全腦聯(lián)合立體定向放射治療非小細胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移瘤62例臨床分析

全腦聯(lián)合立體定向放射治療非小細胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移瘤62例臨床分析

大部分轉(zhuǎn)移性腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生在核電站，而非小細胞肺癌約25%的患者在疾病期間發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。目前,非小細胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療以綜合治療為主,包括激素療法、外科手術切除、系統(tǒng)性化療以及放射治療。近年來,立體定向放射治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應用日趨增多。本研究對2007年8月-2009年6月在本科接受全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的62例非小細胞肺癌合并1~3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者的病例資料進行了回顧性分析,并評價了療效及其預后因素。1數(shù)據(jù)和方法1.1病理和影像學檢測6月在本科接受并完成全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者;(2)病理明確的非小細胞肺癌;(3)影像學(MRI、CT或PET-CT)證實有1~3個腦轉(zhuǎn)移瘤;(4)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶與重要結(jié)構(gòu)的間距>5mm,無急性出血和(或)嚴重水腫,無囊性變;(5)拒絕手術或手術難度較大,能夠配合完成放射治療。1.2腦轉(zhuǎn)移時的性別、年齡2007年8月-2009年6月在上海市胸科醫(yī)院放療科接受全腦放射治療聯(lián)合立體定向放射治療的非小細胞肺癌合并1~3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者共62例,其中女性18例(29.0%),男性44例(71.0%);腺癌36例,鱗癌10例,腺鱗癌6例,大細胞癌6例,未分化癌3例,多形性肉瘤1例。全組患者診斷腦轉(zhuǎn)移時的平均年齡為54.3歲(37~76歲),中位年齡55歲。62例患者的一般資料見表1。所有患者均有明確的病理診斷(纖維支氣管鏡、穿刺活檢、縱隔鏡或手術病理檢查)。腦部轉(zhuǎn)移性腫瘤的診斷主要依據(jù)MRI、CT或PET-CT影像學予以證實。1.3常見的生物靶向治療62例患者中,有32例曾接受過手術治療,20例曾接受過胸部放射治療,60例曾接受過系統(tǒng)化療,40例曾或正在接受生物靶向治療。姑息性治療措施包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、止血和胸腔積液引流等。1.4分割劑量及放射治療所有患者均接受了全腦放射治療。采用6MV-X線兩側(cè)野平行對穿等中心照射,分割劑量300cGy/次,總劑量3000cGy/10次,共治療2周。所有患者均在全腦放射治療結(jié)束后1個月內(nèi)接受頭部立體定向放射治療。全腦及頭部立體定向放射治療期間,患者均接受了甘露醇和糖皮質(zhì)激素脫水降顱壓等對癥支持治療。1.5腦轉(zhuǎn)移瘤mri圖像和立體定向放射治療平靜狀態(tài)下,應用模擬定位增強CT進行薄層掃描(2.5mm),采用TOPSPLAN頭部定位裝置及VENUS治療計劃系統(tǒng),放療設備為VARIAN2300C/D直線加速器,采用6MV-X線。應用圓形準直器或非共面固定野(≥7個野)等中心照射,并根據(jù)腦部轉(zhuǎn)移瘤大小,使用不同直徑的限光筒。將MRI圖像與定位CT圖像融合后勾畫腫瘤靶體積,腫瘤靶體積外放3~5mm作為計劃靶體積,要求95%的等劑量曲線包繞計劃靶體積。立體定向放射治療根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤大小,分別給予總劑量1500~3000cGy,分3~5次,1周內(nèi)完成治療。所有62例患者的74個腦轉(zhuǎn)移瘤的平均邊緣劑量為20.9Gy(15~30Gy)。1.6腦力病理方面,主要有以下主要觀察指標包括年齡、性別、病理類型、Karnofsky評分、RPA(RecursivePartitioningAnalysis)分級、原發(fā)腫瘤控制情況、合并顱外轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、病灶部位、最大腦轉(zhuǎn)移瘤直徑、病灶總劑量、從確診肺癌到發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的間隔時間、開始全腦放射治療的時間、全腦放射治療前合并癥狀、死亡時間、全腦放射治療后原發(fā)腫瘤治療情況(系統(tǒng)性化療或生物靶向治療)、生存率和健康相關生命質(zhì)量(health-relatedqualityoflife,HRQOL等。次要觀察指標包括局部控制率及不良反應[參照美國腫瘤放射治療組(RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG)急慢性放射損傷分級標準及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件通用術語標準(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)3.0]。根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準評價肺部原發(fā)病灶和腦部轉(zhuǎn)移瘤的治療效果,分為完全緩解(completeresponse,CR)、部分緩解(partialresponse,PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)和疾病進展(progressivedisease,PD)。遠期療效的評價指標為中位生存期以及1和2年生存率。1.7術后護理治療后第1、3和6個月各隨訪1次,以后每半年隨訪1次。隨訪時主要復查頭顱MRI或CT。1.8生存率及hrqol分析應用SPSS15.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。生存時間從開始治療腦轉(zhuǎn)移的時間至患者死亡或末次隨訪的時間間隔。采用KaplanMeier法計算生存率。各亞組生存率差異的比較采用log-rank時序檢驗,α=0.05。采用log-rank時序檢驗行單因素生存相關危險因素的分析,并根據(jù)單因素分析結(jié)果進行多因素生存相關危險因素的分析,采用COX回歸模型。采用非參數(shù)Wilcoxon法比較治療前及隨訪過程中患者的HRQOL評分。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果2.1死亡患者的隨訪情況62例患者均獲得隨訪,隨訪時間為2~29個月。所有患者均完成全腦聯(lián)合立體定向放射治療。最后隨訪時間為2010年1月15日,至最后隨訪時間共有34例患者死亡,存活28例。全組患者的中位生存期為16個月(95%可信區(qū)間為11.27~20.73)。6個月、1年和2年的總生存率分別為83.9%、54.5%和36.1%(圖1A)。2.2中位局部控制率62例患者共有74個腦轉(zhuǎn)移病灶,共隨訪了54例(87.1%)患者的61個(82.4%)腦轉(zhuǎn)移病灶,隨訪時間為2~29個月,隨訪終點為腫瘤進展。結(jié)果顯示,CR8個(13.1%),PR34個(55.7%),SD8個(13.1%),局部控制率為82.0%。中位局部控制時間為20個月(95%可信區(qū)間為18.21~22.45)。6個月、1年和2年的局部控制率分別為96.6%、82.5%和48.9%(圖1B)。2.3病例對照治療單因素分析結(jié)果顯示,相關的預后因素分別是年齡、病理類型、RPA分級、原發(fā)腫瘤控制情況、合并顱外轉(zhuǎn)移情況、病灶部位、最大腦轉(zhuǎn)移瘤直徑、病灶總劑量、全腦放射治療前合并癥狀、全腦放射治療后接受系統(tǒng)性化療及生物靶向治療等(表1)。多因素COX分析結(jié)果顯示,年齡、病理類型、病灶部位、病灶放射總劑量及全腦放射治療后接受生物靶向治療是影響患者生存率的獨立預后因素。為了觀察劑量因素對非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者行全腦聯(lián)合立體定向放射治療生存率的影響,根據(jù)病灶總劑量將患者分成15、20和≥24Gy共3組。結(jié)果顯示,15、20和≥24Gy組的中位生存期分別為8、20和18個月。其中,15Gy組與20Gy組及≥24Gy組的生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015,P=0.008)。20Gy組與≥24Gy組的生存曲線差異無統(tǒng)計學意義(P=0.879)(圖1C)。2.4神經(jīng)不良反應全組62例患者均完成治療,未發(fā)現(xiàn)放射治療相關致死病例。急性放射治療相關神經(jīng)系統(tǒng)不良反應主要是腦水腫加重引起的惡心、頭痛和神經(jīng)功能障礙,多為Ⅰ和Ⅱ級(15/62,24.2%),無Ⅲ級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生;4例患者發(fā)生Ⅳ級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(2例患者發(fā)生癲癇,2例患者陷入淺昏迷),未行開顱減壓術,而給予甘露醇和激素等脫水治療后緩解。未發(fā)現(xiàn)放射治療引起顱內(nèi)出血或腦梗死等嚴重并發(fā)癥。放射治療引起的晚期不良反應主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,多為Ⅰ和Ⅱ級(9/62,14.5%),未觀察到Ⅲ和Ⅳ級晚期放射治療相關神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。接受全腦聯(lián)合立體定向放射治療的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在治療后1個月,HRQOL評分較治療前明顯改善,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.033)。3腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存預后因素腦部是非小細胞肺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位之一,部分患者在疾病確診時即證實合并有腦轉(zhuǎn)移。在這部分患者中,僅有一小部分可行外科手術切除轉(zhuǎn)移病灶。在不能進行手術的患者中,單純激素治療的中位生存期為1~2個月。自20世紀50年代以來,全腦放射治療作為腦轉(zhuǎn)移的標準治療方案,可使中位生存期延長至3~6個月,但療效仍不令人滿意。立體定向放射外科最初由瑞典的神經(jīng)外科醫(yī)生Leksell提出,系針對顱內(nèi)病灶進行單次精確放射治療。近年來,立體定向放射外科及立體定向放射治療已被廣泛應用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療,與以往的單純?nèi)X放射治療相比,立體定向放射治療不僅可以改善腫瘤局部控制率,還可延長患者的生存期。RTOG9508試驗結(jié)果推薦將全腦放射治療后追加立體定向放射治療作為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標準治療,甚至對于2~3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者也應考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療。同時,該試驗結(jié)果也證實了對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者采用全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療與單純?nèi)X放療相比,前者的生存期明顯延長(分別為6.5和4.9個月,P=0.0393)。Kim等對77例伴有1~4個腦轉(zhuǎn)移灶的非小細胞肺癌患者行全腦聯(lián)合立體定向放射治療,全組患者的中位生存期為10個月。Zabel等對86例非小細胞肺癌合并單發(fā)或少發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療,全組的中位生存期為8.6個月。本研究中的患者大多為非小細胞肺癌合并1個腦轉(zhuǎn)移灶(80.6%),病灶直徑≤3cm的患者占絕大多數(shù)(82.3%),一般狀況較好,RPA分級較高(Ⅰ~Ⅱ級),且大多數(shù)患者后續(xù)接受了多次化療或靶向藥物治療,故全組患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療后,中位生存期達16個月,較單純?nèi)X放射治療(30Gy/10次或40Gy/20次)的生存期明顯延長。認識非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存預后因素對制定治療方案非常重要。Jacot等發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的不利預后因素包括男性、年齡>63歲、一般狀況不佳、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)烯醇化酶水平>12.5ng/mL、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶水平升高以及血鈉水平<132mmol/L。Kim等的研究證實原發(fā)腫瘤有無進展、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腫瘤最大直徑、治療前顱內(nèi)腫瘤有無合并壞死及胸部原發(fā)腫瘤是否切除是影響非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者行全腦放療聯(lián)合立體定向放射治療預后的獨立因素。本研究的多因素COX分析結(jié)果提示,年齡、病理類型、病灶部位、病灶放射總劑量及全腦放射治療后接受生物靶向治療是影響患者生存的獨立預后因素。Shiau等的研究證實,無疾病進展時間與立體定向放射治療的處方劑量密切相關。Zabel等的研究發(fā)現(xiàn),處方劑量≥18Gy(80%等劑量曲線)是提高局部控制率的顯著相關因素(P<0.01)。同樣,Breneman等也指出,處方劑量≥18Gy與<18Gy相比,局部控制失敗時間明顯延長(分別為52周和25周),分析原因可能與病灶大小直接相關。RTOG90-05試驗對全腦放射治療后接受立體定向放射治療的患者進行了最大耐受劑量的評估。對于病灶最大直徑為<2cm、2~3cm和3~4cm的3組,推薦劑量分別為24、18和15Gy,在此推薦劑量下1年的局部控制率可達85%、49%和45%。一項回顧性研究提示,對于病灶最大直徑≤2cm的病灶,處方劑量>20Gy并不能改善局部控制率,相反可能增加不良反應,因此推薦以20Gy包繞80%的等劑量曲線作為標準。本研究中,15、20和≥24Gy組的中位生存期分別為8、20和18個月。其中,15Gy組與20Gy組及≥24Gy組的生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015,P=0.008),20Gy組與≥24Gy組的生存曲線差異無統(tǒng)計學意義(P=0.879)。由此提示,放療劑量在20Gy以下時,進一步提高處方劑量可改善生存期;若劑量已經(jīng)≥20Gy,則進一步提高處方劑量對改善生存期無益。當然,這僅僅是初步研究的結(jié)果,今后尚需開展多中心隨機對照研究作進一步的證實。值得注意的是,本研究中單因素和多因素分析結(jié)果均顯示分子靶向藥物的應用是影響非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預后因素。本組患者中>60%的患者接受了分子靶向藥物治療,主要不良反應為皮疹和腹瀉。Geresoli等的研究報告中,41例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者每天口服吉非替尼250mg,其中37例曾接受過系統(tǒng)性化療,18例曾接受過全腦放射治療(至少在入組3個月前完成),平均服藥213d;隨訪發(fā)現(xiàn)4例為PD,7例為SD,總的疾病控制率為27%。疾病控制率在曾接受全腦放射治療及病理類型為腺癌的患者中更高。另一項有關厄羅替尼的研究表明,暴露于多種化療藥物后,一些細胞株更加依賴于表皮生長因子受體信號通路,因此導致對表皮生長因子受體抑制劑特別敏感。這同樣解釋了在曾接受全腦放射治