全腦聯(lián)合立體定向放射治療非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移瘤62例臨床分析

全腦聯(lián)合立體定向放射治療非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移瘤62例臨床分析

大部分轉(zhuǎn)移性腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生在核電站，而非小細(xì)胞肺癌約25%的患者在疾病期間發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。目前,非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療以綜合治療為主,包括激素療法、外科手術(shù)切除、系統(tǒng)性化療以及放射治療。近年來(lái),立體定向放射治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用日趨增多。本研究對(duì)2007年8月-2009年6月在本科接受全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的62例非小細(xì)胞肺癌合并1~3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的病例資料進(jìn)行了回顧性分析,并評(píng)價(jià)了療效及其預(yù)后因素。1數(shù)據(jù)和方法1.1病理和影像學(xué)檢測(cè)6月在本科接受并完成全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者;(2)病理明確的非小細(xì)胞肺癌;(3)影像學(xué)(MRI、CT或PET-CT)證實(shí)有1~3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤;(4)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶與重要結(jié)構(gòu)的間距>5mm,無(wú)急性出血和(或)嚴(yán)重水腫,無(wú)囊性變;(5)拒絕手術(shù)或手術(shù)難度較大,能夠配合完成放射治療。1.2腦轉(zhuǎn)移時(shí)的性別、年齡2007年8月-2009年6月在上海市胸科醫(yī)院放療科接受全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的非小細(xì)胞肺癌合并1~3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者共62例,其中女性18例(29.0%),男性44例(71.0%);腺癌36例,鱗癌10例,腺鱗癌6例,大細(xì)胞癌6例,未分化癌3例,多形性肉瘤1例。全組患者診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí)的平均年齡為54.3歲(37~76歲),中位年齡55歲。62例患者的一般資料見(jiàn)表1。所有患者均有明確的病理診斷(纖維支氣管鏡、穿刺活檢、縱隔鏡或手術(shù)病理檢查)。腦部轉(zhuǎn)移性腫瘤的診斷主要依據(jù)MRI、CT或PET-CT影像學(xué)予以證實(shí)。1.3常見(jiàn)的生物靶向治療62例患者中,有32例曾接受過(guò)手術(shù)治療,20例曾接受過(guò)胸部放射治療,60例曾接受過(guò)系統(tǒng)化療,40例曾或正在接受生物靶向治療。姑息性治療措施包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、止血和胸腔積液引流等。1.4分割劑量及放射治療所有患者均接受了全腦放射治療。采用6MV-X線(xiàn)兩側(cè)野平行對(duì)穿等中心照射,分割劑量300cGy/次,總劑量3000cGy/10次,共治療2周。所有患者均在全腦放射治療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)接受頭部立體定向放射治療。全腦及頭部立體定向放射治療期間,患者均接受了甘露醇和糖皮質(zhì)激素脫水降顱壓等對(duì)癥支持治療。1.5腦轉(zhuǎn)移瘤mri圖像和立體定向放射治療平靜狀態(tài)下,應(yīng)用模擬定位增強(qiáng)CT進(jìn)行薄層掃描(2.5mm),采用TOPSPLAN頭部定位裝置及VENUS治療計(jì)劃系統(tǒng),放療設(shè)備為VARIAN2300C/D直線(xiàn)加速器,采用6MV-X線(xiàn)。應(yīng)用圓形準(zhǔn)直器或非共面固定野(≥7個(gè)野)等中心照射,并根據(jù)腦部轉(zhuǎn)移瘤大小,使用不同直徑的限光筒。將MRI圖像與定位CT圖像融合后勾畫(huà)腫瘤靶體積,腫瘤靶體積外放3~5mm作為計(jì)劃靶體積,要求95%的等劑量曲線(xiàn)包繞計(jì)劃靶體積。立體定向放射治療根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤大小,分別給予總劑量1500~3000cGy,分3~5次,1周內(nèi)完成治療。所有62例患者的74個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的平均邊緣劑量為20.9Gy(15~30Gy)。1.6腦力病理方面,主要有以下主要觀察指標(biāo)包括年齡、性別、病理類(lèi)型、Karnofsky評(píng)分、RPA(RecursivePartitioningAnalysis)分級(jí)、原發(fā)腫瘤控制情況、合并顱外轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、病灶部位、最大腦轉(zhuǎn)移瘤直徑、病灶總劑量、從確診肺癌到發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間、開(kāi)始全腦放射治療的時(shí)間、全腦放射治療前合并癥狀、死亡時(shí)間、全腦放射治療后原發(fā)腫瘤治療情況(系統(tǒng)性化療或生物靶向治療)、生存率和健康相關(guān)生命質(zhì)量(health-relatedqualityoflife,HRQOL等。次要觀察指標(biāo)包括局部控制率及不良反應(yīng)[參照美國(guó)腫瘤放射治療組(RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG)急慢性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)3.0]。根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)肺部原發(fā)病灶和腦部轉(zhuǎn)移瘤的治療效果,分為完全緩解(completeresponse,CR)、部分緩解(partialresponse,PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)和疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD)。遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)為中位生存期以及1和2年生存率。1.7術(shù)后護(hù)理治療后第1、3和6個(gè)月各隨訪(fǎng)1次,以后每半年隨訪(fǎng)1次。隨訪(fǎng)時(shí)主要復(fù)查頭顱MRI或CT。1.8生存率及hrqol分析應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存時(shí)間從開(kāi)始治療腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間至患者死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔。采用KaplanMeier法計(jì)算生存率。各亞組生存率差異的比較采用log-rank時(shí)序檢驗(yàn),α=0.05。采用log-rank時(shí)序檢驗(yàn)行單因素生存相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析,并根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)行多因素生存相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析,采用COX回歸模型。采用非參數(shù)Wilcoxon法比較治療前及隨訪(fǎng)過(guò)程中患者的HRQOL評(píng)分。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1死亡患者的隨訪(fǎng)情況62例患者均獲得隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)時(shí)間為2~29個(gè)月。所有患者均完成全腦聯(lián)合立體定向放射治療。最后隨訪(fǎng)時(shí)間為2010年1月15日,至最后隨訪(fǎng)時(shí)間共有34例患者死亡,存活28例。全組患者的中位生存期為16個(gè)月(95%可信區(qū)間為11.27~20.73)。6個(gè)月、1年和2年的總生存率分別為83.9%、54.5%和36.1%(圖1A)。2.2中位局部控制率62例患者共有74個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶,共隨訪(fǎng)了54例(87.1%)患者的61個(gè)(82.4%)腦轉(zhuǎn)移病灶,隨訪(fǎng)時(shí)間為2~29個(gè)月,隨訪(fǎng)終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示,CR8個(gè)(13.1%),PR34個(gè)(55.7%),SD8個(gè)(13.1%),局部控制率為82.0%。中位局部控制時(shí)間為20個(gè)月(95%可信區(qū)間為18.21~22.45)。6個(gè)月、1年和2年的局部控制率分別為96.6%、82.5%和48.9%(圖1B)。2.3病例對(duì)照治療單因素分析結(jié)果顯示,相關(guān)的預(yù)后因素分別是年齡、病理類(lèi)型、RPA分級(jí)、原發(fā)腫瘤控制情況、合并顱外轉(zhuǎn)移情況、病灶部位、最大腦轉(zhuǎn)移瘤直徑、病灶總劑量、全腦放射治療前合并癥狀、全腦放射治療后接受系統(tǒng)性化療及生物靶向治療等(表1)。多因素COX分析結(jié)果顯示,年齡、病理類(lèi)型、病灶部位、病灶放射總劑量及全腦放射治療后接受生物靶向治療是影響患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。為了觀察劑量因素對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者行全腦聯(lián)合立體定向放射治療生存率的影響,根據(jù)病灶總劑量將患者分成15、20和≥24Gy共3組。結(jié)果顯示,15、20和≥24Gy組的中位生存期分別為8、20和18個(gè)月。其中,15Gy組與20Gy組及≥24Gy組的生存曲線(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015,P=0.008)。20Gy組與≥24Gy組的生存曲線(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.879)(圖1C)。2.4神經(jīng)不良反應(yīng)全組62例患者均完成治療,未發(fā)現(xiàn)放射治療相關(guān)致死病例。急性放射治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是腦水腫加重引起的惡心、頭痛和神經(jīng)功能障礙,多為Ⅰ和Ⅱ級(jí)(15/62,24.2%),無(wú)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生;4例患者發(fā)生Ⅳ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(2例患者發(fā)生癲癇,2例患者陷入淺昏迷),未行開(kāi)顱減壓術(shù),而給予甘露醇和激素等脫水治療后緩解。未發(fā)現(xiàn)放射治療引起顱內(nèi)出血或腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。放射治療引起的晚期不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,多為Ⅰ和Ⅱ級(jí)(9/62,14.5%),未觀察到Ⅲ和Ⅳ級(jí)晚期放射治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。接受全腦聯(lián)合立體定向放射治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在治療后1個(gè)月,HRQOL評(píng)分較治療前明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。3腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存預(yù)后因素腦部是非小細(xì)胞肺癌患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一,部分患者在疾病確診時(shí)即證實(shí)合并有腦轉(zhuǎn)移。在這部分患者中,僅有一小部分可行外科手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶。在不能進(jìn)行手術(shù)的患者中,單純激素治療的中位生存期為1~2個(gè)月。自20世紀(jì)50年代以來(lái),全腦放射治療作為腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可使中位生存期延長(zhǎng)至3~6個(gè)月,但療效仍不令人滿(mǎn)意。立體定向放射外科最初由瑞典的神經(jīng)外科醫(yī)生Leksell提出,系針對(duì)顱內(nèi)病灶進(jìn)行單次精確放射治療。近年來(lái),立體定向放射外科及立體定向放射治療已被廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療,與以往的單純?nèi)X放射治療相比,立體定向放射治療不僅可以改善腫瘤局部控制率,還可延長(zhǎng)患者的生存期。RTOG9508試驗(yàn)結(jié)果推薦將全腦放射治療后追加立體定向放射治療作為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,甚至對(duì)于2~3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者也應(yīng)考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療。同時(shí),該試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者采用全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療與單純?nèi)X放療相比,前者的生存期明顯延長(zhǎng)(分別為6.5和4.9個(gè)月,P=0.0393)。Kim等對(duì)77例伴有1~4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者行全腦聯(lián)合立體定向放射治療,全組患者的中位生存期為10個(gè)月。Zabel等對(duì)86例非小細(xì)胞肺癌合并單發(fā)或少發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療,全組的中位生存期為8.6個(gè)月。本研究中的患者大多為非小細(xì)胞肺癌合并1個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶(80.6%),病灶直徑≤3cm的患者占絕大多數(shù)(82.3%),一般狀況較好,RPA分級(jí)較高(Ⅰ~Ⅱ級(jí)),且大多數(shù)患者后續(xù)接受了多次化療或靶向藥物治療,故全組患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療后,中位生存期達(dá)16個(gè)月,較單純?nèi)X放射治療(30Gy/10次或40Gy/20次)的生存期明顯延長(zhǎng)。認(rèn)識(shí)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后因素對(duì)制定治療方案非常重要。Jacot等發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的不利預(yù)后因素包括男性、年齡>63歲、一般狀況不佳、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)烯醇化酶水平>12.5ng/mL、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶水平升高以及血鈉水平<132mmol/L。Kim等的研究證實(shí)原發(fā)腫瘤有無(wú)進(jìn)展、有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腫瘤最大直徑、治療前顱內(nèi)腫瘤有無(wú)合并壞死及胸部原發(fā)腫瘤是否切除是影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者行全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究的多因素COX分析結(jié)果提示,年齡、病理類(lèi)型、病灶部位、病灶放射總劑量及全腦放射治療后接受生物靶向治療是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Shiau等的研究證實(shí),無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間與立體定向放射治療的處方劑量密切相關(guān)。Zabel等的研究發(fā)現(xiàn),處方劑量≥18Gy(80%等劑量曲線(xiàn))是提高局部控制率的顯著相關(guān)因素(P<0.01)。同樣,Breneman等也指出,處方劑量≥18Gy與<18Gy相比,局部控制失敗時(shí)間明顯延長(zhǎng)(分別為52周和25周),分析原因可能與病灶大小直接相關(guān)。RTOG90-05試驗(yàn)對(duì)全腦放射治療后接受立體定向放射治療的患者進(jìn)行了最大耐受劑量的評(píng)估。對(duì)于病灶最大直徑為<2cm、2~3cm和3~4cm的3組,推薦劑量分別為24、18和15Gy,在此推薦劑量下1年的局部控制率可達(dá)85%、49%和45%。一項(xiàng)回顧性研究提示,對(duì)于病灶最大直徑≤2cm的病灶,處方劑量>20Gy并不能改善局部控制率,相反可能增加不良反應(yīng),因此推薦以20Gy包繞80%的等劑量曲線(xiàn)作為標(biāo)準(zhǔn)。本研究中,15、20和≥24Gy組的中位生存期分別為8、20和18個(gè)月。其中,15Gy組與20Gy組及≥24Gy組的生存曲線(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015,P=0.008),20Gy組與≥24Gy組的生存曲線(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.879)。由此提示,放療劑量在20Gy以下時(shí),進(jìn)一步提高處方劑量可改善生存期;若劑量已經(jīng)≥20Gy,則進(jìn)一步提高處方劑量對(duì)改善生存期無(wú)益。當(dāng)然,這僅僅是初步研究的結(jié)果,今后尚需開(kāi)展多中心隨機(jī)對(duì)照研究作進(jìn)一步的證實(shí)。值得注意的是,本研究中單因素和多因素分析結(jié)果均顯示分子靶向藥物的應(yīng)用是影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素。本組患者中>60%的患者接受了分子靶向藥物治療,主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉。Geresoli等的研究報(bào)告中,41例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者每天口服吉非替尼250mg,其中37例曾接受過(guò)系統(tǒng)性化療,18例曾接受過(guò)全腦放射治療(至少在入組3個(gè)月前完成),平均服藥213d;隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)4例為PD,7例為SD,總的疾病控制率為27%。疾病控制率在曾接受全腦放射治療及病理類(lèi)型為腺癌的患者中更高。另一項(xiàng)有關(guān)厄羅替尼的研究表明,暴露于多種化療藥物后,一些細(xì)胞株更加依賴(lài)于表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路,因此導(dǎo)致對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑特別敏感。這同樣解釋了在曾接受全腦放射治