性別對順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響

性別對順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響

性別因素可能會影響評估肌肉松弛藥物（如羅庫溴銨）療效的函數(shù)。目前，第三個順序阿曲酰胺是一種常用的抗劑類非去極化肌松弛藥物。它的代謝途徑主要是去除必要的肝臟和腎功能。沒有關(guān)于它的量效關(guān)系是否存在顯著差異的文獻(xiàn)。本研究采用單次劑量注射法分別建立男、女順式阿曲庫銨劑量反應(yīng)曲線求其ED95,觀察性別對順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響,為個體化應(yīng)用順式阿曲庫銨提供依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1分組及給藥劑量選取擇期腹部手術(shù)患者80例,ASAI或Ⅱ級,分為男性組與女性組,每組各40例,年齡為18~41歲,體重指數(shù)(BMI)<30,術(shù)前均無酸堿平衡及水電解質(zhì)紊亂,心肺、肝腎功能正常。每個性別組按20μg/kg組、30μg/kg組、40μg/kg組、50μg/kg組分為四個劑量組(n=10)。本研究取得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),征得患者同意并簽署知情同意書。1.2呼吸球囊手控呼吸所有患者術(shù)前均禁食、禁飲10h,入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)(BIS),于右肘前開放靜脈。靜脈注射咪唑安定0.1mg/kg及芬太尼2μg/kg,待患者安靜入睡后面罩吸氧,監(jiān)測期間持續(xù)靜脈泵注丙泊酚使BIS維持于60~68,若患者出現(xiàn)呼吸抑制則應(yīng)用呼吸球囊手控輔助呼吸,用TOF-GUARD加速度肌松檢測儀(Organon公司)進(jìn)行肌松監(jiān)測,采用“四個成串刺激”(TOF)刺激參數(shù)為頻率2Hz,刺激電流60mA,波寬200ms,串間間隔15s,監(jiān)測拇指內(nèi)收肌TOF中的第一個肌顫搐反應(yīng)(T1),監(jiān)測部位的溫度(大魚際表面)維持32~35℃。靜注順式阿曲庫銨前定標(biāo),使TOF中的T1穩(wěn)定至少5min后,按隨機(jī)原則單次快速靜脈注射實驗劑量的順式阿曲庫銨(庫泰,東英制藥有限公司生產(chǎn),批號20100318),注藥時間為5s。靜注的劑量按分組依體重給藥。當(dāng)T1達(dá)到最大抑制(T1降到最低值并連續(xù)重復(fù)3次以上)時,記錄最大抑制效應(yīng)。測定過程中不對病人進(jìn)行任何操作,測定結(jié)束后再追加適當(dāng)?shù)谋捶印⒎姨峒笆Ｓ鄤┝康捻樖桨⑶鷰熹@進(jìn)行誘導(dǎo)完成氣管插管。1.3順式阿曲庫銨用量的優(yōu)化應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,將T1最大抑制的百分率進(jìn)行概率單位轉(zhuǎn)換,對應(yīng)順式阿曲庫銨劑量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換,用線性回歸方法分別建立男、女患者順式阿曲庫銨的劑量-反應(yīng)曲線,計算兩者ED50、ED75、ED90、ED95值并進(jìn)行比較。計量數(shù)據(jù)以±s表示,進(jìn)行兩組隨機(jī)化設(shè)計資料均數(shù)的兩樣本t檢驗,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1質(zhì)量、選擇、血漿總蛋白的統(tǒng)計學(xué)處理患者一般資料見表1,其中身高、體質(zhì)量、白蛋白、血漿總蛋白兩組有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),其余指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。2.2th1抑制、概率單位性別組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義因素兩組順式阿曲庫銨劑量反應(yīng)及起效時間見表2,Th1抑制、概率單位性別組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);起效時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2.3兩組均勻反應(yīng)鈉ed50、ed75、ed90和ed95的結(jié)果兩組順式阿曲庫銨ED50、ED75、ED90、ED95值見表3,各項指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2.4劑量反應(yīng)加標(biāo)回歸方程以對數(shù)劑量為X,T1抑制的概率單位為Y,得男性順式阿曲庫銨的劑量反應(yīng)回歸方程為:Y=-2.261+4.908X(R2=0.977,P<0.05);女性的劑量反應(yīng)回歸方程為:Y=-3.139+6.022X(R2=0.918,P<0.05)。3順式阿曲庫銨的量效關(guān)系性別因素可影響肌松藥應(yīng)用,文獻(xiàn)報道女性比男性更敏感,這一特征在對維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫銨的研究中已得到證實。其原因可能與女性患者血漿總蛋白、白蛋白、和肌肉/體重比男性低,體脂含量相對較高有關(guān)。本研究也證實男性患者血漿總蛋白、白蛋白均高于女性患者。血漿蛋白較低,給藥后肌松藥的游離藥物濃度增高,肌松作用增強(qiáng),加上女性體脂含量高,肌肉/體重比較低,肌松藥體內(nèi)分布容積較男性低,到達(dá)肌肉接頭的肌松藥的濃度較高,使其對肌松藥敏感性增高。女性對肌松藥比男性更敏感還可能與女性患者細(xì)胞外液比男性患者細(xì)胞外液相對較少,血漿清除率相對較慢有關(guān)。Adamus等研究順式阿曲庫銨單次劑量注射其起效時間、恢復(fù)指數(shù)無性別差異,此結(jié)果與國內(nèi)張衛(wèi)等研究報道一致,原因可能為順式阿曲庫銨主要代謝途徑為Hoffmann代謝,占代謝途徑的77%,其決定于患者的體溫、PH值等因素的影響,因而性別因素對其藥效動力學(xué)影響甚微。順式阿曲庫銨量效關(guān)系是否存在性別差異目前尚無文獻(xiàn)報道。建立肌松藥的劑量-反應(yīng)曲線,可以精確了解其作用強(qiáng)度。研究性別因素對順式阿曲庫銨量效關(guān)系的影響,可以使其臨床應(yīng)用個體化,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,確?；颊甙踩?。肌松藥量效研究的方法有累積劑量法和單次注射法,兩種方法在測定長效肌松藥的量效關(guān)系時結(jié)果無明顯差異,但對于中、短效肌松藥,在追加劑量藥物起作用時,前次劑量藥物的作用已有部分代謝,用累積劑量法不能精確反映其量效關(guān)系。故在研究中、短效肌松藥的量效關(guān)系時,單次注射法較累積劑量法更準(zhǔn)確、可靠。順式阿曲庫銨是目前臨床常用中時效芐異喹啉類非去極化肌松藥,具有不誘發(fā)組胺釋放,無阻斷迷走神經(jīng)作用,無明顯心血管反應(yīng)和蓄積作用等優(yōu)點,研究其量效關(guān)系時采用分組單次劑量注射法比較精確。本研究選取擇期腹部手術(shù)患者80例,年齡為18~41歲,BMI<30,術(shù)前均無酸堿平衡及水電解質(zhì)紊亂,心肺、肝腎功能正常。排除了年齡、肥胖及其他因素對肌松藥阻滯效能的影響。文獻(xiàn)報道靜脈藥物如咪唑安定、芬太尼、丙泊酚等對肌松藥的阻滯效應(yīng)幾無影響,故麻醉方法采用靜脈注射咪唑安定、芬太尼及持續(xù)靜脈泵注丙泊酚維持,本研究采用經(jīng)典的單次劑量注射法建立男、女患者順式阿曲庫銨的劑量-反應(yīng)曲線,得出兩者ED95值分別為67.4±4.4μg/kg與48.7±1.0μg/kg,兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明女性患者對順式阿曲庫銨較男性敏感,其原因可能為(6)順式阿曲庫銨為水溶性肌松藥,體液含量較男性少,水溶性藥物的分布容積女性較男性小,單次注藥后血漿濃度較高;(6)女性血漿總蛋白低,