腎病科腎病綜合征診療規(guī)范2023版

腎病綜合征診療規(guī)范2023版腎病綜合征(nephroticsyndrome，NS)是腎小球疾病中最常見的一組臨床表現(xiàn)綜合癥候群，表現(xiàn)為大量蛋白尿(>3.5^/d)和低白蛋白血癥，常有水腫及高脂血癥。腎病綜合征不是一個獨立性的疾病，約75%由原發(fā)性腎小球疾病引起，如微小病變腎病、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgA腎病;約25%為繼發(fā)性腎小球疾病引起，如發(fā)生在糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、腎淀粉樣變等繼發(fā)性腎小球疾病。本節(jié)僅討論原發(fā)性腎病綜合征。【臨床表現(xiàn)與發(fā)病機制】(-)大量蛋白尿大量蛋白尿是腎病綜合征最主要診斷依據(jù)。大量蛋白尿是指每日從尿液中丟失蛋白質多達3.0~5g，兒童為50mg/kg；大量蛋白尿的產生是由于腎小球濾過膜通透性異常，即機械屏障和電荷屏障損傷。機械屏障損傷，腎小球基底膜大量漏出大分子蛋白和中分子量白蛋白；電荷屏障損傷，基底膜涎酸成分明顯減少，陰電荷減少，使帶陰電荷的白蛋白濾過基膜增多，出現(xiàn)蛋白尿。此外，腎小球血流動力學改變也能影響腎小球濾過膜的通透性，跨腎小球的液體流動所產生的電位差也可能調節(jié)大分子穿過腎小球毛細血管壁的濾過量。臨床監(jiān)測腎病綜合征患者24小時尿液蛋白定量，了解蛋白尿成分，有助于判斷腎臟病變的部位和程度。如尿液中出現(xiàn)大量IgG成分，說明大分子量蛋白從尿液中丟失，提示腎小球濾過膜屏障結構破壞嚴重;若尿液中蛋白幾乎均為中分子量的白蛋白或轉鐵蛋白，一般提示病變在腎小球或腎小管間質。在導致原發(fā)性腎病綜合征的疾病(膜性腎病、微小病變腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化)中，足細胞損傷是較為普遍的特征。超微結構均顯示足細胞足突融合消失、裂孔隔膜破壞以及足細胞相對或絕對減少。對維持裂孔隔膜非常重要的足細胞蛋白(如nephrin和podocin)發(fā)生突變，或影響足細胞骨架完整性的蛋白(如a-輔肌動蛋白-4)突變時，均可導致遺傳性足細胞損傷。而抗足細胞抗原的自身抗體或由可影響足細胞的循環(huán)因子則與原發(fā)性膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化相關。這些足細胞蛋白質的參與和激活改變了裂孔隔膜或足細胞細胞骨架的排列。(二)低白蛋白血癥低白蛋白血癥見于絕大部分腎病綜合征患者，即血清白蛋白水平在30g/L以下。其主要原因是尿中丟失白蛋白，同時受血漿白蛋白合成與分解代謝平衡的影響。腎病綜合征時:①肝臟代償性合成白蛋白量增加。如果飲食中能給予足夠的蛋白質及熱卡，正常人肝臟每日可合成白蛋白達20g以上。體質健壯和攝入高蛋白飲食的患者可不出現(xiàn)低蛋白血癥。有人認為，血漿膠體滲透壓在調節(jié)肝臟合成白蛋白及脂蛋白方面可能有重要的作用。另外，低白蛋白血癥也可能導致一種會促進肝臟合成白蛋白增加的循環(huán)因子的釋放。但是，在較多原發(fā)性腎病(如膜性腎病或微小病變腎病)中，肝臟代償性合成白蛋白通常不足以維持正常的血漿白蛋白濃度，這可能與原發(fā)性腎病時細胞因子(如腫瘤壞死因子和白細胞介素-1)釋放，直接抑制肝臟合成白蛋白。②腎小管分解白蛋白能力增加。正常人肝臟合成的白蛋白10%在腎小管內代謝。在腎病綜合征時，由于近端小管攝取和分解濾過蛋白明顯增加，腎內代謝可增加至16%~30%。③嚴重水腫，胃腸道吸收能力下降，腎病綜合征患者常呈負氮平衡狀態(tài)。年齡、病程、慢性肝病、營養(yǎng)不良均可影響血漿白蛋白水平。低白蛋白血癥是NS的核心癥狀，長期低白蛋白血癥會導致營養(yǎng)不良。由于低白蛋白血癥，藥物與白蛋白的結合會有所減少，故血中游離的藥物水平升高(如激素約90%與血漿蛋白結合，具有生物活性的部分僅占10%左右)，此時，即使常規(guī)劑量也可產生毒性或不良反應。低蛋白血癥時，花生四烯酸和血漿蛋白結合減少，從而促使血小板聚集和血栓素A2(TXA2)增加，后者可加重蛋白尿和腎損害。水腫腎病綜合征時水腫形成機制分為兩種:①容量不足理論:由于血漿白蛋白下降導致血管內滲透壓下降，體液滲出至組織間隙，引起血管內容量下降，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經和血管升壓素系統(tǒng)，三者的共同作用導致腎小管重吸收增加，水鈉潴留，形成水腫。②容量增多理論:多數(shù)腎臟疾病時水腫的產生是由于某種原因導致排鈉減少、鈉潴留，血漿容量增加，血管內體液增多，滲漏至組織間隙，導致水腫，與低血容量激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)無關。目前提出分子理論，即集合管主細胞管腔側鈉通道(epithelialNa+channel，ENaC)及基底側Na^-lT-ATP酶過度活趾引起的原發(fā)性腎鈉潴留，即鈉重吸收增加。此外，心房鈉尿肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)也參與了腎病綜合征時水腫的形成，在腎病綜合征時兩者水平升高，但它們的利尿和排鈉作用鈍化，導致水鈉潴留和水腫形成。通?？赏ㄟ^利尿劑治療去除多余液體而不引起容量不足。高脂血癥高脂血癥是腎病綜合征的主要特點之一，是由于脂質產生增多而代謝減少所致。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白、脂蛋白(a)［Lp(a)］升高，高密度脂蛋白(HDL)降低或無改變，而有心臟保護作用的高密度脂蛋白亞型HDL2常顯著下降。LDL-C/HDL-C比值升高，患者的心血管風險升高。腎病綜合征時，血漿膠體滲透壓下降，刺激肝臟過度合成膽固醇和載脂蛋白B。另外，膽固醇合成及代謝中一些重要的酶相對升高或降低是導致脂質代謝紊亂的重要起因:肝臟中合成膽固醇的限速酶3-輕基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶升高，降解膽固醇的限速酶7a徑化酶降低。此外，LDL受體不足，限制了肝臟對膽固醇的攝取。低HDL可能是由于尿中丟失重要的卵磷脂酶［卵磷脂-膽固醇?；D移酶(LCAT)］。HDL降低，減少了HDL介導的肝外膽固醇的攝取。腎病綜合征時高甘油三酯血癥也是由多種原因所致，包括脂蛋白脂酶、VLDL受體下調和甘油三酯脂肪酶損傷。由于脂質合成增多，Lp(a)顯著升高，而Lp(a)是導致動脈粥樣硬化的獨立的危險因素。Lp(a)以二硫鍵與載脂蛋白a結合，而載脂蛋白a與血纖維蛋白溶酶原具有高度的相同性，它可以干擾血纖維蛋白溶酶原介導的纖維蛋白溶解過程，因此Lp(a)升高，血栓形成增加。蛋白尿也可能與高甘油三酯血癥相關。有人提出，血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like4，Angptl4)可能是蛋白尿和高甘油三酯血癥之間的關聯(lián)分子，游離脂肪酸/白蛋白比值升高可引起循環(huán)Angptl4的水平升高，進而抑制脂蛋白脂酶，導致高甘油三酯血癥。高脂血癥可以導致動脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病風險增加。高脂血癥也進一步加重腎臟損傷。（五）血中其他蛋白濃度改變腎病綜合征時多種血漿蛋白濃度可發(fā)生變化。如血清蛋白電泳中購和B球蛋白升高，而a，球蛋白可正常或降低，IgG水平可顯著下降，而IgA、IgM和IgE水平多正?；蛏?，但免疫球蛋白的變化同原發(fā)病有關。補體激活旁路B因子的缺乏可損害機體對細菌的調理作用，為腎病綜合征患者易感染的原因之一。纖維蛋白原、凝血因子V、VD、X可升高;血小板也可輕度升高;抗凝血酶ID可從尿中丟失而導致嚴重減少;C蛋白和S蛋白濃度多正常或升高，但其活性降低;血小板凝集力增加和B血栓球蛋白的升高，可能是潛在的自發(fā)性血栓形成的一個征象?！灸I病綜合征的常見并發(fā)癥】（-）感染是最常見且嚴重的并發(fā)癥，是腎病綜合征患者的主要死因之一。NS患者對感染抵抗力下降最主要的原因是:①免疫抑制劑的長期使用引起機體免疫損害。②尿中丟失大量IgG。③B因子（補體的替代途徑成分）的缺乏導致對細菌免疫調理作用缺陷。④營養(yǎng)不良時，機體非特異性免疫應答能力減弱，造成機體免疫功能受損。⑤轉鐵蛋白和鋅大量從尿中丟失。轉鐵蛋白為維持正常淋巴細胞功能所必需，鋅離子濃度與胸腺素合成有關。⑥局部因素，如胸腔積液、腹水、皮膚高度水腫引起的皮膚破裂和嚴重水腫使局部體液因子稀釋、防御功能減弱。嚴重的感染主要發(fā)生在有感染高危因素的患者，如高齡、全身營養(yǎng)狀態(tài)較差、長期使用激素和/或免疫抑制劑、嚴重低蛋白血癥者。臨床上常見的感染有:原發(fā)性腹膜炎、蜂窩織炎、呼吸道感染和泌尿道感染等。一旦感染診斷成立，應立即予以相應治療，并根據(jù)感染嚴重程度，減量或停用激素和免疫抑制劑。（二）靜脈血栓形成腎病綜合征存在高凝狀態(tài)，主要是由于血中凝血因子的改變。包括］x、xi因子下降，v、vm、x因子、纖維蛋白原、B血栓球蛋白和血小板水平增加;血小板的黏附和凝集力增強;抗凝血酶in和抗纖溶酶活力降低。因此，促凝集和促凝血因子的增高，抗凝集和抗凝血因子的下降及纖維蛋白溶解機制的損害，是腎病綜合征產生高凝狀態(tài)的原因和靜脈血栓形成的基礎。激素和利尿劑的應用是靜脈血栓形成的加重因素，激素通過凝血蛋白發(fā)揮作用，利尿劑則使血液濃縮、血液黏滯度增加，高脂血癥亦是引起血漿黏滯度增加的因素。腎病綜合征時，當血漿白蛋白小于20g/L時，腎靜脈血栓形成的危險性增加。膜性腎病患者中，腎靜脈血栓形成發(fā)生率可高達50%，在其他病理類型中，其發(fā)生率為5%~16%。急性型腎靜脈血栓形成的患者可表現(xiàn)為突然發(fā)作的腰痛、血尿、尿蛋白增加和腎功能減退。慢性型患者則無任何癥狀，但血栓形成后的腎淤血常使蛋白尿加重，出現(xiàn)血尿或對治療反應差，有時易誤認為激素劑量不足或激素拮抗等現(xiàn)象而增加激素用量。明確診斷需做腎靜脈造影，Doppler血管超聲、CT、MRI等無創(chuàng)傷性檢查也有助于診斷。血漿0血栓蛋白增高提示潛在的血栓形成，血中a2抗纖維蛋白溶酶增加也被認為是腎靜脈血栓形成的標志。外周深靜脈血栓形成率約為6%，常見于小腿深靜脈，僅12%有臨床癥狀，25%可由Doppler超聲發(fā)現(xiàn)。肺栓塞的發(fā)生率為7%，約有12%無臨床癥狀。其他靜脈累及罕見。筆者所在科室早期對60例腎病綜合征患者進行腎CT檢查發(fā)現(xiàn)，12例（20%）有單側或雙側腎靜脈血栓形成。其中4例經腎動脈內注射尿激酶20萬單位，3例經腎靜脈造影證實后，腎靜脈導管內注入尿激酶12萬單位，其余5例僅每日靜脈內滴注尿激酶4萬~8萬單位和肝素50~80mg，共2~3周，全數(shù)病例均獲好轉。（三） 急性腎損傷為腎病綜合征最嚴重的并發(fā)癥。急性腎損傷的概念系指患者在48小時內血清肌酹絕對值升高0.3mg/dl（26.Sp.mol/L），或較原先值升高50%；此外，每小時尿量少于0.5ml/（kg?h），且持續(xù)6小時以上。常見的病因為：①血流動力學改變:腎病綜合征常有低蛋白血癥及血管病變，特別是老年患者多伴腎小動脈硬化，對血容量變化及血壓下降非常敏感，故當嘔吐、腹瀉所致體液丟失、抽腹水、大量利尿及使用抗高血壓藥物后，都能使血壓進一步下降，導致腎灌注驟然減少，進而使腎小球濾過率降低，并因急性缺血后小管上皮細胞腫脹、變性及壞死，導致急性腎損傷;②腎間質水腫:低蛋白血癥可引起周圍組織水腫，亦導致腎間質水腫，壓迫腎小管，使近端小管鮑曼囊靜水壓增高，GFR下降;③藥物引起的急性間質性腎炎;④雙側腎靜脈血栓形成;⑤蛋白管型堵塞遠端腎小管;⑥急進性腎小球腎炎;⑦腎炎活動;⑧心源性因素，特別是老年患者常因感染誘發(fā)心力衰竭。一般認為心排血量減少lL/min，即可使腎小球濾過率降低24ml/min，故原發(fā)性NS患者若心衰前血肌酹為2mg/dl，則輕度心衰后血肌酹濃度可能成倍上升，嚴重者導致少尿。（四） 腎小管功能減退腎病綜合征的腎小管功能減退，以兒童多見。其機制認為是腎小管對濾過蛋白的大量重吸收，使小管上皮細胞受到損害以及腎小球疾病減少腎小管血供。常表現(xiàn)為糖尿、氨基酸尿、高磷酸鹽尿、腎小管性失鉀和高氯性酸中毒，小管功能嚴重受損提示預后不良。（五） 骨和鈣代謝異常腎病綜合征時血循環(huán)中的VitD結合蛋白（分子量為65000）和VitD的復合物從尿中丟失，使血中l(wèi)，25（OH）2VitD3水平下降，致使腸道鈣吸收不良和骨質對PTH耐受，因而腎病綜合征常表現(xiàn)有低鈣血癥。此外，體內部分鈣與白蛋白結合，大量蛋白尿使鈣丟失，亦是造成低鈣血癥的常見原因。（六） 內分泌及代謝異常腎病綜合征尿中丟失甲狀腺結合蛋白（TBG）和皮質激素結合蛋白（CBG）O臨床上甲狀腺功能可正常，但血清TBG和T3常下降，游離T3和T4，TSH水平正常。由于血中CBG和17徑皮質醇都減低，游離和結合皮質醇比值可改變，組織對藥理劑量的皮質醇反應也不同于正常。由于銅藍蛋白（分子量為151000）、轉鐵蛋白（分子量為80000）和白蛋白從尿中丟失，腎病綜合征患者常有血清銅、鐵和鋅濃度下降。鋅缺乏，可引起陽痿、味覺障礙、傷口難愈及細胞介導免疫受損等。持續(xù)轉鐵蛋白減少，可引起臨床上對鐵劑治療抵抗的小細胞低色素性貧血。許多NS患者由于腎功能減退，血紅細胞生成素水平下降產生貧血，而尿中丟失紅細胞生成素，加重貧血。此外，嚴重低蛋白血癥可導致持續(xù)性的代謝性堿中毒，因血漿蛋白減少10&/L，則血漿重碳酸鹽會相應增加3mmol/Lo【診斷與鑒別診斷】臨床上根據(jù)大量蛋白尿(3~3.5g/d)、低蛋白血癥(<30g/L)、水腫和高脂血癥四個特點，即可作出腎病綜合征診斷;若僅有大量蛋白尿和低白蛋白血癥，不伴水腫和高脂血癥者也可考慮診斷，因可能在病程早期所致。確定腎病綜合征后，應鑒別是原發(fā)性或繼發(fā)性，兩者病因各異，治療方法不一?！局委煛坑捎谀I病綜合征是一組疾病，因此一旦患者確診為腎病綜合征，需行腎活檢，明確腎臟疾病病理類型，根據(jù)不同的病理類型，選擇不同的治療。兒童腎病綜合征患者最常見的病理類型為微小病變，因此對于兒童患者先用糖皮質激素治療。2012年KDIGO指南制定了兒童腎病綜合征的治療方案。(―)兒童激素敏感腎病綜合征(steroidsensitivenephroticsyndrome，SSNS)的初始治療推薦應用糖皮質激素(潑尼松或潑尼松龍)治療至少12周(IB)o推薦口服潑尼松一次頓服(1B)，起始劑量為叱宙?d)或2mg/(kg-d)，最大劑量為60mg/d(lD)。推薦口服潑尼松4~6周后改為隔日服用，劑量為40mg/m2或1.5mg/kg(隔日最大劑量為40mg)(ID)，逐漸減量，維持2~5個月(1B)O(-)復發(fā)的SSNS應用糖皮質激素治療對于非頻繁復發(fā)的兒童SSNS，應用糖皮質激素治療。①建議應用潑尼松一次頓服，起始劑量為60mg/(m2-d)或2mg/(kg?d)，最大劑量為60mg/d，直到患兒完全緩解至少3天(2D)O②完全緩解后，予潑尼松隔日頓服至少應用4周(2C)。對于頻繁復發(fā)(frequentlyrelapsing，F(xiàn)R)或激素依賴(steroid-dependent，SD)SSNS①建議每日應用潑尼松，起始劑量為60mg/(m2?d)或2mg/(kg?d)，最大劑量為60mg/d，直到患兒完全緩解3天后，改為隔日潑尼松治療至少3個月。②以最低劑量潑尼松隔日維持，以達到持續(xù)緩解且無明顯不良反應(2D)O③當隔日潑尼松療效不好時，建議予最低劑量潑尼松每日應用，以達到持續(xù)緩解且無明顯不良反應。④對于潑尼松隔日維持治療的患兒，當出現(xiàn)上呼吸道感染或其他感染時，建議予潑尼松每日治療，以減少復發(fā)的風險(2C)。非糖皮質激素制劑治療FR或SDSSNS推薦對FR或SDSSNS患兒，出現(xiàn)激素相關的不良反應時，應用非糖皮質激素治療。對FRSSNS患兒，推薦烷化劑、CTX或苯丁酸氮芥治療(IB)o對于SDSSNS患兒，建議烷化劑、CTX或苯丁酸氮芥治療(2C)。建議CTX2mg/(kg?d)應用8~12周(最大累積劑量為168mg/kg)(2C)o建議患兒糖皮質激素治療獲得緩解后才開始CTX治療(2D)。建議可用苯丁酸氮芥0.l-O^mg^kg?d)治療8周(最大累積劑量為11.2mg/kg)替代CTX(2C)O不建議應用第2個療程的烷化劑治療。推薦應用左旋咪睦作為糖皮質激素替代藥(1B)O建議應用左旋咪哩隔日2.5mg/kg(2B)至少12個月(2C)，但大多數(shù)患兒停用左旋咪哩后會復發(fā)。推薦鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor，CNI)環(huán)抱素或他克莫司作為糖皮質激素替代藥(1C)。建議起始環(huán)抱素劑量為4~5mg/(kg?d)，用法為1天2次(2C)。當不能耐受環(huán)抱素不良反應時，建議用他克莫司，起始劑量為0.lmg/(kg-d)，分］天2次應用(2D)。治療時需監(jiān)測CNI血藥濃度，以減少不良反應(未分級)。建議CNI至少應用12個月，因為多數(shù)患兒停用時會復發(fā)(2C)。建議用MMF作為糖皮質激素替代劑(2C)。建議MMF起始劑量為1200mg/(m2-d)，分1天2次應用，至少用12個月，因為多數(shù)患兒停用MMF時會復發(fā)(2C)。建議對于SDSSNS患兒，只有在聯(lián)合應用潑尼松及糖皮質激素替代藥仍反復復發(fā)，和/或有嚴重治療不良反應時才考慮應用利妥昔單抗(rituximab)(