維生素B12(綜述)和維生素B12片說明書

維生素B12中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量維生素B12的化學(xué)名稱為鈷胺素（Cobal-amin），是一種預(yù)防和治療惡性貧血的維生素。20世紀(jì)30年代，美國內(nèi)科醫(yī)生CastleWB發(fā)現(xiàn)在正常人胃部可分離出一種“內(nèi)因子”（IntrinsicFactor，IF），但在惡性貧血病患的胃分泌物中該因子缺失，患者食用動物的肝臟之后，能改善病情。1948年美國學(xué)者Rickes和英國的Smith及Parker各自從肝臟中分離出一種具有控制惡性貧血效果的紅色晶體物質(zhì)，定名為維生素B12。1963年英國生物化學(xué)家D.C.Hodgkin利用X射線確定其分子晶體結(jié)構(gòu)。1973年完成人工合成。近年來有關(guān)人群維生素B12營養(yǎng)狀況的研究引起重視，人群維生素B12的缺乏率為3%~29%（Bailey，2004）。歐美國家人群血漿維生素B12水平存在明顯的種族和性別差異，并且有隨年齡增加逐漸下降的趨勢（Russelletal.,2001；StablerandAllen，2004）。中國成年人群血漿維生素B12水平也存在明顯的地區(qū)和性別差異，南方人群血漿維生素B12水平高于北方人群，女性高于男性（郝玲等，2004）。2007~2008年中國四城市2002名2~7歲兒童維生素B12營養(yǎng)狀況流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，研究人群血清維生素B12平均水平為755ng/L，維生素B12缺乏檢出率為1.5%，邊緣性缺乏檢出率為3.2%（李寧等，2009）。結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)維生素B12是一組含鈷的類咕啉化合物。其結(jié)構(gòu)式系由4個(gè)還原性吡咯環(huán)相連結(jié)成一個(gè)稱為咕啉（corrin）的大環(huán)，中心是一個(gè)鈷元素。維生素B12一般的藥用形式是氫鈷胺，其化學(xué)名為α-5,6-二甲基苯并咪唑-氰谷酰胺，其中的氰基（CN）可由其他基團(tuán)代替，成為不同類型的鈷胺素。結(jié)構(gòu)式如圖11-4-1所示。維生素B12為紅色結(jié)晶，可溶于水，在PH值4.5~5.0的弱酸性條件下最穩(wěn)定，強(qiáng)酸（PH＜2）或堿性溶液中則分解。遇熱有一定程度的破壞，但快速高溫消毒損失較小。遇強(qiáng)光或紫外線易被破壞。消化吸收和代謝食物中的維生素B12與蛋白質(zhì)相結(jié)合，在胃內(nèi)酸性環(huán)境中釋放出游離鈷胺素，游離鈷胺素與壁細(xì)胞分泌的咕啉結(jié)合蛋白結(jié)合成R蛋白復(fù)合物。在小腸中該復(fù)合物被胰蛋白酶分解，釋放出游離鈷胺素。后者與胃黏膜細(xì)胞分泌的內(nèi)因子（IF）結(jié)合成維生素B12-IF復(fù)合物，并與回腸黏膜上皮細(xì)胞的維生素B12-IF受體結(jié)合，使維生素B12再次游離并在回腸部被吸收。游離鈣和碳酸氫鹽有利于維生素B12的吸收。各種因素引起胃酸過少，胰蛋白酶分解不足及回腸疾病均可降低維生素B12的吸收率（Hambidge，2010）。蛋、肉和魚中的維生素B12有25%~65%被吸收（Russelletal.,2001；StablerandAllen，2004）。健康成人膳食維生素B12的吸收率約為50%（IOM，1998）。維生素B12進(jìn)入血循環(huán)后，與血漿蛋白結(jié)合為維生素B12運(yùn)輸?shù)鞍?，包括鈷胺傳遞蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（TranscobalaminⅠ，TCI，Transc-balaminⅡ，TCⅡ，Transco-balaminⅢ，TCⅢ）。TCⅡ是維生素B12主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將維生素B12運(yùn)輸至細(xì)胞表面具有TCⅡ-維生素B12特異受體的組織，如肝、腎、骨髓、紅細(xì)胞、胎盤等，通過受體介導(dǎo)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分離后參與體內(nèi)代謝反應(yīng)。體內(nèi)維生素B12的儲存量為2~3mg，其中約50%儲存于肝臟（Carmel，2006）。每日有小量的維生素B12分泌入膽汁，維生素B12的肝腸環(huán)對其重復(fù)利用和體內(nèi)穩(wěn)定十分重要，正常情況下約有一半可被重吸收。維生素B12主要從糞便排出，此外通過皮膚和腎臟也有丟失。每日丟失量為儲存量的0.1%~0.2%（IOM，1998；Carmel，2006）。生理功能維生素B12在體內(nèi)以甲基B12（甲基鈷胺素）和輔酶B12（5-脫氧腺苷鈷胺素）兩種輔酶形式存在并參與生化反應(yīng)。甲基轉(zhuǎn)移酶的輔酶作為甲基轉(zhuǎn)移酶的輔助因子參與蛋氨酸、胸腺嘧啶的體內(nèi)合成，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸的生物合成。例如甲基B12作為蛋氨酸合成酶的輔助因子，從5-甲基四氫葉酸獲得甲基后轉(zhuǎn)而供給同型半胱氨酸，并在蛋氨酸合成酶的作用下合成蛋氨酸。參與甲基丙二酸-琥珀酸異構(gòu)化過程體內(nèi)代謝過程中，由甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A的反應(yīng)需要輔酶B12參與。當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)，此反應(yīng)不能進(jìn)行，導(dǎo)致血清中甲基丙二酸堆積，尿中甲基丙二酸排出量增多。缺乏與過量的危害（一）缺乏維生素B12缺乏癥并不罕見，其對健康的影響，特別是對老年人的影響越來越引起重視（Loikasetal.,2007）。素食者、母親為素食者的嬰幼兒和老年人是維生素B12缺乏的高危人群（AssantachaiandLekhakula，2007；Clarkeetal.,2004）。膳食攝入不足；各種因素引起胃酸過少；胰蛋白酶分泌不足；回腸疾病及血清全轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ運(yùn)輸?shù)鞍缀铣蓽p少等均可導(dǎo)致維生素B12吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致維生素B12缺乏。有研究表明常染色體隱性遺傳病造成的先天性維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝異常也會導(dǎo)致維生素B12缺乏（Robert，2003）。巨幼紅細(xì)胞貧血維生素B12參與細(xì)胞的核酸代謝，為造血過程所必需。維生素B12缺乏時(shí)，5-甲基四氫葉酸脫甲基轉(zhuǎn)變成四氫葉酸的反應(yīng)不能進(jìn)行，進(jìn)而引起合成胸腺嘧啶所需的5,10-亞甲基四氧葉酸形成不足，以致紅細(xì)胞中DNA合成障礙，誘發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血。神經(jīng)系統(tǒng)損害維生素B12缺乏可引起斑狀或彌漫性的神經(jīng)脫髓鞘，這種進(jìn)行性的神經(jīng)病變起始于末梢神經(jīng)，逐漸向中心發(fā)展累及脊髓和大腦，形成亞急性復(fù)合變性，出現(xiàn)精神抑郁、記憶力下降、四肢震顫等神經(jīng)癥狀（SmithandRefsum，2009；Black，2008）。有研究認(rèn)為維生素B12引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于甲基維生素B12不足導(dǎo)致蛋氨酸和S-腺苷蛋氨酸合成障礙所致，甲基的傳遞活性被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮正常功能的基礎(chǔ)。引起高同型半胱氨酸血癥維生素B12缺乏與葉酸缺乏一樣可引起高同型半胱氨酸血癥，維生素B12缺乏導(dǎo)致同型半胱氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岫谘褐卸逊e。高同型半胱氨酸血癥不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，還可對腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用而造成神經(jīng)系統(tǒng)損害。有研究顯示維生素B12缺乏可能與阿爾茲海默病、抑郁癥、衰老和認(rèn)知能力下降等疾病的發(fā)生或疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，但目前尚無定論（StablerandAllen，2004；Robert，2003）。過量迄今未見從食物或補(bǔ)充劑中攝入過量維生素B12有害人體健康的報(bào)告（IOM，1998；EFSA，2006）。長期給惡性貧血患者口服或肌注維生素B12量高達(dá)1~5ng/d未觀察到有害作用（IOM，1998；SCF，2006）。曾有報(bào)告提到一例痤瘡患者可能與注射維生素B12有關(guān)（Hathcock，2004）。營養(yǎng)狀況評價(jià)（1）血清全轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ反映維生素B12負(fù)平衡的早期指標(biāo)。HoloTCⅡ是把維生素B12釋放到所有DNA合成細(xì)胞的循環(huán)蛋白質(zhì)，約含血清維生素B12的20%，在血清中半衰期僅6min，因而維生素B12腸道吸收停止后1周內(nèi)即可降到正常水平以下（Herbert，1987）。一般以血清holoTCⅡ水平≤29.6pmol/L（40pg/L)可定為維生素B12負(fù)平衡（Clarkeetal.,2007；Carmel，2002）。（2）血清全結(jié)合咕啉（維生素B12結(jié)合咕啉）結(jié)合咕啉是循環(huán)中維生素B12的儲存蛋白質(zhì)，約含血清維生素B12的80%。血清全結(jié)合咕啉與肝臟維生素B12的儲存相平衡，當(dāng)結(jié)合咕啉≤110pmol/L（150pg/mL）時(shí)表示肝臟維生素B12儲存缺乏，進(jìn)入維生素B12缺乏的第二期。脫氧尿嘧啶抑制試驗(yàn)用于維生素B12缺乏的第三期，及生化改變的評價(jià)。當(dāng)骨髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的DNA合成降低時(shí)該實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)異常。血清維生素B12濃度這是一個(gè)反映體內(nèi)儲存的指標(biāo)，目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室把傳統(tǒng)的120！180pmol/L界值范圍定義為正常。血清同型半氨酸及甲基丙二酸在維生素B12缺乏時(shí)其含量增高。膳食維生素B12參考攝入量（一）推薦攝入量（適宜攝入量）1.成人國外維生素B12需要量研究大多是通過給維生素B12缺乏患者（惡性貧血）肌肉注射不同劑量的維生素B125，以血液學(xué)特性和能適當(dāng)維持血清維生素B12濃度為基礎(chǔ)計(jì)算出來的。Darby等對惡性貧血患者肌肉注射不同劑量的B12，觀察發(fā)現(xiàn)一半患者達(dá)到維持最大紅細(xì)胞生成的B12肌注計(jì)量是1.4ug/d。其他一些對惡性貧血患者的短期或長期試驗(yàn)也得到相近結(jié)果。對若干B12攝入較低（0.3~1.5ug/d）者的調(diào)查也提示B12至少需要1.5ug/d。因此，視1.5ug/d為患者的平均需要量。由于惡性貧血患者借助內(nèi)因子在腸道吸收維生素B12時(shí)不能充分發(fā)揮功能，不能重新吸收排泄到膽汁中的維生素B12，可使維生素B12損失量達(dá)0.5ug/d左右，因此推算有正常腸道吸收能力的健康成年人需要量時(shí)，應(yīng)減去其損失量，即1.0ug/d，并用吸收率（50%）校正，得到男女成人維生素B12的EAR＝（1.5-0.5）/0.50＝2.0ug/d。設(shè)CV＝10%，得到RNI＝2.4ug/d（IOM，1998）。需要量的測定還可采用要因加算法，即要補(bǔ)償維生素B12丟失所需的膳食維生素B12攝入量，也即膳食維生素B12需要量＝維生素B12日丟失量/維生素B12吸收率。法國2001年和荷蘭2003年用要因加算法分別計(jì)算出膳食維生素B12需要量為2.0ug/d（Doetsetal.,2013）。如果我們使用文獻(xiàn)中較認(rèn)可的數(shù)據(jù)計(jì)算（IOM，1998；Doetsetal.,2013）即用維生素B12身體儲存量平均范圍1060~3900mg、維生素B12每日丟失身體儲存量0.1%~0.2%和食物吸收率50%計(jì)算，則膳食維生素B12需要量粗略地在2~16ug/d范圍。測定維生素B12需要量的較理想方法是給低維生素B12狀態(tài)受試者補(bǔ)充不同劑量維生素B12，以達(dá)到正常狀態(tài)的日攝入量作為需要量數(shù)值。Dullemeijer等（2013）對2010年前發(fā)表的健康人群所有隨機(jī)對照試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究、病例-對照研究和橫斷面研究中有關(guān)膳食維生素B12攝入量和維生素B12狀態(tài)（血清或血漿維生素B12、甲基丙二酸（MMA）、血清全轉(zhuǎn)鈷胺素等）關(guān)系進(jìn)行了劑量-反映關(guān)系的明確切點(diǎn)水平，也即未能得到可接受的維生素B12需要量數(shù)值（Doetsetal.,2013）。由于我國目前尚缺乏維生素B12需要量相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，只能借鑒國外資料?；谏鲜龇治鑫覀儾捎肊AR＝2.0ug/d。也設(shè)VD＝10%，得到RNI＝2.4ug/d。由于目前沒有確切的研究結(jié)果支持增加50歲以上成人維生素B12的推薦攝入量，因此50歲以上成人維生素B12的RNI與18~49歲成人相同，但應(yīng)該注意的是該年齡段成人有10%~30%對食物維生素B12吸收不良（Loikasetal.,2007）。兒童青少年由于青少年缺乏EAR數(shù)據(jù)，按代謝體重法從成人維生素B12EAR數(shù)據(jù)外推得到不同年齡組兒童青少年的EAR。兒童：1~3歲、4~6歲、7~10歲三個(gè)年齡段維生素B12的EAR分別為0.8、1.0、1.3（ug/d)。設(shè)CV＝10%，RNI分別為2.1ug/d、2.4ug/d。孕婦和乳母1）孕婦2011年27名丹麥健康孕婦研究顯示孕婦對維生素B12的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)能力都沒有明顯提高（Greibeetal.,2011）。1977年墨西哥對70名健康孕婦及其所生嬰兒維生素B12營養(yǎng)狀況的研究表明，如果依據(jù)維生素B12營養(yǎng)狀況正常的母親所生嬰兒肝臟中維生素B12含量判斷，孕婦在孕期平均每日需要增加0.1~0.2ug/d的維生素B12以滿足胎兒生長需要（Bakeretal.,1977）。考慮50%的生物利用率，則孕婦維生素B12的EAR每日增加0.4ug。同樣，CV取值為10%，則孕婦RNI應(yīng)補(bǔ)加0.48ug/d（1.2*0.4ug/d).乳母哺乳期婦女維生素B12的EAR需要補(bǔ)加泌乳丟失的維生素B12量0.315ug/d，考慮50%的生物利用率，則乳母維生素B12的EAR約需補(bǔ)加0.63ug/d。同樣，CV取值為10%，則乳母RNI應(yīng)補(bǔ)加0.756ug/d(1.2*0.63ug/d）。嬰兒由于沒有嬰兒維生素B12EAR為依據(jù)，嬰兒維生素B12仍采用AI。根據(jù)母乳中維生素B12含量為0.42ug/L（IOM，1998），嬰兒平均每日攝入母乳量以0.75L計(jì)，則0~6月齡嬰兒維生素B12AI約為0.42ug/L*0.75L＝0.315ug/d，據(jù)此建議用0.3ug/d作為0~6月齡嬰兒維生素B12的AI。用代謝體重法從0~6月齡嬰兒維生素B12的AI外推得到7~12月齡嬰兒維生素B12的AI為0.43ug/d。取其均值0.6ug/d為7~12個(gè)月嬰兒維生素B12的AI?？赡褪茏罡邤z入量目前尚缺乏由膳食或補(bǔ)充劑攝入過量維生素B12引起人體有害作用的報(bào)告。盡管英國維生素和礦物質(zhì)專家組（UK’sEVM）提出維生素B12補(bǔ)充劑指導(dǎo)水平為2000ug/d，膳食/食品補(bǔ)充劑協(xié)會國際聯(lián)盟（IADSA）提出維生素B12補(bǔ)充劑上限水平為3000ug/d。但這些不足以提出維生素B12的NOAEL或LOAEL，因而無法制定UL。綜上所述，我國居民膳食維生素B12參考攝入量建議值見表11-4-1。主要食物來源膳食中的維生素B12來源于動物食品，主要食物來源為肉類、動物內(nèi)臟、魚、禽、貝殼類雞蛋類，乳及乳制品中含有少量。植物性食品中基本不含維生素B12。表11-4-2為常見食物中維生素B12的含量。維生素B12片說明書【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H31023025

【中文名稱】維生素B12片

【產(chǎn)品英文名稱】VitaminB12Tablets

【功效主治】用于巨幼紅細(xì)胞性貧血。

【化學(xué)成分】維生素B12

【藥理作用】本品為抗貧血藥。維生素B12參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。缺乏時(shí)，導(dǎo)致DNA合成障礙，影響紅細(xì)胞的成熟。本品還促使甲基丙二酸轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁?，參與三羧酸循環(huán)。此作用關(guān)系到神經(jīng)髓鞘脂類的合成及維持有髓神經(jīng)纖維功能完整，維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害可能與此有關(guān)。

【藥物相互作用】