硝普鈉致氰化物毒性的研究進(jìn)展

硝普鈉致氰化物毒性的研究進(jìn)展

硝普鈉（spm）是一種速效期長(zhǎng)的血管擴(kuò)張藥物，通過直接擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈平滑肌起到降壓作用。臨床常用于治療高血壓急癥,如高血壓危象、高血壓腦病,也可用于麻醉期間控制性降壓和急性心力衰竭。硝普鈉的毒性反應(yīng)是其中間代謝物氰化物(cyanide,CN)和最終代謝物硫氰酸鹽(thiocyanate)所致,而以氰化物的毒性更強(qiáng),因此硝普鈉治療效果和中毒風(fēng)險(xiǎn)的利弊權(quán)衡一直受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。1955年P(guān)age等第1次對(duì)短時(shí)靜脈輸注硝普鈉治療重癥高血壓的安全性進(jìn)行了研究。1974年硝普鈉在美國(guó)開始用于臨床。此后,關(guān)于硝普鈉臨床應(yīng)用及其潛在風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道一度很多。1991年,鑒于硝普鈉臨床使用17年積累的資料,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)重新審批了硝普鈉的藥品標(biāo)簽及使用說明書。新的說明書中有關(guān)于硝普鈉代謝物氰化物潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容。由于其代謝物的毒性,一些臨床醫(yī)生對(duì)使用硝普鈉一直存在顧慮。盡管如此,硝普鈉至今仍作為臨床救治急、重癥高血壓的常用藥物。為保證臨床用藥的安全有效,我們重點(diǎn)對(duì)硝普鈉引起氰化物中毒的機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療藥物及其預(yù)防方法進(jìn)行介紹。1氰化高鐵血紅蛋白的釋放途徑硝普鈉為亞硝基鐵氰化鈉二水合物[Na2Fe(CN)5NO]·2H2O。靜脈輸注后,在體內(nèi)迅速代謝,代謝物無治療活性并且在高濃度時(shí)有較強(qiáng)的毒性。硝普鈉分子與紅細(xì)胞壁和組織內(nèi)的巰基結(jié)合可迅速釋放出氰化物和NO。氰化物的中毒機(jī)制為其迅速分解出游離的氰,后者能迅速與細(xì)胞色素氧化酶中的三價(jià)鐵結(jié)合,導(dǎo)致該酶失活,致使細(xì)胞不能利用氧,從而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)窒息。氰化物在體內(nèi)以氫氰酸(hydrocyanicacid,HCN)的形式存在。氫氰酸和紅細(xì)胞內(nèi)的高鐵血紅蛋白迅速結(jié)合生成氰化高鐵血紅蛋白。氰化高鐵血紅蛋白不存在毒性并且和高鐵血紅蛋白呈現(xiàn)一種動(dòng)態(tài)平衡。正常人血液中的高鐵血紅蛋白可以結(jié)合18mg硝普鈉釋放的氰化物,但這一“自身解毒作用”對(duì)于治療劑量的硝普鈉是遠(yuǎn)不夠的。游離的氫氰酸在肝中硫氰酸酶的催化作用下,利用體內(nèi)的硫代硫酸鹽可轉(zhuǎn)化成硫氰酸鹽。這個(gè)轉(zhuǎn)化過程是可逆的。正常人體利用自身儲(chǔ)備的硫化物可轉(zhuǎn)化近50mg硝普鈉代謝的氰化物。但是當(dāng)營(yíng)養(yǎng)不良、術(shù)后或持續(xù)大劑量給予硝普鈉或給藥速度過快時(shí),人體的硫化物和高鐵血紅蛋白儲(chǔ)備不足,結(jié)合或轉(zhuǎn)化氰化物的能力下降,從而引起氰化物的蓄積,導(dǎo)致毒性反應(yīng)。此外,兒童和吸煙人群由于體內(nèi)硫化物的儲(chǔ)備較少或代謝異常,更容易引起氰化物的蓄積,臨床醫(yī)生在診療時(shí)應(yīng)予重視。2硝基苯鈉代謝中毒的臨床表現(xiàn)2.1硝普鈉的給藥速率關(guān)于使用硝普鈉后導(dǎo)致疑似氰化物中毒的報(bào)道很多,中毒可發(fā)生于硝普鈉的不同靜脈輸注總量和輸注速度,主要表現(xiàn)為代謝性酸中毒、皮膚淡紅色、呼吸淺促、意識(shí)喪失、低血壓、心動(dòng)過緩漸至停止和瞳孔散大等。研究表明體內(nèi)氰化物的濃度和硝普鈉的給藥速率存在線性關(guān)系。另有研究顯示:硝普鈉靜脈輸注速度>30~120μg/(kg·min)時(shí)可能導(dǎo)致死亡,體內(nèi)氰化物濃度>40μmol/L時(shí)引起臨床毒性反應(yīng),>77μmol/L時(shí)有可能致死。對(duì)于重癥患者,持續(xù)靜脈輸注硝普鈉的速度>2μg/(kg·min)時(shí),存在氰化物和硫氰酸鹽中毒的風(fēng)險(xiǎn)。然而,也有的患者接受了超大劑量的硝普鈉治療后并未發(fā)生毒性反應(yīng),還取得了理想的療效。目前,研究的結(jié)果表明氰化物中毒和代謝性酸中毒密切相關(guān)。雖然有學(xué)者認(rèn)為代謝性酸中毒只是人體氰化物中毒后的終期表現(xiàn),而大腦功能異常在氰化物中毒早期的臨床診斷中更具有價(jià)值,但尚需要更多的證據(jù)支持。2.2血漿硫氰酸鹽水平硫氰酸鹽為硝普鈉的最終代謝物。腎功能正常時(shí),硫氰酸鹽的消除半衰期為3~7d,毒性不及氰化物的1%。硫氰酸鹽對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性表現(xiàn)為精神異常、反射過強(qiáng)、瞳孔縮小等。硫氰酸鹽濃度>60mg/L時(shí)會(huì)引起癲癇和昏迷,若>200mg/L時(shí)會(huì)危及生命。但血漿硫氰酸鹽水平只能代表體內(nèi)硫氰酸鹽的量,并不能表明體內(nèi)氰化物是否過量。國(guó)外有臨床研究顯示:血漿硫氰酸鹽的濃度和硝普鈉的靜脈輸注總量與腎功能水平均存在線性關(guān)系。但也有試驗(yàn)資料表明:腎功能不全和腎功能正常的患者靜脈輸注相似劑量的硝普鈉后,血漿硫氰酸鹽濃度不存在顯著性差異。研究表明心衰Ⅳ級(jí)患者應(yīng)用一定劑量的硝普鈉后,其代謝物硫氰酸鹽濃度與肝、肺功能無關(guān),只與腎功能有關(guān);且大部分硫氰酸鹽濃度超過中毒濃度的患者,臨床無異常表現(xiàn)。硫氰酸鹽對(duì)人體甲狀腺功能的影響仍在研究中。體內(nèi)硫氰酸鹽水平升高,特別是>18mg/L時(shí),硫氰酸鹽會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲狀腺對(duì)碘的攝取和結(jié)合,有可能導(dǎo)致甲狀腺功能減低,但具體程度尚未確定。3治療方案評(píng)估和干預(yù)有關(guān)專家指出,患者在接受硝普鈉的治療時(shí)一旦出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定、代謝酸中毒等疑似氰化物中毒的反應(yīng),不論硝普鈉靜脈輸注的總量和速度如何,都應(yīng)停藥,同時(shí)對(duì)治療方案評(píng)估,必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)。在吸煙人群中,氰化物中毒現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。當(dāng)血漿乳酸鹽濃度>10mmol/L和血中氰化物濃度>40μmol/L時(shí)應(yīng)進(jìn)行干預(yù)。一般的支持療法雖然可使氰化物中毒指征明顯緩解,但并不能降低體內(nèi)氰化物的負(fù)荷。治療氰化物中毒的藥物主要包括:亞硝酸鈉、亞甲藍(lán)、硫代硫酸鈉和羥鈷胺(hydroxocobalamin,OHCbl),此外,血液透析的方法也可用于硫氰酸鹽中毒的解救。3.1亞硝酸鈉和亞甲基藍(lán)3.1.1執(zhí)行機(jī)制亞硝酸鈉和亞甲藍(lán)可以將體內(nèi)的血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白,后者可與氰化物結(jié)合生成氰化高鐵血紅蛋白而消除氰化物的毒性。3.1.2每門服量單3%亞硝酸鈉6~12mg/kg緩慢靜脈輸注,每次10~20ml,2~3ml/min。1%亞甲藍(lán)50~100ml(5~10mg/kg)+25%葡萄糖注射液稀釋后,緩慢靜脈滴注。3.1.3注意事項(xiàng)對(duì)于血紅蛋白水平較低的貧血患者,這2種藥物應(yīng)慎用,如果用量不當(dāng)容易引起高鐵血紅蛋白血癥。3.2硫酸代替硫酸鈉硫代硫酸鈉是目前臨床上推薦使用的治療和預(yù)防硝普鈉中毒的藥物之一。3.2.1硫代酸鈉口服不吸收流體在肝內(nèi)的硫氰酸酶參與下可將硝普鈉的毒性代謝物氰化物轉(zhuǎn)化為硫氰酸鹽,后者經(jīng)腎排泄出體外。硫代硫酸鈉口服不吸收,靜脈輸注后,t1/2約為0.65h。與其他解毒劑相比作用相對(duì)緩慢,用于氰化物的亞急性中毒和急性中毒的輔助治療,可以糾正低血壓和酸中毒。3.2.2用法繼亞硝酸鈉或亞甲藍(lán)靜脈注射后,立即注射25%硫代硫酸鈉溶液40~60ml,速度<5ml/min。3.2.3注意事項(xiàng)如果患者的腎功能不全,由氰化物轉(zhuǎn)化生成的硫氰酸鹽會(huì)滯留在體內(nèi)而產(chǎn)生毒性,因此在用藥前應(yīng)評(píng)估患者的腎功能,并注意臨床觀察。3.3有關(guān)氰化物lOHCb1是目前最具潛力的氰化物中毒的解毒劑之一,也可用于吸煙過量導(dǎo)致的疑似氰化物中毒[21~23]。OHCbl起效快,不良反應(yīng)很少,主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜和尿液變紅。3.3.1體外排出體OHCbl在體內(nèi)與氰化物結(jié)合生成無毒性的維生素B12CNCbl,后者經(jīng)腎臟排出體外。體外試驗(yàn)表明OHCbl中的鈷元素與氰化物的親和力很強(qiáng),并且在一定溫度下,人體紅細(xì)胞內(nèi)CNCbl的生成數(shù)量與氰化物的濃度呈線性關(guān)系,5gOHCbl可與40μmol/L的氰化物結(jié)合。3.3.2給藥方法3.4藥動(dòng)學(xué)參數(shù)考察中毒嚴(yán)重時(shí)應(yīng)該用OHCbl和硫代硫酸鈉同時(shí)靜脈滴注,以加速硫氰酸鹽排出體外。Forsyth等考察了嚴(yán)重吸煙者氰化物中毒后,單獨(dú)使用OHCbl的效果以及OHCbl5g與硫代硫酸鈉12.5g合用時(shí)OHCbl的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明靜脈輸注OHCbl5g可顯著降低嚴(yán)重吸煙者血中氰化物的水平,與硫代硫酸鈉合用,可加速硫氰酸鹽排出體外。4預(yù)防措施4.1硫氰酸鹽濃度靜脈輸注硝普鈉時(shí),應(yīng)監(jiān)測(cè)體內(nèi)氰化物的濃度。全血中氰化物的濃度應(yīng)<1μg/ml,血漿中氰化物的濃度應(yīng)<0.08μg/ml。使用硝普鈉>72h時(shí),應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿中硫氰酸鹽水平,保持硫氰酸鹽濃度<100μg/ml,以免發(fā)生毒性反應(yīng)。此外,在使用硝普鈉過程中患者體內(nèi)的酸堿平衡也是需要關(guān)注的問題。4.2硝普鈉+硫代硫酸鈉預(yù)防硝普鈉中毒,國(guó)外試驗(yàn)推薦用1g硫代硫酸鈉+100mg硝普鈉同時(shí)靜脈輸注,可預(yù)防硝普鈉的毒性反應(yīng)。Pasch等將每小時(shí)單次快速靜脈注射硫代硫酸鈉與靜脈滴注硝普鈉+硫代硫酸鈉(硝普鈉與硫代硫酸鈉的劑量比為1∶8.3)的解毒效果進(jìn)行比較(以血中氰化物的水平為評(píng)價(jià)指標(biāo)),發(fā)現(xiàn)硫代硫酸鈉與硝普鈉共同靜脈滴注的解毒效果更好。Johanning等研究了36例重癥患者在靜脈輸注較大劑量的硝普鈉[2~5μg/(kg·min)6h或>5μg/(kg·min)1h]后,由于未同時(shí)滴注硫代硫酸鈉,大部分患者出現(xiàn)了氰化物毒性反應(yīng),并發(fā)生死亡病例。Thomas等嘗試在重癥監(jiān)護(hù)病房中用硝普鈉和硫代硫酸鈉聯(lián)合心室內(nèi)給藥,取得了很好的療效。4.3外周血多肽-1da1受體激動(dòng)劑急、重癥高血壓患者常伴有不同程度的腎功能損害,若長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用硝普鈉,其毒性代謝物氰化物和硫氰酸鹽易在體內(nèi)蓄積進(jìn)一步加重腎臟的損害,此時(shí),可用非諾多泮(fenoldopam,FEN,商品名Corlopam)。非諾多泮是一種外周多巴胺-1(DA1)受體激動(dòng)劑(1998年3月在美國(guó)首次上市)。試驗(yàn)表明,與硝普鈉相比,FEN降壓更迅速,而且患者的尿量、肌酐清除率、鈉排量均高于應(yīng)用硝普鈉者,因此更適用于腎功能不全的重癥高血壓患者。FEN主要通過選擇性刺激DA1受體誘導(dǎo)動(dòng)脈擴(kuò)張,FEN用于高血壓危象治療時(shí),應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整劑量。通常以50~100ng/(kg·min)的速度增加劑量。總量范圍為100~16