eb病毒對(duì)鼻咽癌的致病作用機(jī)制

eb病毒對(duì)鼻咽癌的致病作用機(jī)制

癌癥（iu）是中國的常見疾病之一，發(fā)生在中國南部和東南亞。鼻咽癌與EB病毒關(guān)系密切,全國29個(gè)省市中廣東省居第一位。因此,對(duì)研究鼻咽癌的預(yù)防、發(fā)病率及死亡率等有重要的作用。1ebv與嘴唇EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是1970年被發(fā)現(xiàn)的DNA病毒,皰疹病毒屬(人類皰疹病毒5型),雙鏈線狀DNA結(jié)構(gòu),17.5×104bp大小,分子量108;人群感染EB病毒的概率極高,達(dá)9O%~100%。EBV被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)歸為Ⅰ類致癌物質(zhì),并且與鼻咽癌有直接聯(lián)系。EBV可與人類多種疾病相關(guān),其中在鼻咽癌中研究的最多。EBV可以導(dǎo)致鼻咽上皮永生化,并使其進(jìn)一步惡變。EBV感染是NPC發(fā)展的主要致癌物質(zhì),在NPC發(fā)展中是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素,EBV感染鼻咽上皮細(xì)胞并且在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制EBV基因組DNA。2病毒抗原性EB病毒的抗原性可大致分為兩類:(1)病毒增殖感染相關(guān)抗原;(2)病毒潛伏感染時(shí)表達(dá)的抗原。2.1ebv衍生物產(chǎn)物的抗氧化病毒增殖感染相關(guān)抗原包括:(1)EBV早期抗原(EBVEarlyantigen,EA);(2)EBV殼抗原(EBViralcapsuidantigen,VCA;(3)EBV膜抗原(EBMembraneantigen,MA)。其中,EA出現(xiàn)是EBV活躍增殖的標(biāo)志,而VCA和MA屬于EBV的結(jié)構(gòu)抗原。2.2ebv游離體的抗氧化活性病毒潛伏感染時(shí)表達(dá)的抗原是:EBV核抗原(Epstein-Barrvirusnuclearantigen,EBNA),包括EBNA1,EBNA2,EBNA3和主導(dǎo)蛋白(leaderprotein,LP)。(1)EBNA1為細(xì)胞轉(zhuǎn)化所必須的抗原,也是EBV游離體DNA復(fù)制的必須蛋白,通過與EBVDNA直接作用而發(fā)揮作用;(2)EBNA2一般認(rèn)為是B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必須蛋白,可反式調(diào)節(jié)潛伏膜蛋白1(1atentmembraneprotein1,LMP1)和c-myc,并且能刺激CD21和CD23的產(chǎn)生;(3)EBNA3包括EBNA3A、3B和3C。其中,EBNA3A與3B細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān),EBNA3C可誘導(dǎo)CD21表達(dá),可能參與EBV感染細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程;(4)主導(dǎo)蛋白(LP),已發(fā)現(xiàn)LP能激發(fā)B細(xì)胞永生化,能與EBNA2協(xié)同誘導(dǎo)周期素D2和推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程,通過與EBNA2酸性反式激活結(jié)構(gòu)域相互作用,LP可大大增加EBNA2反式激活LMP1表達(dá)的作用。在鼻咽部癌前病變中也發(fā)現(xiàn)EB病毒單克隆游離體一起表達(dá)LMP1,表明這種病毒的作用是鼻咽癌的早期發(fā)病機(jī)制的癌基因。3ebv與腫瘤的關(guān)系在全世界范圍內(nèi),大部分人在兒童時(shí)期感染EBV,但少部分人在成年后才患有鼻咽癌;EBV致病機(jī)理尚不完全清楚。相關(guān)研究表明,感染EBV與發(fā)生鼻咽癌有關(guān)系。機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)EBV感染的控制及逃避機(jī)體免疫應(yīng)答的作用機(jī)制,是研究的重點(diǎn)。機(jī)體雖然有潛在抗病毒的免疫反應(yīng),卻有90%以上的人感染EBV并且持續(xù)存在。因此,這表明EBV可以在有免疫力的機(jī)體內(nèi)通過相關(guān)的免疫逃避作用機(jī)制而長期潛伏。在機(jī)體內(nèi),EBV感染的調(diào)控作用主要是通過細(xì)胞免疫完成的;近幾年研究表明,EBV不僅能感染B淋巴細(xì)胞,還能感染T或NK細(xì)胞,并能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子。LMP1可能在腫瘤的生長過程中發(fā)揮作用,EBV、LMP1被認(rèn)為是EBV的癌基因。LMP1的兩個(gè)信號(hào)功能區(qū)CTAR-1和CTAR-2,都能激活MMP9的啟動(dòng)子并誘導(dǎo)其表達(dá),其中任何一個(gè)末端突變都會(huì)降低MMP9的表達(dá),如兩者都突變,則MMP9不表達(dá)。在被EBV編碼的基因中,潛伏膜蛋白1(LMP1)表達(dá)在大多數(shù)鼻咽癌組織和發(fā)揮致腫瘤性通過吸引多種細(xì)胞信號(hào)通路在配位獨(dú)立的方式。LMP1基因是EBV永生化基因中唯一能夠轉(zhuǎn)化體外培養(yǎng)人和嚙齒類動(dòng)物細(xì)胞的癌基因,在裸鼠體內(nèi),癌基因可以使癌細(xì)胞獲得成瘤的能力,即致瘤性。鼻咽癌患者血清中EB病毒DNA分子水平與腫瘤的分期和臨床進(jìn)展有明顯相關(guān)性。血漿EB病毒DNA(EBVDNA)量化可能是一個(gè)有用的預(yù)后指標(biāo)。近年來,較多文獻(xiàn)報(bào)道NPC患者血漿中可檢測到EBVDNA,血漿EBVDNA水平對(duì)NPC的診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷均有一定意義。4肺癌組織學(xué)類型世界衛(wèi)生組織把鼻咽癌分成3種類型:Ⅰ型為鱗狀細(xì)胞癌,Ⅱ型為非角化癌,Ⅲ型為未分化癌,后兩者均可歸為未分化癌。其中,鱗狀細(xì)胞癌最典型,并且常常伴結(jié)締組織反應(yīng)性增生,而不伴有淋巴基質(zhì)。非角化癌通常伴有淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞核其他反應(yīng)細(xì)胞的成分,因而也被稱為淋巴上皮癌或淋巴上皮瘤。鼻咽癌組織學(xué)的類型不同,瘤細(xì)胞與間質(zhì)比例也不同;在所有鼻咽癌患者中,未分化癌占大多數(shù)。5ebv與肺癌鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤,在我國南方地區(qū)發(fā)病率很高,男性的發(fā)病率大約是女性發(fā)病率的2~3倍。早期鼻咽癌患者相對(duì)晚期鼻咽癌患者總生存期延長,Ⅰ期和Ⅱ期鼻咽癌患者的5年生存率可高達(dá)95%,而Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌患者的5年生存率只有54.5%,這說明早期診斷鼻咽癌可以在很大程度上提高患者的生存率?；瘜W(xué)致癌物質(zhì)可以增強(qiáng)EBV的激活,同時(shí)可導(dǎo)致鼻咽癌患者的基因表達(dá)發(fā)生改變并且發(fā)生腫瘤。EBV感染、化學(xué)致癌物質(zhì)和兩者相互作用,在鼻咽癌的發(fā)展中可能起到了重要的作用。雖然EB病毒(EBV)感染與鼻咽癌密切相關(guān)已經(jīng)很多年,但是,EBV的發(fā)病機(jī)理在這種惡性腫瘤中扮演的確切角色仍然不清楚?，F(xiàn)在認(rèn)為有3個(gè)最主要的因素參與鼻咽癌的發(fā)生過程:(1)遺傳因素,如不正常的人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)基因;(2)病毒因素,如EB病毒早期和反復(fù)感染;(3)環(huán)境因素,如咸魚飲食,吸入大量煙塵等,在NPC患者的環(huán)境因素中消費(fèi)腌制食品,尤其是中國咸魚,一直伴隨始終與風(fēng)險(xiǎn)增加。體外實(shí)驗(yàn)表明,香煙煙霧提取物促進(jìn)EBV復(fù)制,吸煙不僅可以增加個(gè)人鼻咽癌(NPC)的患病率而且可以在健康男性的血清中參與EBV的激活。幾乎世界各地所有鼻咽癌患者的癌組織中,均可檢出EB病毒的DNA(EBVDNA)和EB病毒特異性抗體。HAN等證實(shí)了EBVDNA檢測在血漿或血清具有較高的敏感性和特異性的診斷鼻咽癌,特別是在中國人群患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。Chai等研究表明,血漿EBVDNA預(yù)處理是對(duì)于早期階段和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。研究表明EB病毒在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展中有重要作用,已成為探索鼻咽癌病因及防治的重要因素。最初,人們認(rèn)為EB病毒在外周血中,主要存在于單核細(xì)胞中,且病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,因此,可以直接檢測到EBVDNA。NPC病人治療前后和正常人血漿EBVDNA水平與對(duì)應(yīng)的外周血白細(xì)胞EBVDNA水平兩者之間均無相關(guān)性,提示是血漿EBVDNA腫瘤細(xì)胞,而不是外周血白細(xì)胞。事實(shí)上,在攜帶EBV的正常人群中,EBV大多存在于周圍血中,呈現(xiàn)潛伏感染狀態(tài)。雖然導(dǎo)致NPC的病因?qū)W還不是很清楚,但是人們通過各種血清學(xué)試驗(yàn)早就認(rèn)識(shí)到EBV病毒與鼻咽癌之間存在著密切的關(guān)系。血漿EBVDNA水平越高,可能TNM分期越傾向于晚期,而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較廣泛。大量資料顯示,血漿EBV-DNA不僅可以作為鼻咽癌篩查及早期診斷指標(biāo),而且血漿EBV-DNA檢測對(duì)于NPC患者的分期、預(yù)后判斷、監(jiān)測治療后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都具有重要臨床意義。6ebv的診斷意義大量研究表明,EB病毒與鼻咽