外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)

轉(zhuǎn)化

排泄

吸收

分布absorptiondistributionmetabolismexcretionADME過程第一頁1第二頁，共77頁。生物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)1.機(jī)體對外源化學(xué)物的處置過程（ADME過程）：ADME過程第二頁2第三頁，共77頁。消除吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)1.機(jī)體對外源化學(xué)物的處置過程（ADME過程）：ADME過程第三頁3第四頁，共77頁。1.機(jī)體對外源化學(xué)物的處置過程（ADME過程）：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄(Excretion)ADME過程生物轉(zhuǎn)化第四頁4第五頁，共77頁。研究ADME的意義1、了解毒物在體內(nèi)的作用機(jī)制2、為中毒機(jī)理研究提供線索3、為解救和治療措施提供參考4、提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第五頁5第六頁，共77頁。（2）生物轉(zhuǎn)化：化學(xué)毒物的代謝變化過程。相關(guān)概念：（1）生物轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。（3）消除：化學(xué)毒物的代謝和排泄合稱為消除。第六頁6第七頁，共77頁。第一節(jié)生物膜與生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)一.生物膜的結(jié)構(gòu)和功能生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過程是通過生物膜構(gòu)成的屏障的過程。生物膜的基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)排列的脂質(zhì)分子雙層，主要由脂質(zhì)和蛋白組成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等。第七頁7第八頁，共77頁。生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體結(jié)構(gòu)：流動鑲嵌模型功能隔離功能內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障脂雙層：基本結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)：鑲嵌、外在糖：膜表面生化反應(yīng)和生命活動的場所第八頁8第九頁，共77頁。1.生物膜的結(jié)構(gòu)：流動鑲嵌模型（圖2-1）第九頁9第十頁，共77頁。脂雙層：只有脂溶性較強(qiáng)的分子才能通過疏水分子親水分子第十頁10第十一頁，共77頁。生物膜的功能功能隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境多種生物功能，生化反應(yīng)和生命活動的場所，生物膜也是一些毒物的毒作用靶屏障功能選擇性運(yùn)輸功能第十一頁11第十二頁，共77頁。二、化學(xué)物質(zhì)通過生物膜的方式生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)(passivetransport)第十二頁12第十三頁，共77頁。二.被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)(passivetransport)第十三頁13第十四頁，共77頁。（一）簡單擴(kuò)散：1.定義：又稱脂溶擴(kuò)散，是順濃度梯度差進(jìn)行的擴(kuò)散，不需載體。大部分的毒物以簡單擴(kuò)散方式通過生物膜。第十四頁14第十五頁，共77頁。2.影響簡單擴(kuò)散的主要因素：（1）生物膜兩側(cè)的濃度梯度差：→濃度梯度差越大，擴(kuò)散速率越快（2）脂溶性較強(qiáng)的分子比較容易透過膜。但脂溶性過強(qiáng)的分子容易滯留在膜上。脂/水分配系數(shù)較大第十五頁15第十六頁，共77頁。（2）外源化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)：一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相溶解度的比值。脂/水分配系數(shù)=脂相中的濃度/水相中的濃度→除少數(shù)脂/水分配系數(shù)極高者，通常脂/水分配系數(shù)越大，擴(kuò)散速率越快。脂溶性越大，跨膜擴(kuò)散速度越快。第十六頁16第十七頁，共77頁。2.影響簡單擴(kuò)散的主要因素：（3）化學(xué)毒物必須是非離子型HAcH++A-非離子型，為不帶電荷的極性分子，脂溶性較大。不帶電荷的小極性分子容易通過膜，如水、乙醇、尿素、乳酸第十七頁17第十八頁，共77頁。脂/水分配系數(shù)較髙的物質(zhì)易透過膜而被吸收K氯仿是指化合物在氯仿和水相中的分配系數(shù)第十八頁18第十九頁，共77頁。（二）膜孔濾過：（1）大部分細(xì)胞膜：只能通過相對分子質(zhì)量＜100、且不帶電荷的極性分子，以及某些非極性分子（如H2O、尿素、O2

、CO2

）。（2）毛細(xì)血管、腎小球上的膜：可通過相對分子質(zhì)量＜白蛋白（約60,000）的分子?！敉庠椿瘜W(xué)物可溶于水，可隨水濾過→形成細(xì)胞外液。第十九頁19第二十頁，共77頁。不易溶于脂質(zhì)的外來化合物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程。（三）易化擴(kuò)散：不消耗代謝能量。第二十頁20第二十一頁，共77頁。三.主動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：細(xì)胞通過主動的耗能過程，將物質(zhì)分子或離子由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。根據(jù)利用能量的形式不同，分原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP直接供能）和繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP間接供能）第二十一頁21第二十二頁，共77頁。三.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（1）需要載體參加；（2）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；（3）消耗能量→代謝抑制劑可阻止此過程；（4）對化學(xué)毒物有特異選擇性；（5）轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限→轉(zhuǎn)運(yùn)量可達(dá)飽和；（6）同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)毒物可相互競爭。少數(shù)情況下，外源化學(xué)物與某內(nèi)源化學(xué)物有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)，可共用載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)。

第二十二頁22第二十三頁，共77頁。四.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（1）吞噬作用（2）胞吐作用定義：顆粒物和大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動，包括吞噬作用和胞吐。第二十三頁23第二十四頁，共77頁。24吞噬作用：又稱為入胞或胞飲。一些固態(tài)顆粒和某些液態(tài)蛋白或大分子物質(zhì)與細(xì)胞臘接觸后，可改變膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為吞噬作用。第二十四頁24第二十五頁，共77頁。25某些大分子物質(zhì)通過胞吐從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。第二十五頁25第二十六頁，共77頁。26第二十六頁26第二十七頁，共77頁。吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。第二節(jié)吸收第二十七頁27第二十八頁，共77頁。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。染毒途徑還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。第二十八頁28第二十九頁，共77頁。第二節(jié)吸收一.經(jīng)消化道吸收二.經(jīng)呼吸道吸收三.經(jīng)皮膚吸收四.經(jīng)其它途徑吸收第二十九頁29第三十頁，共77頁。消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學(xué)物。消化道吸收主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。吸收過程三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制都有。一.經(jīng)消化道吸收：第三十頁30第三十一頁，共77頁。一.經(jīng)消化道吸收：影響外源化學(xué)物吸收的因素：

1.外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)

2.胃腸液的pH值(胃液和膽汁分泌)3.胃腸蠕動(滯留時間)4.胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)

5.腸內(nèi)菌叢的影響等第三十一頁31第三十二頁，共77頁。一.經(jīng)消化道吸收：2.首過效應(yīng)：

從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán)。

這種未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)(first-passeffect)。

第三十二頁32第三十三頁，共77頁。二.經(jīng)呼吸道吸收1.氣態(tài)化學(xué)物的吸收：（1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化硫、氯氣等）（2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2，CO2

等）空氣中的外源化學(xué)物主要從呼吸道侵入機(jī)體。并以肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射。第三十三頁33第三十四頁，共77頁。容易溶于血的物質(zhì)，容易經(jīng)肺吸收。（2）水溶性差：肺泡吸收①經(jīng)簡單擴(kuò)散透過呼吸膜而進(jìn)入血液。②影響肺泡吸收速率的因素：（i）肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差（ii）血／氣分配系數(shù)血/氣分配系數(shù)越高，經(jīng)肺吸收速率越快。

如：O2

、

CO2

、乙醇第三十四頁34第三十五頁，共77頁。2.氣溶膠圖2-5主要受顆粒大小的影響。>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡；<1m，在肺泡內(nèi)沉積。沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：吸收進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；長期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。氣溶膠（aerosol）由固體或液體小質(zhì)點(diǎn)分散并懸浮在氣體介質(zhì)中形成的膠體分散體系第三十五頁35第三十六頁，共77頁。張海超：塵肺?。ㄈ缥危澳菚r候每天都要吸入大量的粉塵，可當(dāng)初我的身體很棒，也不知道什么是塵肺，何況這種病有潛伏期呢！”張海超說，他曾在鄭州振東耐磨材料有限公司上班，先后從事過雜工、破碎、開壓力機(jī)等工種。一干就是三年，直到2007年下半年，他開始感到身體不適，主要表現(xiàn)為胸悶、咳嗽，他也沒太在意，一直當(dāng)做感冒來治，但效果不好。第三十六頁36第三十七頁，共77頁。矽是硅的舊稱，從英文“Si”泊來。

附：矽肺矽肺，又稱硅肺，一種職業(yè)病，是人體長期或大量吸入含游離二氧化硅粉塵引起的，以肺部彌漫性纖維化為主的一種職業(yè)性塵肺病。病狀是呼吸短促，胸口發(fā)悶或疼痛，咳嗽，體力減弱，常并發(fā)肺結(jié)核癥。目前尚無理想的治愈方法，該病死亡率極高，潛伏期短則數(shù)年，長則20年。矽肺病是進(jìn)展快、危害最嚴(yán)重的一種塵肺病。正常肺肺矽沉著癥第三十七頁37第三十八頁，共77頁。矽肺的發(fā)病機(jī)理：石英的溶解度很低，吸入后，能在肺內(nèi)長期存留，當(dāng)它沉積在肺泡中時能很快被巨噬細(xì)胞吞噬，石英表面的羥基基團(tuán)與次級溶酶體膜上脂蛋白中的受氫體（氧、氮、硫等原子）形成氫鍵，改變膜的通透性，使溶酶體內(nèi)的酶釋入到胞漿中，引起細(xì)胞自溶死亡，塵粒又釋放出來，再被其他巨噬細(xì)胞吞噬，吞噬和死亡的過程反復(fù)發(fā)生。巨噬細(xì)胞的死亡是矽肺發(fā)病的首要條件。第三十八頁38第三十九頁，共77頁。根據(jù)PM2.5檢測網(wǎng)的空氣質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn)，24小時平均值標(biāo)準(zhǔn)值分布如下：

優(yōu)：0~35良：35~75輕度污染：75~115中度污染：115~150重度污染：150~250嚴(yán)重污染：350及以上，單位為微克/立方米

第三十九頁39第四十頁，共77頁。毒物經(jīng)皮吸收須通過表皮或附屬物。表皮的角質(zhì)層是化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障。三.經(jīng)皮膚吸收第四十頁40第四十一頁，共77頁。脂溶性高者穿透速度快，但與分子量成反比。擴(kuò)散的速度取決于血流、細(xì)胞間液體運(yùn)動，及與真皮成分的相互作用。皮膚的構(gòu)造和通透性隨體表部位有所不同，人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底。脂水分配系數(shù)高的外源化學(xué)物質(zhì)易經(jīng)皮膚吸收。脂溶性物質(zhì)在皮膚干裂時更容易被吸收。表皮受損和皮膚潮濕時，外源化學(xué)化物的吸收加速。第四十一頁41第四十二頁，共77頁。四.其他途徑吸收除上述三種途徑外，在毒理學(xué)動物實驗中有時也采用腹腔、皮下、肌內(nèi)和靜脈注射等進(jìn)行染毒。腹腔注射的吸收速率快。第四十二頁42第四十三頁，共77頁。

分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響外源化學(xué)物分布最關(guān)鍵的因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。

第三節(jié)分布第四十三頁43第四十四頁，共77頁。第三節(jié)分布一.（1）初始分布：主要取決于器官、組織的灌注速率。貯存庫或靶器官（2）再分布：受到外源化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對外源化學(xué)物的親和力的影響。redistribution:如

鉛第四十四頁44第四十五頁，共77頁。二.毒物在體內(nèi)的貯存貯存庫：外源化學(xué)物在某些器官組織中蓄積而濃度較高，但對這些器官組織并未顯示明顯的毒性作用，這些器官組織就稱為該外源化學(xué)物的貯存庫。貯存庫的毒理學(xué)意義（雙重作用）：

1）保護(hù)（急性中毒）；2）轉(zhuǎn)化的潛在危害。體內(nèi)的主要貯存庫有：血漿蛋白、肝和腎、脂肪以及骨骼。第四十五頁45第四十六頁，共77頁。1.血漿蛋白作為貯存庫血漿蛋白-化學(xué)毒物血漿蛋白+化學(xué)毒物①延長化學(xué)毒物的毒作用這種結(jié)合可降低血中游離型化學(xué)毒物的濃度（游離型毒物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)）②不同化學(xué)毒物可競爭結(jié)合血漿蛋白→如DDE與白蛋白結(jié)合，將膽紅素置換下來，血液中游離膽紅素上升，出現(xiàn)黃疸。第四十六頁46第四十七頁，共77頁。DDE與白蛋白結(jié)合，將膽紅素置換下來，血液中游離膽紅素上升，出現(xiàn)黃疸。ie血紅素膽紅素肝臟解毒、排泄膽紅素-白蛋白DDEDDE-白蛋白→→膽素原第四十七頁47第四十八頁，共77頁。2.肝、腎作為貯存庫含有一些特殊的結(jié)合蛋白，具有許多化學(xué)毒物結(jié)合的能力還有一種可誘導(dǎo)蛋白（金屬硫蛋白）能與鎘、汞、鋅及鉛（重金屬）結(jié)合。肝、腎是一種外來化學(xué)毒物的貯存場所，也是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官第四十八頁48第四十九頁，共77頁。3.脂肪組織作為貯存庫脂溶性高的外源化學(xué)物，容易蓄積在脂肪組織。如有機(jī)氯農(nóng)藥（DDT、六六六）、二噁英（TCDD）。不宜快速減肥①這類化學(xué)毒物，對肥胖者的毒性比消瘦者低。②運(yùn)動時釋放，可使血中濃度突然升高而引起中毒。第四十九頁49第五十頁，共77頁。骨骼中某此成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力。

氟、鉛、鍶在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。4.骨骼組織作為貯存庫第五十頁50第五十一頁，共77頁。4.骨骼組織作為貯存庫鉛、鍶、鎘和氟等可在骨蓄積。①與鈣相似的物質(zhì)沉積在骨中。②氟蓄積量大時可能妨礙骨組織對鈣等元素的攝取，造成骨的明顯損害（氟骨癥）。鉛在體內(nèi)90％以上蓄積于骨，但骨不是鉛的靶組織。羥基磷灰石：3Ca3(PO4)2·Ca(OH)2F-取代OH-火山、溫泉地區(qū)多為高氟區(qū)

第五十一頁51第五十二頁，共77頁。三.機(jī)體的屏障作用（1）血－腦屏障不能有效阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板新生兒：屏障不完善，腦組織容易受到外源化學(xué)物的影響第五十二頁52第五十三頁，共77頁。2.胎盤屏障3.其它屏障幾乎沒有作用第五十三頁53第五十四頁，共77頁。第四節(jié)排泄排泄：外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。經(jīng)腎臟隨尿排泄經(jīng)肝、膽通過腸道隨糞便排泄經(jīng)肺隨呼出氣排泄隨分泌液排泄第五十四頁54第五十五頁，共77頁。一.經(jīng)腎臟排泄腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收第五十五頁55第五十六頁，共77頁。（一）腎小球濾過1.與蛋白結(jié)合牢固的毒物不可濾過。腎小球適當(dāng)多飲水，有利于毒物的排泄2.游離化學(xué)毒物由血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球濾液。約20%的第五十六頁56第五十七頁，共77頁。案例：劑量決定毒物小吳在半天的時間里喝掉半桶桶裝水，結(jié)果因為飲水過量導(dǎo)致水中毒。醫(yī)生分析說，當(dāng)一個人過量飲水時，會導(dǎo)致人體鹽分過度流失→細(xì)胞水腫，開始時會出現(xiàn)頭昏眼花、虛弱無力、心跳加快等癥狀，嚴(yán)重時甚至?xí)霈F(xiàn)痙攣、意識障礙和昏迷，即水中毒。第五十七頁57第五十八頁，共77頁。（二）腎小管重吸收1.原尿中的水被重吸收→化學(xué)毒物的濃度增高①減輕對腎實質(zhì)的損害；②減少重吸收，有利于毒物的排泄。∴適當(dāng)多飲水，稀釋毒物濃度：①可對腎實質(zhì)產(chǎn)生較大的損害效應(yīng)②脂溶性毒物經(jīng)被動擴(kuò)散重吸收回血液營養(yǎng)物質(zhì)（如：葡萄糖、氨基酸）等可主動重吸收。水約99％被重吸收第五十八頁58第五十九頁，共77頁。（三）腎小管分泌（主動運(yùn)輸）1.有機(jī)酸通過尿酸的的分泌系統(tǒng)排出2.有機(jī)堿通過膽堿、組胺的分泌分泌系統(tǒng)排出→有機(jī)酸與尿酸競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體嬰兒的腎臟功能尚未發(fā)育完全，排泄速度慢→毒物對嬰兒的損害可能較大。第五十九頁59第六十頁，共77頁。二.經(jīng)肝與膽排泄1.較大分子經(jīng)膽汁排泄毒物→肝臟代謝→小分子入血→腎臟排泄較大分子入膽汁→糞便排泄2.腸-肝循環(huán)使毒物的排泄速度減慢第六十頁60第六十一頁，共77頁。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸-肝循環(huán)的過程使毒物的排泄速度減慢將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要2.腸-肝循環(huán)：第六十一頁61第六十二頁，共77頁。三.經(jīng)肺和其它途徑排泄1.經(jīng)肺隨呼出氣排泄2.隨乳汁等分泌液排泄→（1）母體轉(zhuǎn)給嬰兒（2）牛乳轉(zhuǎn)給人嬰兒對毒性物質(zhì)極其敏感第六十二頁62第六十三頁，共77頁。1.脂溶性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化→水溶性增強(qiáng)第五節(jié)生物轉(zhuǎn)化一.生物轉(zhuǎn)化概念和意義（引入極性基團(tuán)）I相反應(yīng)II相反應(yīng)肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用甲基化、乙?；褐苄栽龃螅拘越档?。大部分：毒性降低氧化、還原、水解，通常水溶性少量增加結(jié)合反應(yīng)，通常水溶性明顯增加第六十三頁63第六十四頁，共77頁。2.亞細(xì)胞水平：主要分布于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其次為胞漿的脂質(zhì)部分。（脂溶性物質(zhì)容易溶于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂雙層中）（一）毒物代謝酶的分布1.細(xì)胞水平：分布廣泛，主要分布于肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化部位二、生物轉(zhuǎn)化的器官和代謝酶第六十四頁64第六十五頁，共77頁。（二）毒物代謝酶的基本特性1.廣泛的底物特異性2.某些酶具有多態(tài)性（1）P-450酶至少有481種→分布于不同生物、不同個體、不同組織[不同的酶對毒物（底物）的專一性不同]→對毒物的轉(zhuǎn)化能力存在物種差異、個體差異、組織差異。第六十五頁65第六十六頁，共77頁。

三、生物轉(zhuǎn)化的過程第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：