血管性認知功能障礙隨機對照試驗的療效評價

血管性認知功能障礙隨機對照試驗的療效評價

血管性認知障礙（tci）是由腦血管疾病或腦血管疾病引起的一種不同程度的認知障礙引起的臨床綜合征。加拿大VCI研究聯(lián)盟在調(diào)查基礎(chǔ)上將其分3期:非癡呆性血管性認知障礙(VCIND)、血管性癡呆(VD)、混合型癡呆(MD),涵蓋了血管性認知損害從輕到重的整個發(fā)病過程。目前常采用美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所—加拿大卒中網(wǎng)血管性認知障礙統(tǒng)一標準和加拿大健康和衰老研究組擬定的診斷標準。國內(nèi)曾對中國部分城市3萬多個65歲以上老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn),VD的發(fā)病率是1.1%。加拿大進行的CSHA研究顯示65歲或以上人群患VCI的比例為5%,其中患VCIND(149人)的比例為2.6%。由于血管性危險因素是可以治療的,因此及早識別有可能預(yù)防、延緩或減輕VCI以及AD的血管性惡化。都可喜(通用名為阿米三嗪蘿巴新片,又名復(fù)方阿米三嗪片)是阿米三嗪(Almitrine)與蘿巴新(Raubasine)按一定比例的混合制劑,由法國施維雅(Servier)公司合成、生產(chǎn),于1978年上市。1988年,經(jīng)衛(wèi)生部批準在中國上市。由于能興奮呼吸中樞,增加血氧濃度,改善腦細胞供氧狀況并增加腦組織局部血流和氧代,因而用于改善認知障礙的治療鑒于都可喜曾被普遍用于VCI等神經(jīng)科疾病的治療,并多次被作為陽性對照藥用于多種干預(yù)措施的臨床有效性評價,故亟需對既往以都可喜為陽性對照的臨床試驗結(jié)果進行重新審視。本研究借鑒循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價的方法,閱讀相關(guān)文獻,對都可喜作為陽性藥物對照的臨床研究中治療組的干預(yù)措施的療效重新進行評價。1數(shù)據(jù)和方法1.1文獻檢索平臺構(gòu)建#1藥物名:英文:Duxil、almitrine、raubasine、5023SE(都可喜未上市前在國外的批號)。中文:都可喜、阿米三嗪蘿巴新。#2疾病名:輕度認知功能障礙、輕度認知障礙、認知功能障礙、認知障礙、認知受損、認知損害、血管性認知障礙、血管性認知功能障礙、認知功能衰退、認知功能缺損、認知殘疾、腔隙性腦梗死、腔隙性梗死、多發(fā)性腔隙性梗死、多發(fā)性腔隙性腦梗死、血管性癡呆。#3研究類型:隨機、隨機對照、多中心研究、隨機對照試驗、臨床試驗、臨床觀察、觀察、療效觀察。英文以“#1”計算機檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)癡呆和認知改善組試驗數(shù)據(jù)庫(2012年6月)、MEDLINE(1966—2012年)、EMBASE(1974—2012年)數(shù)據(jù)庫。中文以“#1and#2and#3”搜索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫,維普數(shù)據(jù)庫,中國知網(wǎng)4個數(shù)據(jù)庫(均截止到2012年8月)。此外,還使用“Duxil”或“都可喜”為關(guān)鍵詞檢索了中國臨床試驗注冊中心的相關(guān)研究。檢索語言限于英語和中文。1.2包括和排除標準1.2.1研究類型1.2.2血管性癡呆性血管性認知障礙的診斷標準1)由血管因素導(dǎo)致的認知功能損害、程度未達到癡呆標準及已達到癡呆標準的患者,診斷標準參照DSM-IV的癡呆診斷標準,NINDS-AIREN的血管性癡呆和非癡呆性血管性認知障礙的診斷標準。2)對于認知障礙采用簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、臨床癡呆評定量表(CDR)、日常生活能力量表(ADL)、Blessed行為量表(BBS)、功能活動調(diào)查表(FAQ)、長谷川癡呆量表(HDS)、韋氏記憶量表(WMS)之一測量的。1.2.3出現(xiàn)不使用其他特殊藥物對照組應(yīng)用都可喜,治療組應(yīng)用其他藥物治療(包括西藥、中藥,針灸、針藥合用、中西醫(yī)結(jié)合療法等,不包含都可喜),研究期間不使用其他任何改善腦功能的藥物,藥物劑量、療程、給藥方式不做限定。1.2.4主要結(jié)局指標1)主要結(jié)局指標:采用MMSE評分。2)次要結(jié)局指標:CDR、ADL、BBS、FAQ、HDS、WMS之一測量。3)不良反應(yīng)報道。1.2.5文獻研究的基本情況1)文獻類型為綜述,基礎(chǔ)實驗研究、摘要、文獻評價以及經(jīng)驗介紹、個案報道。2)原始文獻試驗設(shè)計研究的疾病涉及到老年癡呆或其他型癡呆。1.3排除標準獨立閱讀題和通過文本篩選文獻兩名評價者先獨立完成文獻檢索工作,然后按照納入和排除標準獨立閱讀題目和摘要篩選文獻,決定文章是否納入,如不確定則進一步查閱全文后確定。如果兩名評價者對文章評議存在不一致,則征求課題組專家意見。1.4文獻評價主要提取內(nèi)容制定Excel數(shù)據(jù)提取表格,對符合納入標準的文獻進行提取和核對,兩名評價者分別提取,雙方有異議時,請第三方專家裁定。主要提取內(nèi)容為:兩組基線情況、文獻的隨機方法、隨機隱藏、盲法、干預(yù)措施、結(jié)局指標類別;各量表評分提取例數(shù)、均數(shù)和標準差。1.5偏倚風(fēng)險評估兩個評估員使用CochraneHandbook5.0的偏倚風(fēng)險評估工具獨立進行質(zhì)量評價。從隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面進行評估。1.6cohen’d效應(yīng)量的計算計量資料采用均數(shù)±標準差(ue0af±s)表示,用EpiCalc2000進行兩獨立樣本的t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,用SPSS18.0進行Cohen’d效應(yīng)量的計算,以0.2為等效與優(yōu)效臨床試驗的界值,0.2-0.3為臨界區(qū)間。2結(jié)果2.1更新類文獻,即編碼文獻,5篇,5,26,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32,32最終納入19篇文獻[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28],中文文獻16篇[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,21,22,23,24,25,26],英文文獻3篇。文獻檢索和篩選流程見圖1。2.2嵌入式研究的基本特征2.2.1納入及試驗地點共納入19個隨機對照試驗,其中2個研究為3組比較的臨床試驗,共21個試驗措施與都可喜的組間比較,納入1564例門診或住院患者,試驗地點均在中國大陸。所有試驗均采用DSM-Ⅳ的癡呆診斷標準和NINDS-AIREN的血管性癡呆的診斷標準。2.2.2干預(yù)措施2.2.3adl卷數(shù)表所納入的19個試驗均采用了量表作為測量指標,所有研究都涉及MMSE[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28],涉及ADL8篇[15,21,22,23,24,25,26,28]、BBS7篇[10,12,13,14,16,18,20]、FAQ1篇、HDS3篇、WMS1篇,其他量表未涉及到。18個試驗均報告了試驗組和對照組的治療前后MMSE量表評分,1個試驗MMSE量表未報告完整,1個試驗ADL量表數(shù)據(jù)未提供。2.2.4腸道不良反應(yīng)6個試驗進行了安全性評價[14、18-19、23-25],其中3個試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)[14、24-25];1個試驗的都可喜組有2例出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),未報告有無特殊處理和消失時間;1個試驗的都可喜與安理申聯(lián)合治療組出現(xiàn)了頭暈、惡心、輕度腹瀉,但反應(yīng)較輕,未報告有無特殊處理和消失時間;1個試驗的對照組和試驗組均2例出現(xiàn)輕微惡心、腹脹癥狀,未予特殊處理,未報告結(jié)束時間。其余13個試驗均未提及安全性評價。所有的文獻未使用副反應(yīng)量表(TESS)評分。2.3包括方法研究的質(zhì)量2.4納入試驗的療效分析采用各試驗組與都可喜對照組間Cohen’d效應(yīng)值對納入文獻各試驗措施的療效進行分析,其中采用MMSE量表比較的結(jié)果見表3,采用ADL量表比較的結(jié)果見表4。3文獻回顧2組患者的療效Cohend系數(shù)是常見的用于測量獨立樣本t檢驗效應(yīng)大小的統(tǒng)計量,計算方法為組間均數(shù)差除以合并標準差,此統(tǒng)計量可消除在效應(yīng)量小情況下,由于樣本量大而造成的差異有統(tǒng)計學(xué)意義的情況。大部分學(xué)者采用0.2、0.5、0.8代表效應(yīng)微弱、中等、強效的臨界點,亦有人認為0.3為微弱效應(yīng)界值。本研究中以0.2為界值,0.2~0.3為臨界區(qū)間,故認為Cohen’d<0.2為無效(等效性試驗),0.3及以上為有效(優(yōu)效性試驗)。本系統(tǒng)評價納入的19個研究均為治療血管性癡呆的隨機對照試驗(共21個組間比較),方法學(xué)質(zhì)量總體較差,多數(shù)研究隨機方法描述不清,只有一個研究描述了隨機分配方案的隱藏。21個組間比較中,以MMSE量表結(jié)果看,6個為優(yōu)效性試驗[11,13,15,23,26a,28](Cohen’d≥0.3),但表2、3的質(zhì)量評價結(jié)果顯示均為低質(zhì)量研究;5個為等效性試驗[14,16,18,24a,27],3個對照組療效優(yōu)于治療組的優(yōu)效性試驗[17,24b,26b];另有7個試驗效應(yīng)值位于0.2~0.3臨界區(qū)間[10,12,19,20,21,22,25]。VCIND是血管性認知障礙的初級階段,雖然最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明都可喜對血管性認知障礙初級階段的治療無效,但并不能簡單推斷出對其嚴重階段的血管性癡呆也沒有療效。如兩篇有關(guān)都可喜治療癡呆療效與安全性的系統(tǒng)評價顯示:3個中藥或針灸治療癡呆以都可喜為對照的臨床試驗,兩組對MMSE均有改善,但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;3個低質(zhì)量的RCTs納入206例VD患者,結(jié)果提示在標準治療(安理申、腦復(fù)康)的基礎(chǔ)上,都可喜相比于安慰劑可以改善VD患者MMSE評分2.04分(95%CI:[1.43,2.66])。本研究所獲得的6個“優(yōu)效性試驗”所納入患者為VD或MID患者,屬于血管性認知障礙的進展階段。其中3個試驗中,試驗組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示:盡管都可喜作為VCIND的治療藥物和陽性對照存在問題,但是這6個試驗中試驗組治療措施對VD或MID的療效值得進一步研究。盡管如此,筆者認為8個研究(5個等效性試驗[14,16,18,24a,27],3個對照組療效優(yōu)于治療組的優(yōu)效性試驗[17,24b,26b])中試驗措施的臨床療效值得進一步商榷,其對血管性認知障礙的療效有待高質(zhì)量的安慰劑對照臨床試驗予以證實;另有7個組間比較的效應(yīng)值位于0.2~0.3臨界區(qū)間[10,12,19,20,21,22,25],其治療措施的臨床有效性亦值得進一步探討。隨機對照試驗,無論是否采用盲法。英語和中文語種。見表1。對照組的干預(yù)措施均是都可喜,試驗組的干預(yù)措施有13篇是藥物治療[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,24,25],5篇是針灸治療,1篇是針藥結(jié)合治療。其中藥物治療有3個試驗使用天智顆粒為試驗藥,每日劑量均是3包,頻率為每日3次,療程均為兩個月。見表2。19個研究中試驗措施為西醫(yī)藥的臨床試驗只有一個,其余18個均為中醫(yī)藥和針灸的臨床試驗,這種現(xiàn)象值得深思。中國的臨床試驗大多采用陽性對照藥而非安慰劑對照,本研究提示,以療效證實為主