鈣平衡-血管鈣化中的隱藏信息

鈣平衡——血管鈣化中的隱藏信息什么是鈣平衡？CKD人群的哪些臨床特征與鈣平衡相關(guān)？正常人體內(nèi)鈣的攝入與清除維持著平衡腸骨骼腎臟ECFCa1000mg1000mg800mg200mg每日1000mg鈣攝入=800mg糞便排出+200mg腎臟清除鈣攝入=鈣清除，即鈣平衡，ECF：細(xì)胞外液AnthonyA.Portale,FarzanaPerwad.PediatricNephrology2009,pp231-265BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.透析患者普遍存在血管鈣化1.SharonM.Moe,NealX.Chen.CirculationResearch.2004;95:560-5672.SalgueiraM,delToroN,Moreno-AlbaR,etal.KidneyIntSuppl.2003Jun;(85):S119-21.54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠狀動脈鈣化1合并心衰的透析患者中80.6%存在血管鈣化2死于心源性事件的患者中100%存在血管鈣化283%81%100%終末期CKD患者骨密度明顯降低OttSM.Nephrology(Carlton).2009Jun;14(4):395-403.UrinaryCalciumExcretion對CKD5期透析患者骨密度評估的研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，與年齡和性別匹配社區(qū)人群進(jìn)行對比；多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)透析患者中腕骨和胯骨的骨密度出現(xiàn)下降提示：CKD患者的體內(nèi)鈣分布異常小腸骨骼腎臟ECFCa軟組織軟組織中鈣含量上升骨骼中鈣含量下降常用的含鈣磷結(jié)合劑是否能糾正鈣平衡？鈣劑對骨密度有何作用？鈣劑對血管鈣化有何影響？研究發(fā)現(xiàn)，增加鈣攝入對骨密度作用十分有限Bischoff-FerrariHA,KielDP,Dawson-HughesB,etal.JBoneMinerRes.2009May;24(5):935-42.研究納入4958例女性和5003例男性，研究不同血清25D水平下鈣攝入與骨密度的關(guān)系鈣攝入量與鈣化程度呈顯著正相關(guān)1.GuerinAP,LondonGM,MarchaisSJ,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.Guérin等人納入120例12個月以上的無合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無顯著相關(guān)性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進(jìn)行鈣化檢測，并對與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論鈣劑造成CKD患者正鈣平衡，提示軟組織鈣沉積HillKM,MartinBR,WastneyME,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.一項隨機安慰劑對照交叉試驗，3周的平衡期內(nèi)，8例CKD3-4期患者（平均eGFR36ml/min）受到飲食控制，同時額外給予或者不給予碳酸鈣（1500mg/日含鈣量）。所有的糞便和尿液在平衡期的第2周和第3周時被收集，此外，在基線時和每周末采集患者空腹血樣和尿樣。鈣動力學(xué)通過口服或注射45Ca進(jìn)行確認(rèn)。服用鈣劑的患者的凈鈣吸收量顯著高于安慰劑組（550mgvs.102mg/日）；骨形成（V0+）>骨吸收（V0-），因此骨也處于正平衡狀態(tài)（259mgvs.62mg/日），然而每日凈鈣吸收減去79mg/日汗液清除鈣后，仍高于骨中凈鈣吸收，提示出現(xiàn)軟組織沉積。鈣劑過度抑制PTH進(jìn)一步惡化體內(nèi)鈣的分布主要變現(xiàn)為PTH低于正常，導(dǎo)致：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨重建的不足重建不足導(dǎo)致骨的形成和礦物質(zhì)化下降，血清中的鈣磷等不能及時沉積于骨骼導(dǎo)致骨“虛弱”，易發(fā)生骨折低轉(zhuǎn)換型骨病常見病因包括：大量補鈣或含鈣的磷結(jié)合劑VitD濫用、鋁中毒外科甲狀旁腺切除術(shù)后最常見的類型為骨軟化和無動力骨病鈣鎂磷PTH鈣化沉積于組織LondonGMetal.JAmSocNephrol.2004;15(7):1943-51DrüekeTB.KidneyInt.2008Mar;73(6):674-6.低轉(zhuǎn)換型骨病中，鈣無法進(jìn)入骨骼，而沉積于軟組織不難理解，鈣劑并不能降低骨折風(fēng)險

反而會增加心肌梗死與卒中風(fēng)險SeemanE.ClinJAmSocNephrol.2010;5:S3-S11.0.5 1 5PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalRiggsetalCombined使用鈣劑較好對照組較好RelativeRisk(95%CI)0.5 1 5 10PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalCombinedRelativeRisk(95%CI)非脊椎骨折髖骨折使用鈣劑較好對照組較好RR=1.50,95%CI1.06-2.12鈣劑無法降低非脊椎骨折風(fēng)險，髖部骨折風(fēng)險顯著上升50%不難理解，鈣劑并不能降低骨折風(fēng)險

反而會增加心肌梗死與卒中風(fēng)險BollandMJ,GreyA,AvenellA,etal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.對6項安慰劑與鈣劑對照研究進(jìn)行薈萃分析，共納入24869例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D顯著增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（RR=1.19，P=0.03）風(fēng)險服用鈣劑仍會增加心血管事件風(fēng)險達(dá)26%如何評估透析患者體內(nèi)鈣平衡狀態(tài)？

血鈣是否是敏感指標(biāo)？透析器小腸骨骼腎臟ECFCa許多疾病的發(fā)生提示血鈣正常不代表鈣平衡ParfittA.MetabBoneDisandRelRes,1979;13:279–293即使血鈣水平正常，在正鈣平衡下（即ECF中的鈣含量過高），會出現(xiàn)石骨癥等病癥；而在負(fù)鈣平衡下，會出現(xiàn)衰老、甲狀腺機能減退等癥狀臨床研究顯示

高鈣攝入導(dǎo)致正鈣平衡卻不引起高鈣血癥CKD患者和對照組每日無論攝入800mg或2000mg血鈣水平均未超過10mg/dL圓形：CKD患者三角：對照組每日鈣攝入800mg，兩組均呈鈣平衡；而每日鈣攝入2000mg，CKD患者和對照受試者均出現(xiàn)正鈣平衡，且CKD患者程度更高。圓形：CKD患者三角：對照組SpiegelDM,BradyK.KidneyInt.2012;doi:10.1038/ki.2011.490.真實世界中

盡管血鈣正常，83%的透析患者存在血管鈣化a

比例基于CAC>0的患者

b

試驗對象利用電子束CT進(jìn)行鈣化評估

c

矯正鈣濃度.d

亞組分析研究中20-30歲的透析患者（N=39）

e14個出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27(2):152-158.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68(4):1815-1824.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP,TreattoGoalWorkingG.KidneyInt.2002;62(1):245-252.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.

2000;342(20):1478-1483.Bushinsky提出計算鈣平衡的數(shù)學(xué)模型

可簡單評估透析患者鈣平衡狀態(tài)透析器小腸骨骼腎臟DialCaOutDialCaInBfCaUCaBrCaUFCafrCaαCaECFCaDCaDca代表每日攝入的鈣元素質(zhì)量(飲食+鈣補充)，αCa代表腸道對鈣的吸收率DialCaIn和DialCaOut分別代表透析過程中進(jìn)出細(xì)胞外液的鈣BrCa和BfCa分別代表骨吸收和骨形成過程中進(jìn)出細(xì)胞外液的鈣UFCa代表腎小球濾過的鈣frCa代表腎小管重吸收鈣的比例UCa代表尿鈣量JDialysisCa通過透析產(chǎn)生的凈鈣流BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.△ECFCa=JDialysisCa+（DcaXαCa）該模型中的假設(shè)條件BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.血液透析，一周3次透析液鈣濃度=1.25mM（2.5mEq/L）若不采用超濾，則透析不產(chǎn)生凈鈣流3L超濾液/次不使用維生素D，小腸鈣吸收率為19%；若使用則為25%飲食和磷結(jié)合劑中的鈣吸收率相同所有活性維生素D藥劑對吸收率升高程度相同從糞便排出的鈣為3.6mmol/天從汗液清除的鈣為1.6mmol/天尿鈣=0骨與ECF之間不產(chǎn)生凈鈣流使用VitD的透析患者鈣攝入一旦超過1000mg/日

則出現(xiàn)正鈣平衡UrinaryCalciumExcretionBushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.我國血透患者VitD使用率和鈣劑攝入量均較高

提示多數(shù)患者處于正鈣平衡平均鈣劑攝入1100mg/日>1500mg/日的患者比例30.4%KongX,

ZhangL,

ZhangL,etal.BMCNephrol.

2012Sep21;13:116.

橫斷面研究納入28家醫(yī)院共2074例透析患者，旨在評估我國CKD-MBD的管理情況如何在降磷的同時維持透析患者鈣平衡？司維拉姆不過度抑制PTH水平對108例透析患者1:1隨機處方醋酸鈣或司維拉姆，進(jìn)行52周的治療，經(jīng)過兩周洗脫期后，在12周的滴定期內(nèi)，兩組均將血磷和血鈣分別控制在3.0-5.0mg/dL和8.5-10.5mg/dL。滴定期結(jié)束后，有38例患者PTH水平低于150pg/mLChertowGM,RaggiP,McCarthyJT,etal.AmJNephrol.2003Sep-Oct;23(5):307-14.醋酸鈣n=23司維拉姆n=15司維拉姆能有效將透析患者PTH水平維持在KDOQI推薦的150-300ng/mL之間司維拉姆有效提高骨轉(zhuǎn)換52例高磷血癥透析患者按1:1隨機處方司維拉姆或醋酸鈣，兩周洗脫期后進(jìn)行治療8周。LinYF,ChenYM,HungKY,etal.JFormosMedAssoc.2010Sep;109(9):663-72.司維拉姆顯著增加堿性磷酸酶水平，提示可提高骨轉(zhuǎn)換率。司維拉姆顯著提高骨密度，延緩鈣化進(jìn)展AsmusHG,BraunJ,KrauseR,etal.NephrolDialTransplant.2005Aug;20(8):1653-61.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.對72例透析患者隨機處方司維拉姆和碳酸鈣長達(dá)2年司維拉姆組患者骨小梁密度顯著增加3%，P=0.03碳酸鈣組患者骨小梁密度顯著降低6%，P=0.005司維拉姆N=21碳酸鈣N=29P=0.555P=0.056P=0.015129例透析患者隨機接受司維拉姆或含鈣