丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)-醫(yī)藥生物行業(yè)：從CAR-T出發(fā)看免疫細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)策略報(bào)告

從CAR-T出發(fā)看免疫細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)策略丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)（）是丁香園在藥學(xué)領(lǐng)域建立的數(shù)據(jù)情報(bào)平臺(tái)，專(zhuān)注于醫(yī)藥行業(yè)17年，為藥企、投資公司、CRO等國(guó)內(nèi)外3000多家企業(yè)提供全球新藥、臨床試驗(yàn)結(jié)果、品種篩選、企業(yè)分析等整合分析解決方案以及申報(bào)進(jìn)度、臨床試驗(yàn)、上市產(chǎn)品、一致性評(píng)價(jià)、市場(chǎng)準(zhǔn)入等國(guó)內(nèi)外藥品全生命周期基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。Insight數(shù)據(jù)庫(kù)為企業(yè)提供數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、功能好用、專(zhuān)業(yè)交付的數(shù)據(jù)情報(bào)產(chǎn)品，助力企業(yè)決策更精準(zhǔn)，工作更高效。關(guān)于Insight自研報(bào)告Insight自研報(bào)告是由Insight醫(yī)藥分析師整合分析輸出的報(bào)告，庫(kù)中的數(shù)據(jù)為主。目前分為全球新藥月報(bào)、行業(yè)研究專(zhuān)題報(bào)告等類(lèi)型，可通過(guò)關(guān)注【Insight數(shù)據(jù)庫(kù)】公眾號(hào)及時(shí)獲取相關(guān)內(nèi)容。2免疫細(xì)胞療法已發(fā)展成腫瘤治療最有效策略之一，全球免疫細(xì)胞療法進(jìn)展迅速，研發(fā)熱度高，細(xì)分類(lèi)別眾多，未來(lái)還有廣闊的可探索空間，來(lái)解決更多未被滿足的臨床需求；故本報(bào)告旨在從當(dāng)前發(fā)展最為成熟且已取得突破性進(jìn)展的CAR-T視角切入，梳理免疫細(xì)胞療法當(dāng)前以及未來(lái)可能會(huì)存在的挑戰(zhàn)與局限，并歸納總結(jié)相應(yīng)解決策略。Insight數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)注于全球新藥及系列模塊數(shù)據(jù)的收集與結(jié)構(gòu)化，為新藥研發(fā)助力，提供更高效的行業(yè)洞察與分析視角免疫細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)仍然是臨床治療難點(diǎn)，武裝增強(qiáng)策略能提升持久性和增殖能力，阻止細(xì)胞耗竭，提升殺傷力；雙/多靶策略可通過(guò)提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質(zhì)性，提升有效率并降低復(fù)發(fā)率TIL主要來(lái)源腫瘤組織，較CAR-T具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤(rùn)能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)；TCR-T識(shí)別抗原主要依賴MHC遞呈，使其可靶向抗原范圍更廣，不局限表面抗原，同時(shí)也能更好的浸潤(rùn)實(shí)體瘤；巨噬細(xì)胞不僅容易浸潤(rùn)腫瘤環(huán)境，且具有促進(jìn)抗原提呈和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷活性作用，為實(shí)體瘤開(kāi)辟了新的可能性可通過(guò)多種開(kāi)關(guān)設(shè)計(jì)策略，使免疫細(xì)胞在“開(kāi)關(guān)”之間靈活切換，能夠精準(zhǔn)控制活性；邏輯門(mén)控通過(guò)對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞抗原的區(qū)分，控制免疫細(xì)胞僅殺傷腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞，起到精準(zhǔn)殺瘤效果，限制脫靶毒性同種異體CAR-T能夠預(yù)先批量規(guī)?；a(chǎn)，縮短治療周期，降低生產(chǎn)成本，有望解決自體CAR-T臨床可及性困難，免疫排斥為其重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題；基因編輯技術(shù)和其他細(xì)胞類(lèi)型或可解決免疫排斥3縮略詞AcronymAML：急性髓系白血病ALL：急性淋巴細(xì)胞白血病T-ALL：T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤TNBC：三陰性乳腺癌TAA：腫瘤相關(guān)抗原TSA：腫瘤特異性抗原CRS：細(xì)胞因子釋放綜合征4CONTENT1.免疫細(xì)胞療法發(fā)展歷程及法規(guī)監(jiān)管政策CONTENT2.免疫細(xì)胞療法競(jìng)爭(zhēng)格局分析3.免疫細(xì)胞療法熱門(mén)賽道研發(fā)趨勢(shì)與挑戰(zhàn)4.總結(jié)與展望5免疫細(xì)胞療法發(fā)展歷程及法規(guī)監(jiān)管政策6免疫細(xì)胞T細(xì)胞TIL細(xì)胞CAR-TTCR-TCAR-NKTCR-NK放療免疫細(xì)胞T細(xì)胞TIL細(xì)胞CAR-TTCR-TCAR-NKTCR-NK放療γδTCAR-γδTTCR-γδT手術(shù)CAR-NKTTCR-NKT靶向治療免疫細(xì)胞療法：指在體外擴(kuò)增、活化自體或異體免疫細(xì)胞如淋巴因子激活的殺傷免疫細(xì)胞療法：指在體外擴(kuò)增、活化自體或異體免疫細(xì)胞如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）、基因工程改造免疫細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞、TCR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞和CAR-M細(xì)胞）等，再輸入患者機(jī)體，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)繼性細(xì)胞療法。免疫細(xì)胞療法過(guò)程及免疫細(xì)胞分類(lèi)腫瘤免疫療法通過(guò)激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥，是繼手術(shù)治療、放療、化療和靶向治療之后的腫瘤治療領(lǐng)域的新突破。腫瘤免疫療法可分為主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫和聯(lián)合免疫。主要指免疫細(xì)胞療法；?被動(dòng)免疫則是借助外源物質(zhì)發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包括單克隆抗體、淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子等；?由于大部分患者缺乏腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞，被動(dòng)免疫治療存在一定限制性，然而這種限制可以通過(guò)免疫細(xì)胞療法來(lái)克服。免疫治療免疫治療化療TregTregCAR-TregTCR-Treg77CAR-TCD3ζ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和scFv組成第一代CAR-TCD3ζ胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和scFv組成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤臨床治療并取得積極療效TCR-TTCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至T細(xì)胞后可產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞CAR-T增加CD28/4-1BB共刺激域組成CD19靶向第二代CARCAR-T首位白血病兒童接受CAR-T療法，至今已存活11年TIL首款TIL細(xì)胞療月申請(qǐng)上市國(guó)內(nèi)CAR-T準(zhǔn)CAR-T藥物（阿基侖賽）治CAR-T上市CAR-T藥物負(fù)面事件國(guó)內(nèi)“魏則西事療法監(jiān)管逐漸規(guī)范化TCR-T首款TCR-T細(xì)胞療法Afami-市TILTILTIL用于小鼠腫瘤模型治療癌癥TILTILPDUFA延長(zhǎng)至8美國(guó)免疫細(xì)胞療法監(jiān)管發(fā)展歷程及主要政策美國(guó)美國(guó)FDA的CBER監(jiān)管體系，主要由法律、法規(guī)、管理制度與指南三部分組成。根據(jù)美國(guó)《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》，細(xì)胞治療產(chǎn)品分為低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品兩大類(lèi)進(jìn)行分類(lèi)管理。美國(guó)在細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管方面，通過(guò)分級(jí)分類(lèi)管理和各監(jiān)管主體明確制度，完善了一套較為成熟完整的監(jiān)管體系。行業(yè)進(jìn)行監(jiān)管。1991年，美國(guó)首次提出了使用細(xì)胞和基因治療應(yīng)該業(yè)監(jiān)管，F(xiàn)DA和NIH先后頒布多項(xiàng)FDA發(fā)布人類(lèi)細(xì)胞等供體資格的行業(yè)指南，并且在2020年分別發(fā)布基因治療在血友病、罕見(jiàn)病、視網(wǎng)膜疾病領(lǐng)域的行業(yè)指南，2021年，在COVID-19大流行階段，F(xiàn)DA更新了《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》并發(fā)布COVID-19突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間細(xì)胞和基因療法行業(yè)指變化與可比性的行業(yè)指南草案，提供了FDA目前對(duì)基于生命周期方法的CGT產(chǎn)品制造變更的管理和報(bào)告的想法，以及評(píng)估制造變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的可比性研究。美國(guó)免疫細(xì)胞療法主要政策驗(yàn)9中國(guó)免疫細(xì)胞療法主要政策《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》《首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄》中國(guó)免疫細(xì)胞療法主要政策《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》《首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄》《關(guān)于取消非行政許可審批事項(xiàng)的決定》《關(guān)于取消第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則《嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》《免疫細(xì)胞療法產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則《免疫細(xì)胞療法產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則《嵌合抗原受體T細(xì)胞治療藥物臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范（2022版）》調(diào)整發(fā)展中國(guó)在細(xì)胞治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)方面開(kāi)展較早中國(guó)在細(xì)胞治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)方面開(kāi)展較早，但是監(jiān)管政策法規(guī)相對(duì)滯后，法規(guī)約束性不強(qiáng)。隨著多項(xiàng)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策發(fā)布，免疫細(xì)胞療法項(xiàng)目驟增。始加強(qiáng)生物安全、基因技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的立法。2017年，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》正式發(fā)布，國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞療法開(kāi)始規(guī)范化健康發(fā)展。中國(guó)免疫細(xì)胞療高速發(fā)展探索發(fā)展探索發(fā)展免疫細(xì)胞療法競(jìng)爭(zhēng)格局分析43742免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)全球登記數(shù)量試驗(yàn)地區(qū)包含中國(guó)的免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)登記數(shù)量642030全球免疫細(xì)胞療法進(jìn)展迅速，2016年后中國(guó)成為免疫細(xì)胞43742免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)全球登記數(shù)量試驗(yàn)地區(qū)包含中國(guó)的免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)登記數(shù)量642030臨床試驗(yàn)主要開(kāi)展地區(qū)2016年至今歷年免疫細(xì)胞療法全球/中國(guó)達(dá)到各個(gè)階段的項(xiàng)目數(shù)41臨床中(未知分期)批準(zhǔn)上市臨床中(未知分期)批準(zhǔn)上市2023Q32010年至今免疫細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)登記統(tǒng)計(jì)細(xì)胞療法相關(guān)臨床試驗(yàn)登記，其中試驗(yàn)地區(qū)包含中國(guó)的共有1234項(xiàng)（48.3%2016年起，中國(guó)已6620102011201220132014201520162017201820192020202120222023Q3注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)全球新藥、全球臨床模塊，截止2023Q3非積極未知分期49早期臨床T細(xì)胞療法CAR-γδTCAR-NKTγδT細(xì)胞療法TCR-γδTT細(xì)胞TIL細(xì)胞3批準(zhǔn)上市早期臨床未知分期TIL細(xì)胞非積極其他免疫細(xì)胞(除T細(xì)胞)治療研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)6141439122非積極未知分期49早期臨床T細(xì)胞療法CAR-γδTCAR-NKTγδT細(xì)胞療法TCR-γδTT細(xì)胞TIL細(xì)胞3批準(zhǔn)上市早期臨床未知分期TIL細(xì)胞非積極其他免疫細(xì)胞(除T細(xì)胞)治療研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)6141439122細(xì)胞有望成為下一個(gè)主流T細(xì)胞治療細(xì)化類(lèi)別統(tǒng)計(jì)免疫細(xì)胞療法類(lèi)別統(tǒng)計(jì)T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞治療研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)T細(xì)胞治療細(xì)化類(lèi)別統(tǒng)計(jì)免疫細(xì)胞療法類(lèi)別統(tǒng)計(jì)77%77%6已披露交易總金額統(tǒng)計(jì)（百萬(wàn)美元）2總交易事件數(shù)統(tǒng)計(jì)交易金額交易事件數(shù)78456.68438.92425326400534322境內(nèi)交易 3 3 2 6 2 2 34 11 3 221 近年免疫細(xì)胞療法醫(yī)藥交易事件數(shù)全球呈波動(dòng)狀態(tài)，中國(guó)企6已披露交易總金額統(tǒng)計(jì)（百萬(wàn)美元）2總交易事件數(shù)統(tǒng)計(jì)交易金額交易事件數(shù)78456.68438.92425326400534322境內(nèi)交易 3 3 2 6 2 2 34 11 3 221 業(yè)呈上升趨勢(shì)，境內(nèi)交易行為逐漸增多2016年至今全球免疫細(xì)胞療法醫(yī)藥交易數(shù)量及金額08264.918125.995441.914631.52863.59759109.54已披露交易總金額統(tǒng)計(jì)（百萬(wàn)美元）8264.918125.995441.914631.52863.59759109.54總交易事件數(shù)統(tǒng)計(jì)交易金額交易事件數(shù)20162017201820192020202120222023Q3注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)醫(yī)藥交易模塊，截止2023Q302016年至今中國(guó)企業(yè)免疫細(xì)胞療法醫(yī)藥交易數(shù)量及金額000201620172018201920202022016年至今中國(guó)企業(yè)免疫細(xì)胞療法醫(yī)藥交易事件行為一覽 244 5 62016201720182019202020212最受青睞的交易技術(shù)類(lèi)別全球免疫細(xì)胞療法交易金額TOP10交易事件-----注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)醫(yī)藥交易模塊，截止2023Q3免疫細(xì)胞療法熱門(mén)賽道研發(fā)趨勢(shì)與挑戰(zhàn)4000240002?CAR-T療法技術(shù)不斷迭代，已發(fā)展至5代；近幾年全球CAR-T研發(fā)熱度不減，全球CAR-T管線歷年新增數(shù)量呈逐年遞增趨勢(shì)CAR-T療法技術(shù)變遷全球CAR-T管線歷年新增數(shù)量國(guó)內(nèi)外CAR-T管線研發(fā)階段分布情況2017年至今國(guó)內(nèi)CAR-TIND申報(bào)/獲批數(shù)量注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2023.10.10，僅統(tǒng)計(jì)積極項(xiàng)目，中外合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目77740201720182019202020212?國(guó)內(nèi)外CAR-T管線血液腫瘤Top10適應(yīng)癥幾乎全部重合，國(guó)內(nèi)外CAR-T管線靶點(diǎn)分布情況國(guó)內(nèi)外CAR-T管線適應(yīng)癥分布情況海外0海外450434348.748.7實(shí)體瘤CLDN-18.2HER2GUCYGUCY2C985550海外99990注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2023.10.10，僅統(tǒng)計(jì)積極項(xiàng)目，中外合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì)國(guó)2021/2/5--2021/3/32021/9/1注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)持久性不足&高復(fù)發(fā)實(shí)體瘤靶點(diǎn)缺乏&腫瘤微環(huán)境細(xì)胞因子風(fēng)暴&非靶向腫瘤毒性細(xì)胞因子風(fēng)暴&非靶向腫瘤毒性制備流程復(fù)雜&價(jià)格昂貴制備流程復(fù)雜&價(jià)格昂貴武裝增強(qiáng)型CAR-T雙/多靶點(diǎn)CAR-T差異化靶點(diǎn)+創(chuàng)新策略CAR-T替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M可調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)CAR-T可調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)CAR-T邏輯門(mén)控CAR-T注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)??武裝增強(qiáng)型CAR-T?雙/多靶點(diǎn)CAR-T注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)武裝增強(qiáng)型CAR-T改善細(xì)胞擴(kuò)增能力和持久性?CAR-T治療的抗原陽(yáng)性復(fù)發(fā)，主要是由于CAR-T持久性和增殖能力不足導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞耗竭，無(wú)法繼續(xù)提供腫瘤殺傷作用，解決抗原陽(yáng)性復(fù)發(fā)的核心關(guān)鍵為改善CAR-T持久性和增殖能力?基于細(xì)胞因子相關(guān)通路的增強(qiáng)型CAR-T成為T(mén)細(xì)胞耗竭破局關(guān)鍵點(diǎn)，增強(qiáng)血液腫瘤和實(shí)體瘤療效CAR-T治療后復(fù)發(fā)情況>據(jù)NCI統(tǒng)計(jì)2012-2021年135名接受CAR-T患者，復(fù)發(fā)率為45%，抗原陽(yáng)性復(fù)發(fā)率為9.6%，陰性復(fù)發(fā)率為35.5%CARCAR-T增強(qiáng)策略工程改造以表達(dá)細(xì)胞因子及其受體?細(xì)胞因子可以自分泌方式增加T細(xì)胞的存活和擴(kuò)增?以旁分泌方式發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)周?chē)h(huán)境，干擾TME中存在的免疫抑制細(xì)胞因子免疫檢查點(diǎn)阻斷（不能逆轉(zhuǎn)耗竭）TIM3、TIGIT?表達(dá)分泌免疫檢查點(diǎn)抗體?與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用萊芒生物代謝增強(qiáng)細(xì)胞治療平臺(tái)萊芒生物?基于前沿人工智能創(chuàng)新+免疫代謝重編程設(shè)計(jì)可表達(dá)IL-10CAR-T?促進(jìn)終末耗竭T細(xì)胞氧化磷酸化代謝重編程再次激活終末耗竭T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)持續(xù)的增殖Meta10-19CAR-T?復(fù)發(fā)/難治性彌漫B-NHL首例受試者獲得完全緩解并出院?給藥劑量?jī)H為常規(guī)CD19CAR-T給藥劑?成本可能將控制在10萬(wàn)元以內(nèi)科濟(jì)藥業(yè)科濟(jì)藥業(yè)CycloCAR平臺(tái)cAR?間皮素實(shí)體瘤，a.CycloCAR?平臺(tái)，通過(guò)設(shè)計(jì)表達(dá)IL-7和CCL21，構(gòu)建靶向?qū)嶓w瘤CAR-Tb.IL-7作為一種細(xì)胞因子，可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖和存活，CCL21作為一種趨化因子，可驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞募集到腫瘤部位c.體內(nèi)研究中，在實(shí)體瘤模型無(wú)需環(huán)磷酰胺預(yù)處理的條件下，顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞或7x19CAR-T細(xì)胞（共表達(dá)IL-7和CCL19）的治療效果注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，企業(yè)官網(wǎng)，PubmedCD19*X其他組合59雙/多CD19*X其他組合59?雙/多靶點(diǎn)CAR-T通過(guò)提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質(zhì)性，臨床研究已證實(shí)其能夠提升雙/多靶點(diǎn)CAR-T臨床在研項(xiàng)目7753530常見(jiàn)雙靶CAR模式優(yōu)卡迪串聯(lián)CD19/CD22CAR-T急性淋巴細(xì)胞白血?、?Ⅱ期臨床結(jié)果（2023.04Nature）>串聯(lián)CD19/CD22CAR-T治療組和序貫CD19/CD22CAR-T治療組的完全緩解率均超過(guò)98.0%-76.3%71.1%-亙喜生物CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-TGC012FEHA2023ChiCTR2100047061挑戰(zhàn)二：實(shí)體瘤靶點(diǎn)缺乏&腫瘤微環(huán)境??差異化靶點(diǎn)+創(chuàng)新策略CAR-T?替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)尋找潛力靶點(diǎn)及創(chuàng)新策略或可助力CAR-T攻克實(shí)體瘤?CAR-T治療實(shí)體瘤的關(guān)鍵障礙之一是缺乏高度特異性細(xì)胞靶標(biāo)，尋找潛力靶點(diǎn)是做出差異化格局的重要策略?特異性CAR-T聯(lián)合其他新興策略比如：1、增強(qiáng)浸潤(rùn)性；2、提高靶向性CAR-T實(shí)體瘤靶點(diǎn)項(xiàng)目狀態(tài)分布y軸：積極項(xiàng)目比例Insight數(shù)據(jù)庫(kù)靶點(diǎn)分析模塊可助力尋找潛力靶點(diǎn)：?處于第1象限的靶點(diǎn)如CLDN-18.2、GPC3，項(xiàng)目積極比例高，但同時(shí)研發(fā)管線多，賽道擁擠，競(jìng)爭(zhēng)激烈?處于第2象限的靶點(diǎn)如CLDN6、DLL3，積極項(xiàng)目比例高，且在研管線少，具有差異化空間注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，企業(yè)官網(wǎng)，Pubmed?CLDN家族成員之一，在實(shí)體瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，正常人組織中未見(jiàn)表達(dá)BNT211CLDN6CAR-T+CARVacCLDN6的mRNA疫苗，能夠在患者體內(nèi)激發(fā)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增，增強(qiáng)其持久性雙抗ADC單抗批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床臨床Ⅰ/Ⅱ期44+創(chuàng)新策略FAP-CAR-T增強(qiáng)浸潤(rùn)性?成纖維細(xì)胞（CAF）為實(shí)體瘤微環(huán)境關(guān)鍵組成，F(xiàn)AP-?FAP-CAR-T與TAA靶向的Meso-CAR-T順序給藥，可增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)和殺傷性，可能會(huì)成為治療抵抗性實(shí)體工程菌提供Target，精準(zhǔn)定位腫瘤解電路，在腫瘤中裂解釋放出ProCAR-基因修飾TIL40%TIL/TCR-T更好狙擊實(shí)體瘤，有望突破實(shí)體瘤限制基因修飾TIL40%?TIL細(xì)胞療法：TIL主要來(lái)源腫瘤組織，與潤(rùn)實(shí)體瘤基因修飾TILTIL基因修飾TILTIL臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床臨床前申請(qǐng)臨床批準(zhǔn)臨床未知分期臨床I期臨床II期1 1 31?TIL細(xì)胞療法在研項(xiàng)目積極的有90項(xiàng)，主要進(jìn)度集中在臨床Ⅰ期和臨床前，最高進(jìn)度為申請(qǐng)上市；?近年來(lái)，通過(guò)基因修飾TIL提高靶向性/療效成為主要趨勢(shì)，目前基因修飾TIL項(xiàng)目占比達(dá)到40%。TCR-T在研進(jìn)展TCR-T項(xiàng)目數(shù)43批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床?TCR-T細(xì)胞療法在研項(xiàng)，主要進(jìn)度集中在最高進(jìn)度為申請(qǐng)上市注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2023.10.10；TCR和CAR比較：?TCR是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈α鏈和β鏈組成。TCR-CD3復(fù)合物，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞。?CAR是人工設(shè)計(jì)的單鏈抗體片段，將TCR胞外區(qū)替換成單鏈抗體scFv，其只能識(shí)別腫瘤表面的抗原，通過(guò)胞內(nèi)共刺激分子傳遞TCR和CAR與腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和作用模式TIL/TCR-TvsCAR-T風(fēng)暴CRS+-++-++++++++-++-+--注：“+“表示有，”-“表示無(wú)，數(shù)量越多程度越大策略1：縮短制備時(shí)間CAR-TIL策略1：縮短制備時(shí)間CAR-TIL?TIL廣譜抗實(shí)體瘤，在黑色素瘤上有顯著療效，首款申請(qǐng)上市的TIL細(xì)胞療法有望2024年上市?TIL細(xì)胞療法制備難度大、操作流程復(fù)雜、商業(yè)化具備風(fēng)險(xiǎn)，制備工藝優(yōu)化縮短制備時(shí)間和使用基因修飾方案打造基因編輯型TIL提高靶向性/療效成為主要發(fā)展趨勢(shì)利非倫塞（Lifileucel）-首款申請(qǐng)上市的TIL細(xì)胞療法狙擊黑色素瘤2023-03-242023-03-242023-09-142022-08-252023-05-26關(guān)鍵臨床結(jié)果C-144-01?2022年5月公布的Cohort4(n=87)中，ORR為29%，其中3例完全緩?2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結(jié)果顯示：ORR為50%，在中位數(shù)為35.7個(gè)月的研究隨訪中，中位OS為19.4個(gè)月，安全性良好代號(hào)組名Cohort2Cohort4Cohort2試驗(yàn)組干預(yù)藥利非倫塞適應(yīng)癥晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤 主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)10.4months注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，企業(yè)官網(wǎng)，Pubmed一般制備流程一般制備流程60-100天策略2：基因編輯型TILIOV-4001PD-1inactivatedTIL設(shè)計(jì)原理?使用CRISPR-?使用CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建針對(duì)PD1和CTALA4的scFv等其他各種抗原的CAR并且敲除PD-1基因?同時(shí)增加靶向性和抗腫瘤活性?目前處于臨床I期用于實(shí)體瘤的治療臺(tái)TALEN?技術(shù)支持，敲除PD-1編碼基?臨床I/II期用于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療(NCT05361174)，于10.10日首例給藥研發(fā)熱度NY-ESO-1AFPAFP3 研發(fā)熱度NY-ESO-1AFPAFP3 批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床 未知分期 TSATAA?國(guó)際大型TCR-T企業(yè)選擇并購(gòu)與合并促進(jìn)資源整合和擴(kuò)大市場(chǎng)布局，首款TCR-T療法有望今年上市TCR-T靶點(diǎn)在研進(jìn)展44胰腺癌非小細(xì)胞肺癌結(jié)直腸癌急性髓系白血病TCR-T適應(yīng)癥在研進(jìn)展胰腺癌非小細(xì)胞肺癌結(jié)直腸癌急性髓系白血病總項(xiàng)目數(shù)99888?TCR-T細(xì)胞療法國(guó)內(nèi)外靶點(diǎn)聚集度最高的是TAA?國(guó)外布局較多靶點(diǎn)仍是TAA（6/top12）?國(guó)內(nèi)靶點(diǎn)更加聚焦TSA（7/?TCR-T細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥布局為實(shí)體瘤，包括肝癌、胰腺癌等，同時(shí)血液腫瘤領(lǐng)域也少有布局。注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截止2023.10.10，Adaptimmune已向FDA提交首款TCR-T細(xì)胞療法Afamitresgeneautoleucel上市申請(qǐng)，其靶向MAGEA4抗原，用于治療滑膜肉瘤。?MAGEA4屬于癌-睪丸抗原，在廣泛的實(shí)體瘤中表達(dá)水平約為15%-70%代號(hào)SPEARHEAD-1干預(yù)藥艾基奧侖賽40%在SPEARHEAD-1中接受afami-cel治療的晚期滑膜肉瘤患者生存率積極，尤其是有RECIST反應(yīng)的患者TCR-T優(yōu)化策略3、通用型TCR-T探索?通過(guò)刪除內(nèi)源性TCR和插入轉(zhuǎn)基因TCR，大概率降低移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，有望打造通用型TCR-T細(xì)胞療法?相比較TAA，TSA不存在任何健康的細(xì)胞或?隨著基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展，與腫瘤突變基因相關(guān)的新抗原逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)AFNT-212?通過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，刪除內(nèi)源性TCRα、TCR-T優(yōu)化策略3、通用型TCR-T探索?通過(guò)刪除內(nèi)源性TCR和插入轉(zhuǎn)基因TCR，大概率降低移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，有望打造通用型TCR-T細(xì)胞療法?相比較TAA，TSA不存在任何健康的細(xì)胞或?隨著基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展，與腫瘤突變基因相關(guān)的新抗原逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)AFNT-212?通過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，刪除內(nèi)源性TCRα、β鏈和免疫檢查點(diǎn)PD-1，在TRAC/TRBC位點(diǎn)插入轉(zhuǎn)基因NY-ESO-1靶向TCR。?敲除PD-1可能提高安全性并減少自身免疫引起的毒性，結(jié)合限制宿主免疫系統(tǒng)對(duì)同種異體T細(xì)胞排斥的策略有望得到通用T細(xì)胞?CD4/CD8T細(xì)胞高效轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR，特異性識(shí)別KRASG12D突變腫瘤?具有良好臨床前活性和耐受性2、TCR優(yōu)化?將腫瘤抗原結(jié)合體如scFV、sdAb和Fab等與TCR亞基之一重組融合，得到功能性TCR復(fù)合物。?優(yōu)化過(guò)的TCR復(fù)合物能夠在獨(dú)立于HLA的情況下識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的抗原，利用完整的TCR機(jī)制來(lái)激活T細(xì)胞功能TCTC-510有新的靶點(diǎn)特異性和降低HLA限制性融合結(jié)構(gòu)CAR-M是解決實(shí)體瘤TME痛點(diǎn)的新探索原呈遞來(lái)激活T細(xì)胞；在免疫抑制因子作用下維持抗腫瘤表型的能力，形成長(zhǎng)期抗腫瘤免疫和防止抗原陰性復(fù)發(fā)?CAR-M療法處于早期研發(fā)階段，目前僅有1個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段；入局企業(yè)CAR-M吞噬腫瘤細(xì)胞及抗原呈遞機(jī)制圖CAR-M制備技術(shù)路線與主要細(xì)胞來(lái)源途徑THP-1可調(diào)節(jié)細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)?在體外對(duì)骨髓細(xì)胞(包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)?專(zhuān)有的病毒遞送載體Ad5f35實(shí)現(xiàn)高效的基因插入，同時(shí)遞送各種有效載荷，如細(xì)胞因子和評(píng)估受試者中，有6名檢測(cè)到腫瘤浸潤(rùn)(1名未評(píng)估)。未觀察到嚴(yán)重的CRS、ICANS和主注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)全球新藥模塊，截止2023.10.10，僅統(tǒng)計(jì)積極項(xiàng)目，中外合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì);挑戰(zhàn)三：細(xì)胞因子風(fēng)暴&非靶向腫瘤毒性??可調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)CAR-T?邏輯門(mén)控CAR-T注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)解oscrippsResearohsCAR-TCLBR001+SWI019率Autolus邏輯門(mén)控CAR-T-rsenalBio挑戰(zhàn)四：制備流程復(fù)雜&價(jià)格昂貴注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)自體、異體CAR-T生產(chǎn)過(guò)程自體異體CAR-T比較關(guān)高400國(guó)內(nèi)外異體CAR-T在研情況400國(guó)外臨床結(jié)果國(guó)外臨床結(jié)果737臨床前研發(fā)早期臨床I期臨床I/II期臨床III期異體CAR-T主要玩家及技術(shù)平臺(tái)，代表性項(xiàng)目盤(pán)點(diǎn)2%外周血臍血胎盤(pán)未知避免HvGR國(guó)外---國(guó)內(nèi)?CRISPR/Cas9將CAR構(gòu)建體精確地插入TRAC位點(diǎn)中00?CRISPR/Cas9將CAR構(gòu)建體精確地插入TRAC位點(diǎn)中009.4%?基因編輯技術(shù)通過(guò)敲除了T細(xì)胞免基因編輯技術(shù)CAR-T中的應(yīng)用情況ARCUSARCUS,6%CRISPR/Cas9,CRISPR/Cas12,CRISPR,堿基編輯,基因編輯技術(shù)原理及特點(diǎn)CRISPRCTX110TALENCRISPRCTX110?敲除CD52基因，聯(lián)用抗CD52單抗ALLO-堿基編輯BEAM-201?敲除PD1延長(zhǎng)療效,敲除CD7預(yù)防自相殘殺2023年9月完成首例給藥64336433?多種T細(xì)胞亞型無(wú)MHC限制性，進(jìn)行工程化CAR改造，已顯示出臨床治療潛力，而且具有降低GvHD不同T細(xì)胞亞型是0.01~1%否γδT否否否CAR-NKT管線統(tǒng)計(jì)2CAR-aNKTKUR-502雙重殺傷機(jī)制?TCR介導(dǎo)的殺傷作用，較子CD1d及TCR在不同人體均相同，故不會(huì)引起GvHD?CAR添加到NKT細(xì)胞 急性淋巴細(xì)胞白血病CR(6-M)29%GvHD0CAR-γδT管線統(tǒng)計(jì)55臨床前申請(qǐng)臨床臨床I期注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，企業(yè)官網(wǎng)，Pubmed博生吉 傳奇生物4433333322CAR-γδTADI-0013種殺傷機(jī)制?通過(guò)γδTCR抗腫瘤活性?CAR介導(dǎo)的抗腫瘤活性?含多種靶向腫瘤表面蛋白受體更高的安全性?表達(dá)與MHC非限制性γδTCR，降低GvHD風(fēng)險(xiǎn)性對(duì)InVivoCART細(xì)胞生成至關(guān)重要，臨床前結(jié)果初步驗(yàn)證成效InVivoCAR-T布局企業(yè)----------InVivoCAR-T體內(nèi)遞送策略關(guān)鍵特點(diǎn)++++--+++---+++-++慢病毒VivoVec平臺(tái)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究中獲概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)（CAR-TCR峰會(huì)，2023.09）胞總循環(huán)體積的40-60%?CAR-T顯示出靶向活性，導(dǎo)致持久的B細(xì)胞再生障礙?在第一只動(dòng)物中，在第30天后觀察到獨(dú)立CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增?沒(méi)有與VivoVec給藥相關(guān)毒性LNP-mRNA技術(shù)InVivoCAR-T用于?編碼成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）的CAR的mRNA裝載在?注射48h后，檢測(cè)到FAPCAR-T細(xì)胞（17.5%~24.7%）?兩周后，觀察到治療小鼠的心臟功能顯著改善“現(xiàn)貨型”CAR-NK療法有望解決可及性痛點(diǎn)CAR-NK機(jī)制及技術(shù)概覽圖作用機(jī)制：CAR-NK技術(shù)迭代歷程第一代一個(gè)合成的細(xì)胞外受體、一個(gè)跨膜域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信族、TNFR家族或SLAM相關(guān)受體家族注：數(shù)據(jù)來(lái)源于Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)截止2023.10.08，僅統(tǒng)計(jì)積極項(xiàng)目，中外合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì)；NK細(xì)胞來(lái)源渠道及特點(diǎn)CAR-NKNK細(xì)胞來(lái)源渠道及特點(diǎn)49%胎盤(pán)未披露臍血臍血造血干細(xì)胞外周血造血干細(xì)胞胎盤(pán)造血干細(xì)胞iPSC-NK是目前研發(fā)的主流?與PB-NK或UCB-NK相比，iPSC來(lái)源具有克隆生長(zhǎng)、高擴(kuò)增及體外分化的能力，能?結(jié)合了原代NK細(xì)胞和NK-92細(xì)胞系的優(yōu)勢(shì)，具有高殺傷效力，且冷凍保存后也能在血液瘤靶點(diǎn)實(shí)體瘤靶點(diǎn)544CD19CD38GPC3研發(fā)熱度CD19CD33CLL-1TPBGGPC344CD7022未知分期中外企業(yè)CAR-NK靶點(diǎn)研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)疾病領(lǐng)域統(tǒng)計(jì)未知分期211361血液瘤靶點(diǎn)實(shí)體瘤靶點(diǎn)5