS(0.022)Ki-67>10%(高增殖性疾病):RFS(0.034)以及OS(p=0.05),這些數(shù)據(jù)與USOncology研究保持一致需要進(jìn)一步分析解釋結(jié)果間的差異性整理課件FinXX療效：

希羅達(dá)顯著提高三陰性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0