喹諾酮類抗菌藥物綜述

喹諾酮類抗菌藥物綜述摘要：喹諾酮類藥物具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐，藥性和副作用小等特點(diǎn),而且口服吸收快,已被廣泛用于臨床。本文簡(jiǎn)要總結(jié)了喹諾酮類抗菌藥（以諾氟沙星為例）的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、抗菌譜和臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞：喹諾酮，構(gòu)效關(guān)系，氟哌酸，臨床應(yīng)用，合成方法喹諾酮類藥物是一類全合成的抗菌藥物,具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高、組織分布廣、高效低毒、與其他類藥物無交叉耐藥性等特點(diǎn),且價(jià)格低廉。因此,臨床應(yīng)用越來越廣泛,成為世界上竟相開發(fā)生產(chǎn)和應(yīng)用的重點(diǎn)藥物。1。構(gòu)效關(guān)系(SAR)(1)人們對(duì)喹諾酮的構(gòu)效關(guān)系(SAR)進(jìn)行了全面總結(jié),一般認(rèn)為,6-氟代和7-位堿性雜環(huán)取代(哌嗪基和吡咯烷基較佳)的組合具有優(yōu)秀的廣譜抗菌活性。然而,最新研究表明,7-位相連的堿性雜環(huán)上的氮被sp2雜化的碳替代后的衍生物其抗菌活性,尤其是對(duì)革蘭陽性菌的活性相當(dāng)于或優(yōu)于對(duì)應(yīng)的氮雜化物。N-1位的優(yōu)秀取代基包括乙基或其生物等排體(如氟乙基、甲氨基、甲氧基)、環(huán)丙基、叔丁基和氟代苯基等,其中環(huán)丙基(其典型代表物是環(huán)丙沙星)至今仍被認(rèn)為是該位最佳取代基。5-位引入氨基、甲基通常可提高體外抗菌活性。8-鹵代氟喹諾酮一般可改善體內(nèi)活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),但又增加了潛在的光毒性。在N-1和C-8位引入一個(gè)稠環(huán)形成的三環(huán)氟喹諾酮(如氧氟沙星)也具有相當(dāng)好的抗菌活性。1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸被認(rèn)為是喹諾酮具有抗菌活性的核心結(jié)構(gòu),如其中的3-羧基被甲基磺酰基、甲基亞磺?；⒒撬峄?、磷酸基、氧肟酸基、甲?；退倪蚧忍娲?則對(duì)應(yīng)的衍生物均無活性。但用硫代氧肟酸對(duì)32羧酸部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,在母核的C-2和C-3位形成3-位羧基模擬體的異噻唑環(huán),這樣的喹諾酮衍生物極具抗菌活性。C-2位一般被認(rèn)為不宜進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,但N-1和C-2位之間通過硫代稠合形成小環(huán)的衍生物也具有優(yōu)秀的體外抗菌活性。過去曾認(rèn)為,1-位氮用碳或氧替代后的衍生物無抗菌活性,但若將1-位氮移至喹諾酮環(huán)的“橋頭”形成的吡啶[1.2-a]并嘧啶環(huán)和喹嗪環(huán),其衍生物同樣具有優(yōu)秀的抗菌活性。2。作用機(jī)制(2)氟喹諾酮通過抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(又稱DNA促旋酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而顯示其抗菌作用。DNA促旋酶是細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)所必需的酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV負(fù)責(zé)革蘭陽性菌細(xì)胞分裂期間所形成的子代DNA鏈的分離。對(duì)不同細(xì)菌的滲透力以及與DNA促旋酶的結(jié)合力是決定氟喹諾酮抗菌譜的重要因素。DNA促旋酶是由A2和B2二部分組成的四聚體,其中A亞基負(fù)責(zé)DNA染色體的斷裂和重接,B亞基則負(fù)責(zé)ATP水解過程中能量轉(zhuǎn)移。喹諾酮是通過抑制雙鏈DNA三元復(fù)合物而快速殺死細(xì)菌。3。理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)若干氟喹諾酮的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)列于表14。合成方法(3)現(xiàn)介紹幾個(gè)有代表意義常見的喹諾酮的合成方法4.17-(2-苯并噻唑基)和7-(2-苯并惡唑基)喹諾酮類化合物如下圖所示,以1-(2-氟苯甲酸)為原料,經(jīng)硝化、還原得2(2-氟252氨基苯甲酸),然后在多聚磷酸(PPA)催化下與2-巰基(或羥基)苯胺反應(yīng)先引入苯并噻唑基或苯并惡唑基得關(guān)鍵中間體3,再與乙氧甲叉丙二酸二乙酯縮合生成環(huán)合底物,接著在二苯醚中加熱,發(fā)生Gould-Jacobs環(huán)合反應(yīng)形成取代的喹諾酮類衍生物4,最后經(jīng)N-1位烷基化和水解即得目標(biāo)物5。此路線的關(guān)鍵之處在于中間體3的成功合成。4.21,42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物以6(2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氟苯胺)為原料,經(jīng)重氮化后與巰基乙酸甲酯發(fā)生Sandmeyer反應(yīng),生成關(guān)鍵中間體硫醚7,再經(jīng)氧化得亞砜8,后者與二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF2DMA)縮合后再與環(huán)丙胺發(fā)生胺化反應(yīng),即得環(huán)化底物9。9在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)而環(huán)合,接著水解即得目標(biāo)物10。盡管此目標(biāo)物的活性不如人愿,但是它在氟喹諾酮的合成化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系研究中且占有一席之地，并闡述了鹵代物與胺類化合物發(fā)生的親核取代反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)。4.31-氮雜環(huán)丙基喹諾酮衍生物如下圖所示,以11為原料,在N1位先引入氨基得12后再與N-甲基哌嗪縮合生成中間體13,然后在四醋酸鉛催化下與取代乙烯發(fā)生插稀反應(yīng),得到1-(1-氮雜環(huán)丙基)喹諾酮衍生物,接著酯水解即得目標(biāo)物14。4.41-雙環(huán)[1.1.1該系列化合物的合成關(guān)鍵是1-氨基雙環(huán)[1.1.1]戊烷的合成。如下圖所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯)為原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2體系中,在丁基二乙基氯化銨的催化下,與三溴甲烷發(fā)生插稀反應(yīng),生成二溴代環(huán)丙烷衍生物16,再所示的環(huán)合、羧化和Curitus反應(yīng)即得19(1-氨基雙環(huán)[1.1.1]戊烷鹽酸鹽)。然后按前述的經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)形成喹諾酮母環(huán)化合物的經(jīng)典方法即可得到12(1-氨基雙環(huán)[1.1.4.56,7或7,8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類化合物如下圖所示,這2系列化合物采用相同的合成策略來實(shí)現(xiàn)。以22為原料,先將羧基轉(zhuǎn)化為4,4-二甲基-2-惡唑啉基加以保護(hù),再在二異丙基胺基鋰作用下與N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸乙酯反應(yīng)得24,用LiAlH4還原酯基生成關(guān)鍵中間體25。后者在NaH-THF體系中加熱,當(dāng)x=N時(shí),脫HF則生成6,7-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物26,當(dāng)x=CF時(shí),脫HF則生成7,8-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物27,二者分別于鹽酸中加熱脫去Boc和羧基保護(hù)基,而后在NaOH存在下與氯甲酸芐酯反應(yīng),在哌嗪基N上引入芐氧羰基保護(hù)基,分別得到28和29,它們?cè)俜謩e酰氯化后與丙二酸單乙酯反應(yīng),生成取代的β-酮酸酯衍生物30和31,最后按前述的形成喹諾酮環(huán)的常規(guī)方法并氫化脫去哌啶基N上保護(hù)基,即得目標(biāo)物32和33。4.6西他沙星的合成它的合成以34(2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯)為原料,可按前述常用方法經(jīng)由35、37、38等步驟順利實(shí)現(xiàn)。關(guān)鍵在于1-位和7-位2個(gè)側(cè)鏈化合物36和39的合成?；衔?6((1R,2S)-2-氟環(huán)丙胺)是以41(1-氟-1-氯乙烯)為原料,在過渡金屬銠復(fù)合物的催化下,與重氮乙酸乙酯反應(yīng),生成環(huán)丙烷衍生物42,再酯水解后催化氫化脫氯得順反混合體22氟環(huán)丙羧酸43,后者先經(jīng)精餾再拆分得44((1R,2S)-2-氟環(huán)丙羧酸),最后使用二苯基磷酰疊氮化物發(fā)生Curtius反應(yīng)即得目標(biāo)物36?；衔?9((7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷)是以45(N-芐基-3-氧代丁酰胺)為原料,在堿性條件下與二溴乙烷反應(yīng)生成環(huán)丙烷衍生物46,用乙二醇保護(hù)酮羰基,接著氯化得氯甲基縮酮衍生物47,后者在強(qiáng)堿的作用下脫氯化氫而關(guān)環(huán),接著去保護(hù)基得螺環(huán)化合物48,羰基肟化后用LiAlH4還原得到外消旋體49,最后進(jìn)行拆分和催化氫化脫芐即得目標(biāo)物39。諾氟沙星(Norfloxacin)是喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)秀代表之一,具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性和副作用小等特點(diǎn),而且口服吸收快,已被廣泛用于臨床。(4)諾氟沙星的結(jié)構(gòu)式:化學(xué)名:1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸英文名:1-ethy1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarboxylicacid盡管諾氟沙星的生產(chǎn)工藝已非常成熟,但為了不斷降低成本,提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,尚需積極改進(jìn)其生產(chǎn)工藝,以便得到一個(gè)生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)單而收率和質(zhì)量都高的產(chǎn)品,所以尋找一個(gè)合適的方法非常重要?，F(xiàn)有三種方法：以3-氯-4-氟苯胺為原料,與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng),經(jīng)環(huán)合、N-乙基化、水解，再與哌嗪縮合而得。以2-氟-5-硝基苯胺為原料,經(jīng)重氮化、氯化,與哌嗪反應(yīng)3-哌嗪基-4-氟硝基苯,經(jīng)還原、環(huán)合、N2乙基化、水解而得。將水解產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1,4二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)與醋酸、硼酸制成硼螯合物,再與哌嗪縮合,最后經(jīng)水解而得。方法(1)原料價(jià)廉易得,操作簡(jiǎn)單,是各廠家經(jīng)常使用的方法,但缺點(diǎn)是收偏低,僅為52%左右;方法(2)原料來源困難,操作較煩瑣,收率也較低;方法(3)原料仍可使用3-氯4-氟苯胺,且前三步與最后一步完全用方法(1)的成熟工藝,只在第三步水解反應(yīng)產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1,4二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再與乙酐、醋酸形成一個(gè)硼螯合物。實(shí)踐證明,這一步的反應(yīng)很充分,平均收率達(dá)98.38%,并且與哌嗪的縮合更容易進(jìn)行,從而使總收率可達(dá)到62%以上。5。分類與臨床應(yīng)用各代的分類及特點(diǎn)自從1962年美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸以來,該類藥物經(jīng)歷了40多年的發(fā)展,現(xiàn)已發(fā)展到第四代。(5)5.5.5.特點(diǎn):①抗菌譜擴(kuò)大,抗藥活性增強(qiáng)。對(duì)革蘭陰性桿菌包括假單胞菌有良好的抗菌作用。對(duì)革蘭陽性球菌也有較好的抗菌活性,對(duì)某些非典型病原體也有作用;某些品種對(duì)結(jié)核分支桿菌也有作用;②口服吸收好,組織分布廣、毒性小;③可用于敏感菌引起的各種感染。5.1.4特點(diǎn):①抗菌譜廣,既保留了前3代抗革蘭陰性菌活性的特點(diǎn),又明顯增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌的活性特點(diǎn),提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性,對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體均顯示出較強(qiáng)的作用;②藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)更趨良好,與第三代相比吸收快,體內(nèi)分布廣,血漿半衰期較長(zhǎng),可1日1次給藥,服用方便,適合老年人應(yīng)用;5.2臨床應(yīng)用(6)5.2.15.2.25.2.35.2.45.2.55.2.65.2.75.2.8參考文獻(xiàn)：1．汪敦佳,杜冬云.諾氟沙星合成工藝的改進(jìn).湖北師范學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2000,1.20(2)2.鐘化人.諾氟沙星有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)與考察.藥物分析雜志,1993,13(1):27~303.牟北吉.廣譜抗菌藥諾氟沙星的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1987,18(5):203~2044.劉明亮,郭慧元.非氟喹諾酮的發(fā)現(xiàn)、構(gòu)效關(guān)系及其特性[J].國(guó)外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè),2006,27(1):16215.DrlicaK,MalikM,KernsRJ,etal.Quinolonemediatedbacteriad